Наличие аллергической реакции на антибиотики становится довольно распространенным явлением, так как использование антибиотиков для лечения различных инфекций значительно возросло.
Антибиотики используются для профилактики, лечения и борьбы с инфекциями, вызываемыми различными бактериями.
Потребление антибиотиков практически для всех проблем со здоровьем стало нормальным способом борьбы с инфекциями и болезнями.
Слово «антибиотик» происходит от двух греческих слов: «анти» и «биос» означает «против» и «жизнь» соответственно.
Антибиотики полностью или частично получены из штаммов бактерий или плесени.
Когда бактерии проникают в организм, вызывая нарушения его функционирования, а иммунная система не в состоянии бороться с ним, назначаются мощные антибиотики, помогающие иммунной системе.
Они могут убивать бактерии или препятствовать их росту.
Следует иметь в виду, что антибиотики могут уменьшить инфекцию, вызванную бактериями, а не вирусами, вызывающими простуду и грипп.
При правильном использовании антибиотики могут спасти жизнь, но могут вызвать осложнения, если используются без разбора.
Тем не менее бывают случаи, когда организм производит нежелательные реакции на антибиотики, даже если их использовать осторожно.
Симптомы аллергии на антибиотики
Аллергические реакции на антибиотики в значительной степени зависят от типа и количества принимаемых антибиотиков.
В большинстве случаев симптомы аллергии на антибиотики начинаются в течение 24 часов.
Как долго длится аллергическая реакция — часто первый вопрос, который приходит на ум, когда у человека начинает развиваться аллергия.
Обычно это длится пару часов после немедленного лечения.
Следующие симптомы наблюдаются в случае аллергии на антибиотики.
Это болезненные высыпания в простой форме либо в виде покраснения, отека и зуда.
Затруднение дыхания. Кашель и хрипы. Проблемы с глотанием пищи. Тошнота и рвота.
Анафилактический шок — очень серьезная аллергическая реакция, требующая немедленной медицинской помощи.
Это может привести к летальному исходу, если человек не стабилизируется и не получит соответствующую медицинскую помощь.
Аллергические реакции на антибиотики у детей также сходны с упомянутыми выше.
У них могут развиться приступы диареи и дискомфорта в животе.
Амоксициллин и ампициллин — два распространенных антибиотика, назначаемых маленьким детям. Они часто способны вызывать аллергические реакции.
Родители должны воздерживаться от назначения детям и младенцам антибиотиков без рецепта и немедленно сообщать врачу в случае возникновения аллергической реакции.
Также аллергию могут вызвать пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол, сульфонамиды (сульфаниламидные препараты), ванкомицин, нитрофурантоин, ципрофлоксацин и другие антибиотики.
У некоторых людей вероятность развития аллергии на антибиотики выше, чем у других людей. К ним относятся люди в возрастной группе 20-49 лет.
Лица с хроническими заболеваниями или члены семьи, страдающие аллергией на антибиотики, также подвержены таким аллергическим реакциям.
Диагностика аллергии на антибиотики
Диагностика аллергии на антибиотики проводится путем выполнения определенных тестов на чувствительном человеке.
Доктор спрашивает об истории болезни человека и любых предыдущих аллергических реакциях.
После осмотра он назначает одно из следующих испытаний.
Тест кожного пластыря: на кожу накладывают антибиотик и оставляют на 2 дня.
Позже его проверяют на наличие каких-либо аллергических реакций.
Тест на укол кожи: кожу предплечья осторожно укалывают иголкой и наносят небольшое количество антибиотика.
Препарат удаляется через некоторое время и отмечается любая наблюдаемая реакция.
Тест на антибиотик.
Пациенту вводят повышенные дозы антибиотика, чтобы проверить наличие признаков аллергии.
Интрадермальный тест: антибиотик в жидкой форме вводится внутрикожно (под поверхность кожи) для выявления аллергии на антибиотики.
Лечение аллергии на антибиотики
Первым шагом к лечению аллергии на антибиотики является прекращение приема антибиотиков и немедленная медицинская помощь.
Продолжительность и курс лечения зависит от тяжести симптомов аллергии.
Простые высыпания лечат антигистаминными препаратами или кортикостероидами в сочетании с успокаивающим смягчающим средством для контроля зуда и уменьшения воспаления и покраснения.
Для контроля кашля, хрипов и удушья врачи назначают ингаляторы.
Анафилактический шок обычно лечат инъекционным адреналином.
Будьте внимательны к проявлениям аллергии.
Аллергия и сыпь на антибиотики на коже – что делать и как лечить?
Последнее обновление: 03.03.2021
Антибиотики используются для борьбы с рядом заболеваний, вызванных бактериями и грибами. Открытие этих препаратов и внедрение их в медицинскую практику позволило добиться положительных результатов в лечении таких серьезных болезней, как менингит, сифилис, пневмония, перитонит и пр. Но несмотря на их несомненную эффективность, данные медикаменты могут стать причиной возникновения нетипичной реакции иммунной системы. К счастью, аллергия на антибиотики – относительно редкое явление, однако при отсутствии соответствующей терапии оно может стать причиной серьезных проблем со здоровьем и даже смерти.
Ниже вы найдете информацию о причинах появления данного иммунного ответа, его диагностике и способах лечения, а также сможете ознакомиться с фото симптомов аллергии на антибиотики на коже у детей и взрослых.
Аллергия после антибиотиков: причины появления
Выделяют следующие предпосылки к развитию данного состояния:
Симптомы аллергии на антибиотики: как проявляется у взрослых, грудничков и детей постарше?
Среди антибиотиков, вызывающих аллергию чаще других, стоит назвать препараты пенициллинового ряда. Поэтому при их назначении детям и взрослым необходимо особенно тщательно следить за состоянием пациента, чтобы не допустить тяжелых (и даже опасных для жизни) состояний – таких, как анафилаксия и сывороточноподобный синдром.
Признаки анафилаксии возникают относительно быстро – в течение 5-30 минут после приема препарата. Они проявляется в виде резкого снижения артериального давления, появления холодного пота, нарушения сердечного ритма, бронхоспазма и отека гортани, крапивницы.
Сывороточноподобный синдром представлен появлением лихорадки и слабости, увеличением лимфатических узлов, болью в суставах; в некоторых случаях может присутствовать поражение внутренних органов. В отличие от анафилаксии, признаки которой возникают быстро, сывороточноподобный синдром проявляется спустя 1-3 недели после приема препарата.
Среди опасных для жизни симптомов аллергии на антибиотики стоит отметить также эпидермальные некрозы, вызванные синдромом Стивенса-Джонсона или синдромом Лайелла.
К числу относительно неопасных признаков аллергии после приема антибиотиков можно отнести появление кожного зуда и покраснения. Эти симптомы не представляют собой угрозы для жизни, однако способны доставить человеку существенный дискомфорт.
Что касается возрастных разграничений, то от аллергии на антибактериальные препараты страдают как взрослые, так и дети. Поэтому чтобы избежать возможного появления негативных последствий, при назначении подобных средств грудничкам и детям постарше врач должен соотнести предполагаемую пользу терапии с возможным вредом.
Аллергия на антибиотики у ребенка и взрослого: особенности диагностики
Правильно проведенная дифференциальная диагностика позволяет определить, какой именно препарат стал причиной появления нетипичной реакции. Также она дает возможность исключить наличие побочных реакций от приема медицинских препаратов, проявления которых могут быть похожи на аллергию.
Диагностикой должен заниматься врач-аллерголог. Обычно для определения аллергена используются кожные пробы (скарификационные или прик-тесты). На данный момент они позволяют получить точные результаты только для препаратов пенициллинового ряда. Суть этой пробы на аллергию на антибиотики сводится к следующему: на предплечье больного, предварительно обработанном спиртом, делают небольшой прокол кожи, на который наносят каплю предполагаемого аллергена. При этом в качестве аллергена выступает не сам пенициллин, а его метаболиты. Результаты пробы оцениваются через 15 минут: если за это время появляется папула диаметром менее 3 мм, то тест отрицательный.
Для уточнения диагноза часто назначают внутрикожный тест – инъекционное введение раствора аллергена (при этом его концентрация должна быть в 10 раз меньше, чем при проведении скарификационной пробы). Результат оценивают через 20 минут.
Для диагностики аллергии на антибиотики также могут использоваться провокационные пробы, однако к ним прибегают реже, чем к скарификационным и внутрикожным тестам. Обычно их назначают в тех случаях, если результаты предыдущих диагностических методов оказываются сомнительными. Суть провокационных проб заключается в воздействии на организм повышенных доз аллергенов, поэтому проводиться такое обследование должно исключительно в условиях стационара.
Аллергия после приема антибиотиков: лечение
Так как данное состояние может быть опасно для здоровья и жизни, заниматься самолечением ни в коем случае нельзя. При появлении первых симптомов нетипичной реакции необходимо обратиться за помощью в медицинское учреждение или вызвать скорую помощь (при наличии анафилаксии).
Чем лечить аллергию на антибиотик, должен решать врач. В зависимости от симптомов, это может быть:
Что касается средств народной медицины, то они могут использоваться только в качестве дополнительной терапии. Аллергия на антибиотики – слишком серьезное состояние для того, чтобы лечиться исключительно народными методами, поэтому перед их использованием необходимо проконсультироваться с врачом.
Лечение сыпи на коже при аллергии на антибиотики – важная составляющая терапии, но нельзя забывать и о подходящих средствах по уходу за пораженными кожными покровами. Для этой цели хорошо подходит серия противовоспалительных негормональных средств «Ла-Кри», в частности – крем для чувствительной кожи. В его состав входят экстракты череды, фиалки, грецкого ореха, бисаболол, пантенол и масло авокадо. Эти компоненты обеспечивают борьбу с кожным зудом и гиперемией, производят противовоспалительный, смягчающий, успокаивающий и регенерирующий эффект. Среди преимуществ крема «Ла-Кри» стоит назвать отсутствие в его составе гормонов, за счет чего средство может использоваться для детей с рождения и беременных женщин.
Клинические исследования доказали эффективность, безопасность и переносимость продукции ТМ «Ла-Кри». Средства подходят для ежедневного ухода за детской кожей с легкой и средней формой атопического дерматита и в период ремиссии, сопровождающегося снижением качества жизни больных.
Крем для чувствительной кожи уменьшает зуд и раздражение, снимает покраснение кожи, увлажняет и бережно ухаживает за ней.
Что делать если началась аллергия на антибиотик
Общие принципы ведения пациентов с выявленными АР на антибиотики включают в себя: отмену препарата, вызвавшего развитие АР; патогенетическую и симптоматическую терапию; адекватную замену АП с учетом возможности перекрестного реагирования; проведение десенсибилизации при наличии абсолютных (жизненных) показаний к назначению АП.
Тактика врача в отношении пациентов, у которых есть указания в анамнезе на АР к АП, зависит как от клинических проявлений, так и от класса антибиотика и более подробно представлена ниже.
Пенициллин. Первое сообщение об АР на пенициллин было опубликовано в 1946 году, а в 1949 году зафиксирован первый случай смерти. Пенициллин является одной из наиболее частых причин, вызывающих лекарственные АР и анафилаксию. Частота возникновения АР на пенициллин в среднем составляет около 2%, однако существует значительный разброс по данным различных исследований от 1 до 10%. Такие колебания зависят от многих факторов, таких как предшествующее применение пенициллинов, путь введения, продолжительность лечения, длительность интервала между курсами терапии и др.
Среди клинических проявлений аллергии к пенициллину самыми тяжелыми являются анафилактический шок и СС. По частоте развития на первом месте стоят крапивница и отек Квинке. Реже отмечаются другие реакции (табл. 10).
Таблица 10. Частота развития АР на пенициллин (Л. Йегер, 1990)
Рис. 3. Вероятность развития АР на пенициллин в зависимимости от анамнеза и результатов кожных проб
Рис. 4. Схема ведения больных с аллергией на пенициллины в анамнезе (R.D. deShazo, 1997, с доп.)
Важно помнить, что сенсибилизация к пенициллину ежегодно снижается примерно на 10%, а у 78% пациентов через 10 лет КП на пенициллин становятся отрицательными. Поэтому нельзя говорить об аллергии на пенициллин, как диагнозе, сопровождающем пациента всю жизнь и исключающем применение антибиотиков этой группы.
Однако существуют исследования, показывающие довольно высокую частоту (18,7%) развития АР в виде высыпаний различного характера при использовании ампициллина у пациентов с отрицательными КП на пенициллин и хорошей переносимостью последнего.
Особенностью АР на аминопенициллины является высокая частота развития (5-9%) макулопапулезных (кореподобных) высыпаний. Механизм их развития изучен недостаточно, главное, что он не обусловлен IgE. Предполагается роль замедленного (клеточно-опосредованного) типа аллергии в возникновении этих реакций. Поэтому большинство лиц с макулопапулезной сыпью, возникающей через несколько дней от начала применении ампициллина или амоксициллина, могут получать антибиотик в дальнейшем без существенного риска развития острых АР. Несмотря на это, часто врачи неоправданно выставляют диагноз «аллергия на пенициллин» и в дальнейшем избегают назначения этих препаратов.
Цефалоспорины. Клинически значимое перекрестное реагирование между пенициллинами и цефалоспоринами встречается относительно редко, но, тем не менее, описаны единичные случаи опасных для жизни анафилактических реакций, обусловленных перекрестными реакциями.
Перекрестное реагирование с пенициллином составляет около 10% для цефалоспоринов I поколения и 1-3% для цефалоспоринов II-III поколения. Это объясняется тем, что антитела к цефалоспоринам II и III поколения чаще направлены против боковых цепей, чем против кольцевых структур, в отличие от цефалоспоринов I поколения.
В настоящее время не существует аналога главной детерминанты цефалоспоринов для проведения КП, поэтому при их постановке необходимо сочетать главную, смесь минорных детерминант пенициллина и нативный цефалоспорин.
Карбапенемы. У 50% пациентов с положительными КП на пенициллин определяются положительные КП на имипенем, что подтверждает наличие высокого уровня перекрестного реагирования между этими группами антибиотиков. Поэтому назначение карбапенемов противопоказано при положительных КП с пенициллином.
Разработаны схемы для проведения как оральной так и парентеральной десенсибилизации (табл. 12, 13). Если существует возможность, то желательно проводить пероральную десенсибилизацию, так как она редко приводит к развитию анафилаксии. Осложнения пероральной десенсибилизации включают умеренный зуд, крапивницу во время процедуры у 5% пациентов и у 25% при терапии АП в полной дозе. Острые реакции требуют применения соответствующей терапии и уменьшения дозы и (или) увеличения интервалов между приемами антибиотика. В случае развития легких системных реакций (зуд, преходящая крапивница, ринит) любая доза препарата, вызвавшая их появление должна, вводиться повторно, до тех пор, пока пациент будет переносить ее нормально. Более серьезные реакции, такие, как гипотензия, отек гортани, астма, требуют соответствующей терапии и, если десенсибилизацию решено продолжить, доза АП должна быть снижена минимум в 10 раз и сохраняться до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется.
Приблизительно у 5% пациентов, после проведения десенсибилизации и начала терапии в полной дозе, могут встречаться сывороточноподобный синдром, гемолитическая анемия, гломерулонефрит, как следствие выработки пенициллинспецифических IgG во время десенсибилизации.
Важно подчеркнуть, что состояние десенсибилизации проходит через 24-48 часов, поэтому при повторном применении антибиотика необходимо проводить КП. Ввиду этого как КП, так и десенсибилизацию нельзя проводить «на будущее», если предполагается перерыв перед использованием полной дозы препарата. При необходимости назначить пенициллин повторно, следует снова проводить десенсибилизацию. Поддерживать состояние десенсибилизации можно с помощью длительного перорального приема пенициллина 2 раза в сутки, что используется у пациентов с муковисцидозом или при других заболеваниях требующих назначения пенициллинов.
АР на сульфаниламиды и ко-тримоксазол
Сульфаниламидные антибиотики содержат кольцо р-аминобензойной кислоты, которая является структурной частью ряда других лекарственных средств (табл. 14). Однако случаи перекрестного реагирования между ними встречаются относительно редко. Одним из наиболее частых проявлений аллергии на сульфаниламиды, является генерализованная макулопапулезная сыпь (1-4% пациентов). Реже встречаются АР в виде лекарственной лихорадки, тромбоцито- и нейтропении. Наиболее серьезные многоформная эритема, синдромы Стивенса-Джонсона, Лайелла. В ряде случаев сыпь может служить начальным проявлением синдрома Стивенса-Джонсона.
Диагностические трудности представляет лихорадка, при приеме ко-тримоксазола, которая может достигает 39 o С и выше. В некоторых случаях лихорадка сопровождается сыпью. В этих случаях необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромом Стивенса-Джонсона, скарлатиной, вирусными инфекциями, синдромом Кавасаки.
Ко-тримоксазол является препаратом выбора для профилактики и лечения состояний, обусловленных P.carinii у больных со СПИД, в то же время, у таких пациентов высока частота развития АР на сульфаметоксазол (компонент ко-тримоксазола). Нежелательные реакции на сульфаниламиды, как и на другие АП, которые метаболизируются в печени путем N-ацетилирования (рифампицин), встречаются у ВИЧ-инфицированных пациентов в 10 раз чаще, чем в общей популяции. Наиболее характерны реакции в виде макулопапулезных высыпаний, которые встречаются более чем у 50% ВИЧ-инфицированных пациентов.
В настоящее время не существует аллергенов для КП или методик исследования in vitro для определения сенсибилизации к сульфаниламидам. Отдается предпочтение проведению оральных ПП и оральной десенсибилизации, если ранее не возникали тяжелые АР.
Оральная ПП выполняется в условиях отделения интенсивной терапии. Пациент получает внутрь 1/10 часть от среднетерапевтической дозы, рассчитанной с учетом массы тела. Если в течение 1 часа не отмечается развития нежелательных реакций назначается полная терапевтическая доза и проводится наблюдение в течение 1 часа. У пациентов с отсутствием реакции при проведении ПП могут возникать нетяжелые нежелательные реакции (кожный зуд, сыпь) у 20% пацентов, при использовании полной дозы. Указания в анамнезе на реакции в виде крапивницы или апластической анемии являются противопоказаниями к проведению орального провокационного теста и десенсибилизации.
Оральную десенсибилизацию рекомендуется начинать с применения 1% от полной дозы препарата в первый день, 10% во второй день, 30% в третий день и на четвертый день применять полную терапевтическую дозу. При экстренных показаниях: ко-тримоксазол вводят в/в через 20 минутные интервалы в дозах 0,8; 7,2; 40; 80; 400 и 680 мг сульфаметоксазола.
АР на другие антибиотики
При использовании фторхинолонов АР возникают у 0,4-2,2% пациентов. Особенно заслуживают внимания фототоксические реакции, которые развиваются после экспозиции при длине волны 320-400 нм. Они более характерны для ломефлоксацина, спарфлоксакцина, пефлоксацина, флероксацина. При приеме ломефлоксацина в вечернее время риск развития фототоксических реакций у больных достоверно снижается по сравнению с приемом в утренние часы.
Значительно реже встречаются лекарственная лихорадка, крапивница, отек Квинке, васкулиты, сывороточноподобный синдром, анафилактоидные реакции. Так, при применении ципрофлоксацина, в расчете на 1 миллион случаев использования препарата, анафилактический шок развивался у 0,33; анафилактические реакции у 0,2; отек гортани у 0,55; отек Квинке у 0,9; сывороточноподобный синдром у 0,025; аутоиммунная гемолитическая анемия у 0,013 пациентов. Описаны единичные случаи развития синдрома Лайелла, кожного васкулита, фиксированных высыпаний, аллергической нефропатии при использовании ципрофлоксацина. Перекрестное реагирование между фторхинолонами изучено недостаточно, однако, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют предполагать наличие высокой частоты перекрестных реакций между препаратами этой группы.
АР при применении макролидов отмечаются редко до 0,5-1,0%. Наиболее часто аллергия на макролиды проявляется в виде кожных форм крапивницы и макулопапулезных экзантем. В литературе описаны единичные случаи развития анафилаксии при применении макролидов. Данные о перекрестной аллергии сразу к нескольким макролидам отсутствуют, поэтому возможно использование других макролидных антибиотиков, при указании в анамнезе на аллергию к какому либо макролиду. По частоте развития АР макролидные антибиотики располагаются следующим образом: кларитромицин (1-3%) > эритромицин (1%) > азитромицин (0,7-1,8%) > рокситромицин (0,8%) > мидекамицин (0,15%).
Тетрациклины обладают относительно низким индексом сенсибилизации. Значительно чаще наблюдаются фототоксические реакции при применении хлортетрациклина и доксициклина.
Апластическая анемия после лечения хлорамфениколом (левомицетином) не является аллергической. Иммунологический механизм лежит в основе редких проявлений IgE-зависимых (крапивница, анафилаксия), а также клеточно-опосредованных реакций.
При применении аминогликозидов АР развиваются очень редко. Описаны лекарственная лихорадка, макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит при применении стрептомицина.
Основные проявления АР, вызываемых рифампицином, состоят в кожных высыпаниях (макулопапулезного характера), тромбоцитопении, гемолитической анемии, лекарственной лихорадке, интерстициальном нефрите. Существуют единичные сообщения о развитии синдрома Лайелла, фиксированной лекарственной эритемы.
Введение ванкомицина в ряде случаев может вызывать прямое высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток, и, как следствие, развитие анафилактоидных реакций, проявляющихся внезапной гипотонией, синдромом «красного человека», для которого характерны генерализованная эритема, кожный зуд, жжение. Медленное, в течение одного часа и более, в/в введение ванкомицина предупреждает развитие реакций у большинства пациентов.
Что делать если началась аллергия на антибиотик
В последние годы внимание практических врачей к проблеме аллергии на антибактериальные препараты (АП) несколько снизилось. Это связано, в первую очередь, с тем, что в распоряжении врача имеется широкий выбор АП, позволяющих подобрать адекватную замену препарату, вызвавшему аллергию. В то же время, среди лекарственных средств, вызывающих развитие аллергических реакций наиболее часто (до 80% всех реакций), большинство исследователей называют АП.
Ввиду того, что часто к аллергии неоправданно относят другие типы нежелательных лекарственных явлений, такие как токсические реакции, идиосинкразию, нарушения микробного пейзажа, целесообразно дать определение лекарственной аллергии.
Аллергические реакции (АР) или реакции гиперчувствительности на антибиотики это иммунологический ответ на антибиотик или его метаболиты, приводящие к развитию клинически значимых нежелательных реакций. Для этих реакций характерны следующие черты:
Факторы риска развития АР на АП
Существует ряд факторов, влияющих на развитие и выраженность АР на АП. Их можно разделить на 3 группы: связанные с АП, связанные с сопутствующими заболеваниями и терапией, связанные с особенностями пациента.
Факторы риска со стороны АП включают особенности метаболизма и режимы дозирования (доза, длительность и частота введения), а также пути его введения. Большинство иммунологически опосредованных реакций возникают на метаболиты АП. Например, пенициллин имеющий низкую иммуногенность, быстро метаболизируется с образованием нескольких иммунологически реактивных детерминант. Однократные профилактические дозы (например, в хирургии) реже вызывают сенсибилизацию, чем длительное парентеральное применение антибиотиков в высоких дозах. Частые повторные курсы с большей вероятностью могут привести к развитию АР, чем курсы терапии разделенные временным промежутком в несколько лет. По степени риска вызвать сенсибилизацию, пути введения АП располагаются следующим образом: местный > парентеральный > пероральный. Местное применение приводит преимущественно к развитию АР замедленного типа, парентеральное анафилаксии.
Факторы риска, связанные с сопутствующими заболеваниями и терапией. При ряде заболеваний возрастает частота АР на антибиотики. У пациентов, инфицированных вирусом Эпштейн-Барр (инфекционный мононуклеоз), цитомегаловирусом, ВИЧ, при хроническом лимфолейкозе, подагре, отмечается значительно более высокая частота возникновения макулопапулезной сыпи, например, при применении ампициллина (50-80%), ко-тримоксазола. У детей с муковисцидозом чаще развивается бронхоспазм, как проявление лекарственной аллергии на АП.
В то же время, наличие атопических заболеваний (пищевая аллергия, бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит) не является фактором риска развития АР на антибиотики [1]. Поэтому, представляется неоправданным ограничение использования АП только лишь на основании наличия у пациента атопии. Однако необходимо помнить, что анафилактические реакции у пациентов с атопией (бронхиальная астма и др.), могут протекать более тяжело.
Классификация АР на антибиотики
АР разделяют по следующим критериям: механизму развития, времени возникновения и клиническим проявлениям. По механизму развития, согласно классификации Джела и Кумбса (Gell и Coombs, 1975), выделяют четыре типа реакций (табл. 1). Все они могут лежать в основе развития АР на АП. По времени развития, в настоящее время, наиболее широко используется классификация по B.B. Levin (1966), в которой учитываются клинические и патогенетические особенности развития реакций (табл. 2).
Таблица 1. Классификация АР по механизму развития (Gell и Coombs)
Тип реакции
Описание
Антитела
Клетки
Другие факторы
Клинические проявления
I
IgE-опосредованные (анафилактические, реагиновые)
IgE
Мастоциты, базофилы
Крапивница, анафилаксия,отек Квинке, бронхоспазм и др.
Таблица 3. Клинические проявления АР на антибиотики
Полиорганные поражения
Анафилаксия острая, развивающаяся в течение 5-30 мин после применения АП опасная для жизни реакция, для которой характерны диффузная эритема, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, аритмии и др. Термин «анафилаксия» применяется для IgE-опосредованных АР, а для реакций с подобной клинической картиной, без иммунологического механизма (псевдоаллергических), применяется термин «анафилактоидные» реакции. Наиболее частой причиной развития анафилаксии является пенициллин, который обуславливает до 75% смертей вследствие анафилактических реакций.
Таблица 4. Ведение больных с анафилактическими реакциями (рекомендации American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology, 1998)
1 В последнее время рекомендуется использовать только в/м введение адреналина, вследствие его большей безопасности и эффективности (G.Hughes, P.Fitzharris Managing acute anaphylaxis // BMJ.- 1999.- Vol.319.- P.1-2).
Сывороточноподобный синдром (СС). В классическом варианте сывороточная болезнь развивается при введении белков (гетерологичные сыворотки, иммуноглобулины и т.п). Поэтому реакции, аналогичные по клинической картине сывороточной болезни, но развивающиеся при назначении низкомолекулярных соединений, какими являются антибиотики, принято обозначать как СС. В этом случае в качестве антигена выступает комплекс гаптена с эндогенным белком. Основной механизм развития СС связан с образованием иммунных комплексов и с последующей их фиксацией в органах-мишенях, активацией комплемента и цитотоксических клеток.
СС часто разрешается самостоятельно после отмены АП, по мере элиминации из организма иммунных комплексов. При необходимости проводится патогенетическая терапия короткие курсы глюкокортикоидов, мероприятия, направленные на удаление иммунных комплексов (плазмаферез, гемосорбция). При уртикарных высыпаниях применяют Н1— и Н2-блокаторы.
Как правило ЛЛ возникает на 6-8 сутки от начала терапии АП и почти всегда разрешается спустя 48-72 часа после его отмены. Однако, при повторном применении препарата, ЛЛ может возникать значительно быстрее в течение нескольких часов. Лихорадка может доходить до 39,0-40,0 o С, типичной температурной кривой не существует. Наиболее специфическим симптомом ЛЛ является относительная брадикардия (несоответствие частоты сердечных сокращений выраженности лихорадки). Нередко она сопровождается эозинофилией, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, тромбоцитопенией, зудящими высыпаниями.
Специфической терапии ЛЛ не требуется, необходима немедленная отмена АП, вызвавшего ее развитие. Глюкокортикоиды используются при тяжелых системных реакциях, поражении внутренних органов.
Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ), синдром Стивенса-Джонсона (ССД), и токсический эпидермальный некролизис (ТЭН) или синдром Лайелла. Эти синдромы могут протекать как самостоятельно, так и путем перехода более легкой формы в более тяжелую. ССД и ТЭН встречаются с частотой от 1 до 10 (в среднем 1,89) случаев на 1 млн населения в год. Эпидемиологические исследования показали риск их развития при использовании АП (табл. 5).
Таблица 5. Относительный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролизиса, при использовании антибактериальных препаратов (M. Mockenhaupt, E.Schopf, 1997)
Препарат
Относительный риск
Сульфаниламиды
172
Ко-тримоксазол
160
Цефалоспорины
14
Фторхинолоны
10
Тетрациклины
8,1
Аминопенициллины
6,7
Макролиды
1,6
МЭЭ характеризуется развитием полиморфных эритематозных высыпаний спустя 10-14 дней после начала применения АП. Сыпь, обычно симметричная, локализуется на дистальных участках конечностей, реже имеет распространенный характер, представлена множественными округлыми папулами (реже пузырьками), которые образуют кольцевидные высыпания различного цвета. Тяжесть состояния и исход зависят от поражения внутренних органов. Летальность при МЭЭ составляет менее 1%.
Более тяжелой формой МЭЭ является ССД, для которого характерно поражение слизистых оболочек (до 90%), конъюнктивы (85%), развитие полостных элементов (пузырьков, реже пузырей). Однако для ССД, в отличие от ТЭН, характерно отторжение эпидермиса не более чем на 10% поверхности тела. Лихорадка и гриппоподобные симптомы часто на 1-3 суток предшествуют поражению кожи и слизистых. Вовлечение внутренних органов прогностически неблагоприятно, летальность составляет 5-6%.
ТЭН острое заболевание, характеризующееся лихорадкой, образованием пузырей с отторжением эпидермиса более чем на 30% поверхности тела и поражением внутренних органов. При ТЭН отмечается наиболее высокая летальность 30-40%.
Одним из ключевых моментов в лечении тяжелых кожных синдромов является максимально быстрая отмена АП, ответственного за их развитие. В дальнейшем лечение носит патогенетический характер: инфузионная терапия, обработка раневой поверхности. Рекомендуется раннее назначение системных глюкокортикоидов. Однако их эффективность окончательно не установлена.
Кожные проявления
Кожные реакции являются наиболее частыми проявлениями аллергии к АП. В среднем у 1% госпитализированных пациентов возникают кожные проявления.
Крапивница и отек Квинке являются одними из наиболее распространенных проявлений лекарственной аллергии. Среди АП самой частой причиной развития крапивницы является пенициллин. Симптоматика со стороны кожи обычно развивается в течение нескольких часов после применения препарата (в случае предшествующей сесибилизации) и быстро исчезает после его отмены. Хроническая крапивница (длительностью более 6 недель) может сохраняться и после прекращения приема антибиотика, вызвавшего реакцию. Для выяснения этиологической роли АП можно использовать кожные аллергологические пробы. Однако ряд препаратов (полимиксин, ципрофлоксацин и др.) могут вызывать крапивницу без вовлечения IgE, путем активации комплемента или прямого действия на тучные клетки.
Основу лечения крапивницы составляют Н1-блокаторы. Если сыпь не исчезает, дополнительно можно назначать Н2-блокаторы. Глюкокортикоиды используют при опасных локализациях высыпаний (лицо, шея) или при неэффективности Н1— и Н2-блокаторов.
Макулопапулезная или кореподобная сыпь является одним из самих частых проявлений лекарственной аллергии, чаще возникает при применении полусинтетических пенициллинов и сульфаниламидов. Обычно локализуется симметрично, проявляется в виде эритематозных пятен и папул, имеющих тенденцию к слиянию, которые редко поражают ладони и подошвы. Сыпь часто возникает на конечностях или местах наибольшего давления.
Высыпания обычно развиваются в течение первой недели применения АП, могут исчезать самостоятельно даже при продолжении его применения. Сыпь не всегда возникает при повторном применении АП, вызвавшего ее впервые. Тем не менее, в редких случаях, высыпания могут прогрессировать вплоть до развития генерализованной эритродермии или эксфолиативного дерматита. Поэтому, при возникновении сыпи, рекомендуется прекратить прием АП.
Контактный аллергический дерматит (КАД) наиболее типичное проявление АР замедленного типа при нанесении антибиотиков на кожу. Для него характерно наличие зуда, эритемы, везикулезных и макулопапулезных высыпаний, а в случае хронического течения инфильтрации и лихенизации. Сенсибилизация обычно развивается в течении 5-7 дней, но если антибиотик или другие, сходные по химическому строению препараты, применялись ранее (местно или системно), то КАД может развиться через 24 часа. Наиболее частой причиной развития КАД является неомицин. Терапия заключается в отмене АП и назначении мазей с глюкокортикоидами. Необходимо помнить, что в состав мазей, с глюкокортикоидами нередко входят антибиотики, которые могут вызывать развитие КАД (табл. 6).
Таблица 6. Антибиотики, входящие в состав мазей с глюкокортикоидами
Торговое название
Антибиотик
Випсогал
Гентамицин
Дипрогент
Гентамицин
Тридерм
Гентамицин
Целестодерм-В с гарамицином
Гентамицин
Оксикорт
Окситетрациклин
Пимафукорт
Неомицин, натамицин
Травокорт
Изоконазол
Микозолон
Миконазол
Ауробин
Триклосан
Полькортолон ТС
Тетрациклин
Синарал Н
Неомицин
Флуцинар Н
Неомицин
Реакции фотосенсибилизации принято подразделять на два типа: фотоаллергические (ФАР) и фототоксические (ФТР) реакции, последние встречаются чаще. Для ФТР реакций характерно развитие после назначения АП и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Эти реакции имеют дозозависимый характер, возникают в течение нескольких часов после применения АП. Клинические проявления подобны симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения) и могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). Наиболее часто реакции ФТР могут вызывать тетрациклины (чаще доксициклин), фторхинолоны (спарфлоксацин >> ломефлоксацин, пефлоксацин >> ципрофлоксацин > эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин), налидиксовая кислота, цефтазидим, триметоприм.
ФАР развиваются с участием иммунологических механизмов: под воздействием ультрафиолетового облучения АП, или его метаболиты, выступают в роли гаптена, вызывая развитие аллергии. ФАР могут протекать как по немедленному, так и по замедленному типу, обычно проявляются экзематозными высыпаниями, но могут иметь место лихеноидные, уртикарные, буллезные элементы. В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергающиеся воздействию солнечных лучей (лицо, шея, кисти рук).
Описано развитие ФАР при применении сульфаниламидов, пириметамина, фторхинолонов (ломефлоксацин, эноксацин). При их лечении необходимо учитывать, что некоторые H1-блокаторы (преимущественно фенотиазинового ряда) иногда являются причиной таких реакций.
Диагностика аллергических реакций на антибиотики
Клиническая картина, аллергологический анамнез, кожные аллергологические и провокационные пробы составляют основу диагностики АР на антибиотики. Лабораторная диагностика имеет второстепенное значение в связи с недостаточной надежностью.
Кожные аллергологические пробы (КП). Применение КП основано на том, что сенсибилизация развивается не к нативной молекуле антибиотика, а к комплексам продуктов биотрансформации препарата с белками плазмы. Поэтому применение нативного антибиотика в качестве антигена чаще всего неинформативно, и требуется использование аллергенов, созданных на основе метаболитов АП.
На сегодняшний день детально изучены метаболиты пенициллина и на их основе созданы диагностические аллергены. Для других групп антибиотиков аллергены для постановки КП не разработаны, поэтому КП применяются практически только для диагностики IgE-зависимых АР на пенициллин.
В организме 95% пенициллина метаболизируется до пенициллоила, называемого главной детерминантой (рис. 2). Пенициллоил, связанный с полилизином (бензилпенициллоил полилизин), выпускается в виде коммерческого аллергена для постановки КП (Pre-Pen, Schwarz Pharma, США). Минорные детерминанты составляют около 5% метаболитов пенициллина и включают в себя пенициллоат, пенициллоил, пениллоат. В качестве смеси минорных детерминант пенициллина используют щелочной гидролизат пенициллина, последний, с известной долей условности, можно заменить «старыми» (7-14 дней) щелочными растворами бензилпенициллина, но в этом случае может быть не выявлено до 10% положительных реакций.
Рис. 2. Строение главной и минорных детерминант пенициллина, E. Middleton, 1993
Большая часть антител, которые вырабатываются в ответ на введение пенициллина, направлена против пенициллоила. Главная детерминанта определяет развитие преимущественно ускоренных и поздних реакций, в частности, крапивницы. Минорные детерминанты, по-видимому, имеют особое значение, в развитии опасных для жизни анафилактических реакций, хотя такие реакции могут развиваться и при сенсибилизации только к пенициллоилу. Антитела к минорным детерминантам ответственны менее чем за 7% положительных КП, однако при проведении КП только с главной детерминантой, может быть пропущено 10-25% потенциально положительных реакций. Положительные результаты КП к смеси минорных детерминант указывает на высокий риск развития анафилактических реакций.
Таблица 7. Показания и противопоказания к проведению кожных проб с пенициллином (A. Saxon, 1987, с доп.)
Для диагностики клеточно-опосредованных АР (контактный аллергический дерматит) необходимо использовать аппликационные КП.
Провокационные пробы (ПП) проводятся в тех случаях, когда невозможна замена антибиотика, являющегося возможной причиной АР. Учитывая, что ПП потенциально опасны для жизни, при ее проведении следует соблюдать следующие условия:
Как правило, ПП начинают с дозы равной 1% от разовой терапевтической. Затем, если нет проявлений АР, повторно назначают АП с интервалом 15 минут при парентеральном введении или 60 минут при приеме внутрь. При каждом повторном использовании препарата повышают дозу в 10 раз, достигая терапевтической. Если у пациента в течение последнего года имели место тяжелые анафилактические реакции, процедуру постановки ПП необходимо начинать с 0,1% разовой терапевтической дозы. Проведение ПП значительно безопаснее, чем использование полной дозы препарата, кроме того, ПП рассматриваются как метод выбора для диагностики псевдоаллергических реакций. В России, учитывая отсутствие отечественных и зарегистрированных зарубежных диагностических аллергенов для постановки КП, ПП являются единственным достаточно информативным способом диагностики лекарственной аллергии.
Подъязычный тест заключается в применении АП под язык в дозе 1/8 таблетки или 2-3 капли испытуемого препарата. Развитие общих или местных реакций наблюдают в течение 20 минут, а затем еще в течение 1-3 часов (А.Д.Адо, 1975). Однако, очевидны существенные ограничения метода: он применим только в тех случаях, когда при сенсибилизации образуются антитела к нативной молекуле испытуемого препарата. Такие ситуации крайне редки, например, сенсибилизация к нативной молекуле пенициллина развивается менее чем у 1% пациентов.
Тест торможения естественной миграции лейкоцитов (ТТЕМЛ) in vivo сводится к подсчету в камере Горяева числа лейкоцитов в изотоническом растворе NaCl после полоскания им и испытуемым препаратом полости рта. Сначала проводят полоскание изотоническим раствором NaCl, затем раствором испытуемого АП, затем проводят еще два полоскания через 15 и 30 минут и подсчитывают количество лейкоцитов в последней порции. Тест считается положительным, если число лейкоцитов снизилось на 30% и более. Ограничения использования данного метода аналогичны как и для подъязычного теста, причины торможения миграции лейкоцитов при наличии аллергии немедленного типа остаются пока неясными (В.И.Пыцкий, 1991). Корреляция результатов ТТЕМЛ с клиникой требует дальнейшего изучения.
Лабораторные методы
Лабораторные методы для диагностики лекарственных АР можно разделить на несколько групп:
