что делают ингибиторы протонной помпы

Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы

Обзор суммирует последние литературные данные об ожидаемых и новых неожиданных нежелательных эффектах ингибиторов протонных помп и наиболее значимых межлекарственных взаимодействиях на уровне абсорбции/метаболизма.

This review summarizes the recent literature on the potential expected and new unexpected side-effects of proton pump inhibitors and the most important absorption/metabolism drug-drug interactions.

Кислотозависимые заболевания представляют большую группу страданий, требующих зачастую пожизненной кислотосупрессивной терапии. С позиции патогенеза, прогнозируемой эффективности и безопасности, рациональным выбором для длительной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эпигастрального болевого синдрома, профилактики НПВП-гастропатии, лечения синдрома Золлингера–Эллисона является класс препаратов, названных «ингибиторы протонного насоса или помпы» (ИПП). В Анатомо-терапевтическо-химической международной системе классификации лекарственных средств (АТХ) эта группа препаратов имеет код A02BC и входит в раздел A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» [1]. В Российской Федерации зарегистрировано 5 лекарственных средств: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол [2].

ИПП относятся к наиболее часто назначаемым препаратам. Так, в 2009 г. около 21 млн человек в США принимали ИПП. Большинство пациентов лечились ИПП более 180 дней [3]. Результаты клинических исследований подтвердили их хорошую переносимость. В рамках экспериментов доказан широкий терапевтический диапазон ИПП. Так, разовые пероральные дозы омепразола до 400 мг не вызывали каких-либо тяжелых симптомов. При приеме взрослыми 560 мг омепразола отмечалась умеренная интоксикация. Однократное применение эзомепразола внутрь в дозе 80 мг не вызвало каких-либо симптомов. Повышение дозы до 280 мг сопровождалось общей слабостью и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза рабепразола, принятая преднамеренно, составила 160 мг с минимальными нежелательными явлениями, не потребовавшими лечения [2].

Как и другие лекарственные препараты, ИПП не лишены побочных эффектов. Побочным эффектом считается любая реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых инструкцией по его применению [4]. В ходе клинических исследований были зафиксированы неспецифические неблагоприятные нежелательные эффекты, слабо или умеренно выраженные, преходящего характера. Наиболее часто (отметили от ≥ 1/100 до

Н. В. Захарова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник

Ингибиторы протонной помпы: новые возможности индивидуального подбора терапии у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Исследования подтверждают ведущую роль гиперпродукции соляной кислоты в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Показано преимущество по скорости наступления кислотодепрессивного действия ингибитора протонной помпы (ИПП) с немедленным по сравне

The studies confirm the leading role of hydrochloric acid hyperproduction in pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. The advantage in the velocity of acid-depressive effect of proton pump inhibitor (PPI) coming was stated, comparing to PPI with slowed release.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, возникающими вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны с развитием клинических проявлений и/или осложнений. Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация, а наиболее распространенным осложнением — рефлюкс-эзофагит.

ГЭРБ является одним из наиболее распространенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта и по праву считается болезнью XXI века [1]. Клинические проявления и осложнения ГЭРБ снижают качество жизни, а также трудоспособность больных и ставят данное заболевание в ряд социально значимых. Так, изжога, являющаяся наиболее характерным симптомом заболевания, ухудшает качество жизни у 60% европейских респондентов [2]. По результатам российских эпидемиологических исследований, проведенных в Новосибирске, Санкт-Петербурге и Красноярске (1700, 1898 и 508 опрошенных соответственно), отмечено, что изжога имеет место у 46–60% жителей данных городов [2]. В среднем по России распространенность ГЭРБ составляет 13,3%, что незначительно отличается от данных, полученных в европейских странах и США [1]. При несвоевременной диагностике и отсутствии эффективного лечения у значительного числа больных отмечается склонность заболевания к прогрессированию и развитию таких опасных для жизни осложнений, как кровотечения, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода, частота и смертность от которых значительно выросли [3], что делает проблему лечения ГЭРБ актуальной.

Согласно современным представлениям ГЭРБ, с патофизиологической точки зрения, является преимущественно кислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта [4]. У большинства пациентов ГЭРБ доминантным механизмом формирования симптомов является контакт слизистой оболочки (СО) пищевода с желудочной кислотой и пепсином, что приводит к нарушению защитных барьеров и развитию повреждений [5]. У пациентов с ГЭРБ в большинстве случаев степень тяжести эзофагита коррелирует не только с продолжительностью воздействия кислоты на пищевод, но и с повышением кислотности рефлюктата [6]. Повышенный уровень секреции соляной кислоты, который, по некоторым данным, отмечается у 80–95% пациентов, является одним из существенных факторов риска развития ГЭРБ [7]. Роль кислотно-пептического фактора в развитии ГЭРБ подтверждается и высокой эффективностью антисекреторных препаратов в лечении данной категории больных [4]. Таким образом, одной из приоритетных задач патогенетической терапии ГЭРБ является эффективное подавление желудочной секреции.

Несмотря на ряд проведенных исследований, все еще остается неразрешенным вопрос о механизмах формирования симптомов, связанных с кислотным рефлюксом. Некоторые авторы полагают, что за их развитие ответственна измененная чувствительность хеморецепторов пищевода в результате действия на них кислоты или медиаторов воспаления [8]. Анализ результатов электронно-микроскопических исследований показал, что в СО пищевода под влиянием соляной кислоты отмечается расширение межклеточных пространств, что позволяет ионам водорода достигать чувствительных нервных окончаний [9]. Укорочение времени экспозиции соляной кислоты в пищеводе способно нормализовать структуру и снизить чувствительность СО к факторам агрессии. Вместе с тем установлено, что не более 5% всех эпизодов кислотных рефлюксов вызывают появление симптомов как у пациентов с эзофагитом, так и при эндоскопически негативной ГЭРБ [10].

Наряду с соляной кислотой существенную роль в генезе развития клинических проявлений ГЭРБ играет ряд других некислотных факторов. Отмечено, что наиболее частым триггером симптомов ГЭРБ является пища, особенно повышенной жирности [11]. Известно, что инфузия жира в просвет двенадцатиперстной кишки больным ГЭРБ существенно сокращает латентный период до появления изжоги и увеличивает ее интенсивность, что может быть связано с вовлечением в механизмы формирования клинических проявлений эффектов холецистокинина или других кишечных нейротрансмиттеров. Кроме того, причинами появления симптомов могут быть воздействие на пищевод объема рефлюктата (жидкого или газообразного) и расстройства перистальтики пищевода. Так, растяжение пищевода воздушным баллоном индуцировало появление изжоги у значительного числа здоровых добровольцев и больных ГЭРБ [8]. Помимо этого, по данным высокочастотной внутрипросветной ультрасонографии выявлена существенная корреляция между эпизодами изжоги и патологически длительными сокращениями продольной мускулатуры пищевода. Желчные рефлюксы могут быть другой возможной причиной симптомов изжоги, а сочетание желчных с кислотными рефлюксами существенно коррелирует с выраженностью ГЭРБ [12]. Определенную роль в восприятии внутрипищеводных стимулов играют психологические факторы. Так, психологическая коморбидность (беспокойство, напряжение, депрессия и т. д.) может вносить свой вклад в модулирование восприятия импульсов из пищевода, когда пищеводные физиологические стимулы низкой интенсивности воспринимаются как болезненные.

Большое число исследований, посвященных вопросам ведения ГЭРБ, свидетельствуют о том, что лечение данной патологии все еще остается не до конца разрешенной и сложной проблемой. Наряду с диетическими рекомендациями, изменением образа жизни (отказ от курения, снижение массы тела, подъем головного конца кровати и т. д.) антациды и алгинаты могут быть успешно использованы пациентами в целях самопомощи для купирования слабо выраженных клинических проявлений ГЭРБ. Вместе с тем в итоговом соглашении конференции по ГЭРБ в Генвале (1999) отмечается, что меры по изменению образа жизни и прием антацидов являются малоэффективными и не могут быть рекомендованы в качестве начальной терапии данной категории больных [5].

Общепризнано, что купирование симптомов ГЭРБ и разрешение рефлюкс-эзофагита (РЭ) прямо коррелирует с продолжительностью и скоростью блокирования желудочной секреции, которая является важным фактором агрессии для СО пищевода [6]. Эффективный контроль внутрижелудочного, а следовательно, и внутрипищеводного уровня рН принципиально важен для быстрого и длительного купирования симптомов ГЭРБ, а также репарации повреждений СО пищевода, независимо от степени тяжести эзофагита.

Установлено, что при 6–8-недельном курсе лечения стандартными дозами ранитидина купирование симптомов ГЭРБ и уменьшение воспалительных изменений СО пищевода отмечалось в 48–88% случаев, однако при наличии эрозий и язв СО пищевода — лишь в 27–45% случаев [6]. Также выявлено, что поддерживающая терапия стандартными дозами антагонистов Н2-рецепторов гистамина не предотвращает рецидивов заболевания. Это может быть обусловлено целым рядом причин. Так, недостаточное блокирование постпрандиальной желудочной кислотности антагонистами Н₂-рецепторов в дневное время может быть связано с тем, что прием пищи не только снижает абсорбцию препарата, но и является стимулятором секреции кислоты в результате активации помимо гистаминовых также ацетилхолиновых и гастриновых рецепторов [6]. Кроме того, со временем у ряда пациентов развивается толерантность к блокаторам Н₂-рецепторов гистамина, что приводит к снижению уровня их эффективности [13].

В итоговом соглашении по ГЭРБ в Генвале указано, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются оптимальным вариантом лечения ГЭРБ даже на ранней стадии, поскольку обладают наибольшей эффективностью, которая выражается в быстром достижении желаемых результатов при наименьшей общей стоимости лечения [5].

Метаанализ 43 исследований, проводившихся у пациентов с умеренным и тяжелым эзофагитом, подтвердил преимущество ИПП в сравнении с антагонистами Н₂-рецепторов гистамина [14]. Так, имеются данные, что антисекреторная активность ИПП не лимитируется приемами пищи, несмотря на снижение абсорбции. Кроме того, в отличие от антагонистов Н₂-рецепторов гистамина, ИПП блокируют конечный этап секреции соляной кислоты, не зависящий от природы стимуляции — вагусной, гистаминовой или гастриновой. Известно, что ИПП подавляют секрецию соляной кислоты селективно и не конкурентно, необратимо инактивируя молекулы Н+/К+ АТФазы париетальных клеток. Активация секреции соляной кислоты обеспечивается за счет морфологических изменений париетальной клетки: заранее синтезированные и хранящиеся в цитоплазме клетки везикулы с расположенными в их мембране молекулами протонной помпы в ответ на функциональную стимуляцию встраиваются в апикальную мембрану клетки, увеличивая ее поверхность. В период стимуляции секреции на апикальной поверхности париетальных клеток образуется большое количество направленных внутрь клетки инвагинаций, называемых секреторными канальцами. Формирование секреторных канальцев в десятки раз увеличивает поверхность, через которую осуществляется секреция соляной кислоты. Концентрирующиеся в секреторных канальцах париетальных клеток молекулы ИПП активируются под действием секретируемой соляной кислоты и, ковалентно связываясь с SH-группами Н+/К+ АТФазы, необратимо ингибируют этот фермент. При этом скорость активации молекул ИПП, а следовательно, и выраженность их антисекреторного эффекта тем выше, чем ниже рН среды в секреторных канальцах, т. е. чем выше уровень секреции соляной кислоты париетальной клеткой. ИПП могут блокировать молекулы Н+/К+ АТФазы, только встроенные в апикальную поверхность клеточных мембран, в то время как внутриклеточные не ингибируются. Таким образом, существование огромного пула не активированных молекул Н+/К+ АТФазы в париетальных клетках может быть ответственно за снижение выраженности и продолжительности антисекреторного эффекта ИПП. Оптимальный антисекреторный эффект может достигаться при предварительной максимальной активации протонных помп с помощью пищевой стимуляции. Преобладание у больных ГЭРБ дневных постпрандиальных кислотных рефлюксов ставит первоочередной задачей блокировать кислотную продукцию преимущественно в дневные часы, что наиболее эффективно достигается при использовании ИПП [6].

В России представители первого поколения ИПП (омепразолы) под различными торговыми названиями используются с начала 1990-х гг. Наиболее назначаемым в нашей стране ИПП стал препарат Омез (омепразол). Данный генерик за долгие годы подтвердил свою высокую эффективность при лечении кислотозависимых заболеваний. Одним из положительных свойств Омеза является сочетание высокого качества препарата, производимого по международным стандартам GMP (Good Manufacturing Practice), и доступность широким слоям населения. При лечении рефлюкс-эзофагита Омез назначается 20 мг 2 раза в день, что позволяет более эффективно тормозить кислотообразование в течение суток. Продолжительность курса лечения, а также последующая суточная доза препарата зависит от степени выраженности рефлюкс-эзофагита и составляет от 20 до 40 мг/сутки на протяжении 6–8 недель.

Независимо от выбора первоначальной терапии, ГЭРБ с эзофагитом или без него может рецидивировать при отсутствии эффективного контроля рН пищевода. Приблизительно у 60–90% пациентов с рефлюкс-эзофагитом при эндоскопическом исследовании отмечается рецидив болезни в течение 6 месяцев после достижения ремиссии заболевания [15]. Следовательно, большинство пациентов с ГЭРБ нуждается в долгосрочном поддерживающем лечении. В итоговом соглашении конференции в Генвале [5] рекомендуется вслед за первоначальной терапией максимально снижать дозировку препаратов до уровня, при котором возможен контроль симптомов. Ряд исследований продемонстрировал хорошие результаты в купировании симптомов и улучшении качества жизни больных при поддерживающей терапии, предусматривающей прием 20 мг омепразола в день «по требованию». Однако в 15–20% случаях для получения положительного эффекта необходимо увеличение дозировок ИПП [16].

Вместе с тем использование для лечения ГЭРБ ИПП в виде монотерапии не всегда устраняет симптомы заболевания, что может быть обусловлено наличием некислотных механизмов развития клинических проявлений заболевания. У ряда больных ГЭРБ рефлюкс возникает вследствие замедления моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта (и особенно желудка), что также сопровождается появлением симптомов функциональной диспепсии (чувство раннего насыщения, тяжести и переполнения в эпигастрии после приема пищи, тошнота и др.). Для разрешения постпрандиального дистресс-синдрома используются прокинетики (метоклопрамид, домперидон, итоприд), которые одновременно повышают и клиренсную функцию пищевода, и тонус нижнего пищеводного сфинктера. Проведенные исследования подтвердили, что сочетанное использование прокинетиков и препаратов с антисекреторным действием существенно повышают эффективность терапии больных ГЭРБ с наличием симптомов функциональной диспепсии. С учетом результатов данных исследований был разработан новый комбинированный препарат Омез Д, в одной капсуле которого содержатся два действующих вещества — 10 мг омепразола и 10 мг домперидона. Данное сочетание позволяет осуществлять двунаправленное кислотосупрессивное и прокинетическое действие препарата, что значительно повышает эффективность лечения и комплаентность пациентов. Омез Д может назначаться по 1 капсуле 2 раза день в течение 2–4 недель больным ГЭРБ с наличием симптомов функциональной диспепсии в период поддерживающей терапии заболевания.

Существенное значение в лечении ГЭРБ имеет скорость наступления антисекреторного эффекта при приеме кислотодепрессивных препаратов, которая прямо коррелирует с качеством жизни и скоростью репарации структурных изменений СО пищевода у данной категории больных. До настоящего времени все оральные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол и рабепразол) были в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в которых активные субстанции для защиты от деградации в кислой среде желудка покрыты кишечно-растворимыми оболочками, что приводит к замедлению абсорбции действующего вещества и следующего за ней подавления секреции соляной кислоты. Омепразол немедленного высвобождения Зегерид (в РФ препарат в настоящее время не зарегистрирован), одобренный для применения в США, является первым поступившим в продажу препаратом группы ИПП в оральной лекарственной форме с немедленным высвобождением и состоит из омепразола в свободном виде и бикарбоната натрия.

В настоящий момент единственным ИПП с немедленным высвобождением, одобренным для применения в России, является препарат Омез Инста. Принимаемый в виде оральной суспензии он обладает исключительными свойствами с точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики. Омепразол немедленного высвобождения, входящий в состав препарата Омез Инста, отличается от ИПП отсроченного высвобождения тем, что он не имеет энтеросолюбильного покрытия, а для защиты активного вещества от деградации в кислой среде желудка применяется бикарбонат натрия. Бикарбонат натрия, вызывая подъем уровня внутрижелудочного рН, оказывает протективное действие на не покрытый кишечно-растворимой оболочкой омепразол, который быстро эвакуируется и всасывается в тонкой кишке. Кроме того, быстрая нейтрализация соляной кислоты желудка бикарбонатом натрия приводит к выбросу гастрина, активирующего протонные помпы париетальных клеток желудка. Последнее способствует блокированию омепразолом максимального числа активированных протонных помп и, следовательно, поддержанию продолжительного и стабильного кислотодепрессивного эффекта. Результаты исследований по применению омепразола немедленного высвобождения у пациентов с ночными симптомами ГЭРБ и ночными «кислотными прорывами» подтверждают его высокую эффективность при данной патологии, что, по-видимому, связано с описанными выше особенностями действия бикарбоната натрия на гастриновые механизмы стимуляции желудочной секреции [17].

Нами было проведено открытое сравнительное исследование скорости наступления антисекреторного эффекта при однократном приеме ИПП с отсроченным и немедленным высвобождением с использованием длительного мониторирования интрагастрального и интрапищеводного уровня рН. В настоящее исследование было включено 27 амбулаторных пациентов с клиническими симптомами ГЭРБ и различной степенью выраженности (A-C по Лос-Анджелесской классификации) рефлюкс-эзофагита по результатам эндоскопического исследования. Пациенты не получали антисекреторные препараты в течение 30 дней до проведения рН-метрии. Фармакологическая проба проводилась в первой половине дня (до 14 часов) и включала в себя однократный прием ИПП с отсроченным (омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг) и немедленным (Омез Инста 20 мг) высвобождением. У всех больных изучались базальный интрагастральный уровень рН (средний рН за первый час измерений утром, натощак) и латентный период препарата (интервал времени от момента приема препарата до подъема интрагастрального уровня рН до 4).

Результаты исследования, представленные в таблице, показали, что повышение базальной интрагастральной кислотности выявлялось у большинства пациентов в исследуемых группах, подтверждая ведущую роль гиперпродукции соляной кислоты в патогенезе ГЭРБ [6]. При этом базальный интрагастральный уровень рН в исследуемых группах пациентов не имел значимых различий.

Латентный период препарата в группе пациентов, принимавших Омез Инста, составил 26,3 ± 15,0 мин (от 2 до 40 мин) и был значительно короче, чем у пациентов других групп (рис.). Окончание кислотодепрессивного действия препарата в группе пациентов, принимавших Омез Инста, в течение трехчасового мониторирования интрагастрального уровня рН не отмечалось.

Примечательно, что у трех пациентов из группы, получавших Омез Инста, с наличием до начала исследования клинических симптомов (боли в эпигастрии, изжога, тошнота), последние быстро купировались во время проведения фармакологической пробы.

Таким образом, ИПП с немедленным высвобождением Омез Инста выгодно отличается по скорости наступления кислотодепрессивного действия от ИПП с отсроченным высвобождением. Данное уникальное свойство Омез Инста способствует быстрому купированию симптомов ГЭРБ, что позволяет рекомендовать данный препарат для использования в ступенчатой терапии ГЭРБ. Последняя предусматривает назначение с 1-го по 5-й день лечения ИПП с немедленным высвобождением — Омез Инста по 20 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов и с 6 дня — прием ИПП с отсроченным высвобождением — Омез по 20–40 мг в сутки на протяжении 6–8 недель, в зависимости от степени выраженности рефлюкс-эзофагита.

Препарат целесообразно использовать также в режиме «по требованию» в качестве «скорой помощи» пациентам при поддерживающей терапии заболевания. Такой подход предотвращает необходимость повторных курсов лечения комбинациями препаратов и позволяет пациенту самостоятельно контролировать свои симптомы, что может привести к улучшению качества жизни и уменьшению использования медицинских ресурсов.

Литература

Э. П. Яковенко*, доктор медицинских наук, профессор
А. Н. Иванов*, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Яковенко*, кандидат медицинских наук, доцент
Н. А. Агафонова*, кандидат медицинских наук, доцент
А. С. Прянишникова*, кандидат медицинских наук, доцент
Л. П. Краснолобова**
О. И. Костюкович**
С. В. Белякова***

*ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России,
**ДКЦ № 1, Москва
***МУЗ ГП, Орехово-Зуево

Источник

Ингибиторы протонного насоса

В настоящее время внимание многих исследователей, специализирующихся на терапии так называемых кислотозависимых заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, приковано к ингибиторам протонного насоса (протонной помпы). Об этом свидетельствуют материалы первого (2003), второго (2004) и третьего (2005) Московских соглашений, посвященные диагностике и терапии кислотозависимых заболеваний (в том числе и ассоциируемых с Helicobacter pylori (HP)), предназначенные прежде всего для гастроэнтерологов и терапевтов Российской Федерации, а также Маастрихтские рекомендации (1996, 2000, 2005), адресованные лишь врачам общей практики стран Европейского союза. В данных рекомендациях также значительное место отведено относительно новому классу антисекреторных препаратов — ингибиторам протонного насоса, представленным в России такими препаратами, как омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол.

В настоящее время много известно о структуре различных ингибиторов протонного насоса, механизме их действия, эффективности и побочных эффектах, возникающих на фоне лечения больных этими препаратами. Однако не все достаточно ясно.

Известно, что париетальная клетка слизистой оболочки желудка имеет рецепторы, чувствительные к гистамину, гастрину и ацетилхолину. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению секреции кислоты, а их ингибирование — к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. Известно и другое: изолированное подавление секреции кислоты посредством воздействия лишь на те или иные рецепторы париетальной клетки не приводит к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. В виде гипотезы можно допустить, что при подавлении выделения кислоты, например антагонистами Н₂-рецепторов, наряду с ингибированием кислоты (ранитидином или фамотидином), возможно, происходит (как защитная реакция) и некоторое увеличение секреции соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка под действием гастрина и ацетилхолина.

Общие сведения об ингибиторах протонного насоса. Омепразол представляет собой первый препарат из группы ингибиторов протонного насоса, синтезированный в 1979 г. в Швеции (лосек). Позднее, в 1997 г., была разработана таблетированная биоэквивалентная лосеку форма — лосек МАПС.

Основные фармакокинетические показатели омепразола: биодоступность — 40–60%, связывание с белками плазмы — на 95%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 1–3 ч, период полураспада — 0,7 ч, метаболизм — система цитохрома Р450 (Т. Аndersson et al., 1990; C. Regarch et al., 1990; W. Kromer et al., 1998). В последние 10 лет во многих странах мира омепразол считается (в виде монотерапии или в сочетании с антибиотиками) стандартным препаратом в лечении пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

Основные показатели фармакокинетики лансопразола: биодоступность — 81–91% (максимальная среди ингибиторов протонного насоса), связывание с белками плазмы — на 97%, максимальная концентрация в плазме наступает через 1,5–2,2 ч, период полураспада — 1 ч, метаболизм — система цитохрома Р450. Лансопразол, в отличие от омепразола, имеет другую структуру радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (C. M. Specser et al., 1994; J. Carloff et al., 1996).

Основные показатели фармакокинетики пантопразола: биодоступность — 77%, связывание с белками плазмы на — 98%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 2–4 ч, метаболизм — система цитохрома Р450, более стабилен при значениях рН, близких к нейтральным, чем омепразол или лансопразол. Пантопразол отличается от омепразола и лансопразола структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (M. Pue et al., 1993; A. Fitton et al., 1996).

Эзомепразол — первый ингибитор протонного насоса, созданный как изомер омепразола, обладающий сходным механизмом действия, однако, по данным метаанализа, обеспечивающий более выраженный и стойкий ингибирующий эффект на секрецию кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка в течение суток и характеризующийся менее выраженными межиндивидуальными колебаниями кислотности по сравнению с омепразолом, лансопразолом и рабепразолом (S. W. Edwards et al., 2001). Создание этого препарата, обладающего постоянными показателями фармакодинамики и фармакокинетики, позволило уменьшить зависимость этих показателей от метаболизма в печени при участии цитохрома Р450 (т. е. обеспечить максимально возможную площадь под кривой «концентрация–время»).

Механизм действия ингибиторов протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса — препараты, представляющие собой замещенные производные бензимидазола натрия (в отличие от антагонистов Н₂-рецепторов), имеют другой механизм действия на париетальную клетку слизистой оболочки желудка, не влияющий на Н₂-рецепторы и другие структуры, которые локализуются на базолатеральной мембране париетальной клетки и принимают участие в регуляции секреции кислоты.

Параллельно с ингибированием молекул протонного насоса в париетальных (обкладочных) клетках слизистой оболочки желудка ингибируется секреторный процесс в D-клетках, в которых обычно синтезируется соматостатин (возможно, ингибиторы протонного насоса одновременно действуют в двух направлениях: блокируют протонный насос и ингибируют D-клетки, благодаря чему создаются условия, дающие возможность G-клеткам начать производство значительного количества гастрина).

Общие особенности ингибиторов протонного насоса. Несмотря на некоторые различия между ингибиторами протонного насоса, частично представленные выше, у этих препаратов много общего:

По мере приобретения опыта лечения больных различными ингибиторами протонного насоса был выявлен интересный факт. Несмотря на некоторые различия в структуре различных оригинальных ингибиторов протонного насоса, клиническая эффективность этих препаратов в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7–8-му дню становится практически равноценной. Некоторые различия в лечении больных были обнаружены в первые сутки в сроках наступления первичного положительного эффекта, который оказался несколько более быстрым у рабепразола (париета) в дозе 20 мг по сравнению со стандартными дозами других ингибиторов протонного насоса (омепразол — 20 мг, лансопразол — 30 мг, пантопразол — 40 мг, эзомепразол — 20 мг). Скорость наступления положительного эффекта связана тем, что начало действия всех ингибиторов протонного насоса зависит от того, насколько быстро тот или иной ингибитор протонного насоса конвертируется в свою сульфонамидную форму.

Пока окончательно не ясно, влияет ли так называемая ахлоргидрия, возможно возникающая на фоне лечения больных ингибиторами протонного насоса, на процесс пищеварения. Однако можно определенно сказать, что при использовании любого в настоящее время известного ингибитора протонного насоса не удается добиться 100%-ной бескислотной среды в желудке. Замечено, что в просвете желудка и в прилегающей к слизистой оболочке желудка зоне возможно повышение рН до 4–8, однако непосредственно на слизистой оболочке желудка поднять рН до того же уровня пока не удается.

Основные достоинства ингибиторов протонного насоса, с учетом которых проводится лечение больных:

Собственно благодаря указанным выше достоинствам ингибиторы протонного насоса получают все большее распространение в лечении больных, страдающих различными кислотозависимыми заболеваниями. Одно из существенных достоинств этих препаратов — их эффективность в составе тройной антихеликобактерной терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР.

В частности, на фоне применения эзомепразола или рабепразола в ходе 7-дневной эрадикационной терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки без последующего дополнительного использования в лечении больных антисекреторных препаратов (после окончания курса применения антибиотиков) у большинства больных, как показали исследования, впервые в нашей стране проведенные ЦНИИ гастроэнтерологии (Ю. В. Васильев, В. И. Касьяненко, 2002; Ю. В. Васильев, 2004), заживление язв происходило за 7 дней. Уровень эрадикации НР при использовании в тройной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на основе эзомепразола достаточно высок — более 90–96%% — и сопоставим с эффектом тройной терапии на основе омепразола с последующей монотерапией омепразолом в течение 3 нед (Z. Tulassay et al., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2000).

Очевидно, что генетические особенности населения, проживающего на различных континентах земли, оказывают существенное влияние на результаты лечения больных ингибиторами протонного насоса.

Таким образом, генетический полиморфизм некоторой части населения, связанный с расой, а также некоторые особенности механизма действия омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, с одной стороны, и рабепразола — с другой — существенно влияют на ряд различий в выраженности ингибирования кислотообразования в желудке у части людей и, соответственно, на эффективность лечения больных, в том числе и на результаты эрадикации HР. По-видимому, этим в определенной степени можно объяснить ряд различий по странам в отношении эффективности аналогичных схем лечения больных, в которых в качестве базисного препарата использовался один и тот же ингибитор протонного насоса.

Очевидно, для достоверной оценки частоты эффективности лечения пациентов с кислотозависимыми заболеваниями при проведении различных сопоставлений, наряду с достаточно известными критериями оценки результатов лечения больных, необходимо учитывать и генетические особенности больных. Это позволит получить более полное и достоверное представление об эффективности тех или иных препаратов или схем их применения.

О необходимости учитывать генетические особенности свидетельствует и следующий факт: ингибиторы протонного насоса значительно ингибируют секрецию соляной кислоты у лиц с мутациями в обеих аллелях гена CYP2C19, умеренно — у лиц с мутацией в одной аллели и незначительно — у лиц с гомозиготным, так называемым «диким» типом.

Побочные эффекты ингибиторов протонного насоса. При лечении ингибиторами протонного насоса возможны побочные эффекты, общая частота которых составляет 1,11–17,4%. Увеличение частоты побочных эффектов в большей или меньшей степени связано с повышением доз и сроков длительности приема больными ингибиторов протонного насоса, с увеличением возраста больных, индивидуальной непереносимостью некоторыми больными этих препаратов.

Наиболее часто возникающие побочные эффекты, ассоциируемые с лечением больных ингибиторами протонного насоса: диарея (0,23%–7,4%), тошнота (2,2%–2,6%), метеоризм (0,11%), боли в животе (0,11%), головная боль (2,4%–4,2%), головокружение (0,23%–2,5%), кожные реакции (2%), в том числе зуд (0,07%). Иногда возможно появление запоров, инфекций дыхательных путей, синусита, что скорее всего связано с сопутствующими заболеваниями. Следует отметить, что частота тех или иных побочных эффектов, возникающих на фоне применения ингибиторов протонного насоса, в значительной степени зависит не только от однократной стандартной дозы того или иного ингибитора протонного насоса (на чем основаны представленные выше данные), но и от того, принимали ли больные данные препараты 2 или более раз в день, в какие сроки и как долго. Не менее важными критериями оценки появления возможных побочных эффектов (которые обычно не приводятся в литературе) на фоне или после окончания приема больными ингибиторов протонного насоса являются возраст больных и наличие сопутствующих заболеваний.

К сожалению, в литературе последних лет основное внимание уделяется, как правило, обоснованию, а то и просто констатации отсутствия возможности злокачественного перерождения у лиц, принимающих ингибиторы протонного насоса по поводу различных кислотозависимых заболеваний. Однако, как свидетельствуют собственные наблюдения, возможно появление и других нежелательных побочных эффектов, значительно снижающих качество жизни больных.

На фоне длительного лечения различными оригинальными ингибиторами протонного насоса по поводу гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у некоторых больных возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ингибиторам протонного насоса. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного лечения больных (в течение года и более) значительно снижается. Однако «перевод» таких пациентов на лечение другими ингибиторами протонного насоса улучшает их состояние.

На фоне терапии ингибиторами протонного насоса возможно появление диареи (у больных, прошедших курс лечения у нас, запоров не было), особенно у больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, у которых применение ингибиторов протонного насоса 2 раза в день в стандартных дозах (в качестве антисекреторной терапии) в составе комплексного лечения приводит к появлению или усилению диареи.

В различных публикациях, авторы которых подчеркивают безопасность ингибиторов протонного насоса, не упоминается также о том, что на фоне длительного приема этих препаратов у некоторых больных пожилого и старческого возраста отмечается значительное ухудшение зрения. Ради справедливости следует заметить, что возможность появления такого побочного эффекта описывается в инструкциях к правилам применения ингибиторов протонного насоса, что необходимо учитывать при решении вопроса о целесообразности лечения больных пожилого и старческого возраста.

Более выраженное подавление секреции кислоты в желудке ингибиторами протонного насоса, казалось бы, должно приводить и к большей частоте развития побочных эффектов. Однако по сравнению с антагонистами Н₂-рецепторов частота развития побочных эффектов существенно не различается.

Существуют противоречивые сведения, связываемые с так называемым «синдромом отмены». Как полагает автор одной из публикаций (Т. Л. Лапина, 2006), для ингибиторов протонного насоса не характерен «синдром отмены». Однако при анализе некоторых публикаций зарубежной литературы многое остается не совсем ясным, и наличие «синдрома отмены» зависит от различных причин, в том числе и от наличия обсемененности HР слизистой оболочки желудка. Тем не менее некоторые исследователи (В. А. Исаков, 2005) полагают, что к настоящему времени не получено убедительных данных относительно того, что увеличение желудочной секреции после отмены ингибиторов протонного насоса, описанное в литературе, может оказывать какое-либо влияние на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

По нашим наблюдениям, для ингибиторов протонного насоса, как и для антагонистов Н₂-рецепторов, все же характерен «синдром отмены», больше выраженный при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг. Обычно этот синдром, особенно заметный у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и проявляющийся рецидивом изжоги и/или боли за грудиной, возникает после длительного лечения любыми оригинальными ингибиторами протонного насоса (в стандартных дозировках) на 4–5-й день после отмены препарата (после лечения эзомепразолом — иногда несколько позже (на 5–7-й день)).

В последние годы авторы некоторых отечественных публикаций (В. А. Исаков, 2004; В. Д. Пасечников, 2004), ссылаясь на зарубежные данные, обращают внимание на ряд нежелательных эффектов, возникающих на фоне лечения ингибиторами протонного насоса. Это прежде всего эффекты, нередко связываемые с возможным предполагаемым злокачественным перерождением ткани. В связи с этим неоднократно предпринимались попытки выяснить вопрос, усугубляет ли применение ингибиторов протонного насоса риск развития злокачественных опухолей. Доказано возможное их влияние на уровень гастрина в сыворотке крови как следствие взаимодействия между собой секреции соляной кислоты и продукции гастрина по принципу отрицательной обратной связи (чем ниже секреция соляной кислоты, тем выше уровень гастрина в сыворотке крови). Например, уровень гастрина в сыворотке крови при длительном применении омепразола возрастает в 2–4 раза. Высокий уровень гастрина свидетельствует о том, что параллельно с ингибированием молекул протонного насоса в обкладочных клетках ингибируется секреторный процесс в D-клетках, в которых обычно синтезируется соматостатин.

Продолжительное постоянное воздействие ингибиторов протонного насоса на организм человека способствует возрастанию уровня гастрина и увеличению количества аргирофильных клеток. Однако этот факт, возможно, не имеет существенного значения для состояния больных. Длительное торможение кислотообразования в желудке ингибиторами протонного насоса также способствует повышению уровня рН в антральном отделе желудка, что, в свою очередь, приводит к возбуждению поверхностных рецепторов гастринпродуцирующих клеток, которые начинают синтезировать гастрин.

При длительном применении ингибиторов протонного насоса в лечении больных существует потенциальная опасность развития гиперплазии энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудка, секретирующих биогенные амины (в экспериментальных работах на крысах показана возможность развития у них на этом фоне карциноидного синдрома). Установлено, что у некоторых больных незначительное увеличение количества энтерохромаффинных клеток, не приводит к образованию карциноидов и к узелковой гиперплазии; однако у пациентов, инфицированных НР, возможно незначительное увеличение частоты хронического гастрита и кишечной метаплазии.

Известно, что для обкладочных клеток слизистой оболочки желудка характерна высокая чувствительность к ингибиторам протонного насоса. Однако до настоящего времени не зарегистрировано случаев развития карциноидного синдрома при длительном их использовании (по данным экспериментальных исследований, проведенных на различных животных, включая кроликов, собак, морских свинок и обезьян, а также клинических обследований лиц, считающих себя здоровыми, и лиц, страдающих различными «гастроэнтерологическими» заболеваниями). Однако применение омепразола в течение 3 и более месяцев в дозировках, в 3–4 раза превышающих средние терапевтические, в терапии синдрома Золлингера–Эллисона примерно в 20% случаев приводило к развитию узелковой гиперплазии G-клеток слизистой оболочки желудка.

Нередко желчные кислоты, трипсин, соляная кислота и/или пепсин рассматриваются как вероятные потенциальные факторы, провоцирующие развитие злокачественного поражения пищевода. По нашим наблюдениям, прежде всего неконъюгированные желчные кислоты стимулируют развитие кишечной метаплазии на фоне однослойного плоского эпителия пищевода (развитие пищевода Барретта) при нейтральном рН, вызванном выраженным постоянным длительным подавлением кислотной продукции ингибиторами протонного насоса. Суть этого процесса — постоянное длительное ингибирование кислотообразования в желудке при лечении ингибиторами протонного насоса пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью приводит к существенному уменьшению кислоты в желудке (соответственно и к сокращению объема желудочного содержимого), что, в свою очередь, влечет за собой значительное снижение «разведения» желчных кислот соляной кислотой желудка, соответственно и увеличение концентрации желчных кислот с возрастанием интенсивности их патологического действия на слизистую оболочку пищевода на фоне желудочно-пищеводных рефлюксов. Усиление интенсивности воздействия желчных кислот на слизистую оболочку пищевода — один из самых опасных факторов, способствующих развитию аденокарциномы пищевода.

И все же можно согласиться с мнением G. Tytgat (2000): польза от применения ингибиторов протонного насоса в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью значительно превышает риск появления побочных эффектов, таких как гипергастринемия, «синдром отмены», гиперсекреция соляной кислоты, возникающая после отмены ингибиторов протонного насоса. При длительном наблюдении за больными, прошедшими курс лечения этими препаратами, не выявлено каких-либо признаков их возможного канцерогенного действия.

Существует ли взаимосвязь между уменьшением частоты язвенной болезни и увеличением частоты использования ингибиторов протонного насоса в лечении больных? В последние годы замечены две тенденции, суть которых — увеличение частоты применения ингибиторов протонного насоса в терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и в терапии язвенной болезни, и уменьшение частоты язвенной болезни.

Что касается увеличения частоты использования ингибиторов протонного насоса в лечении больных, этот факт достаточно ясен: в пользу этих препаратов свидетельствует их высокая эффективность в устранении таких симптомов, как боль в эпигастральной области и за грудиной у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями, и заживление язв, особенно двенадцатиперстной кишки, в том числе и ассоциируемой с HР. Создается впечатление, что уменьшились и частота развития язвенной болезни в нашей стране, а также число госпитализаций пациентов с язвенной болезнью. У большинства пациентов с язвенной болезнью, госпитализируемых в стационар, установлено также уменьшение размеров язв (по сравнению с показателями 15–20-летней давности). Попытки связать эти факты лишь с проведением эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР, вряд ли можно рассматривать серьезно.

Известно, что эрадикационная терапия язвенной болезни, ассоциируемой с НР, часто не проводится по следующим причинам. Во-первых, это отсутствие в значительной части медицинских учреждений возможности проведения исследований на выявление НР, а также последующего обследования больных спустя 4–5 нед после окончания лечения с целью определения эффективности проведенной эрадикационной терапии. Кроме того, врачами не всегда используются наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР, разработанные Московскими или Маастрихтскими соглашениями. В то же время появилась возможность широкого применения антагонистов Н₂-рецепторов и ингибиторов протонного насоса как в амбулаторно-поликлинической практике, так при лечении больных, госпитализированных в стационары, что, очевидно, повысило эффективность лечения больных, позволило сократить число обострений язвенной болезни и госпитализаций по поводу этого заболевания.

К сожалению, представленные в отечественной литературе сведения о влиянии генетических факторов на эффективность лечения ингибиторами протонного насоса, о частоте различных побочных эффектов, связанных с их воздействием на организм больных, основаны на зарубежных данных, касающихся обследования и лечения больных, проживающих за пределами Российской Федерации. В то же время в различных регионах нашей страны, особенности быта, питания и генетических факторов постоянно проживающего в них населения влияют на эффективность лечения больных ингибиторами протонного насоса. Поэтому несомненный научно-практический интерес представляет изучение этих факторов в нашей стране и сопоставление полученных данных с материалами зарубежных исследований.

Литература

Ю. В. Васильев, профессор, доктор медицинских наук
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Источник