что нельзя делать при приеме роаккутана

Роаккутан: вопросы и ответы

В ходе применения Роаккутана, при общении с больными, дерматологу приходится слышать часто повторяющиеся вопросы. Иногда для квалифицированного ответа врачу требуются дополнительные знания по применению системных ретиноидов, поэтому эти же вопросы, в порядке обмена опытом, нередко звучат и в медицинском кругу на различных научно-практических форумах, встречах с экспертами.

Вот примеры этих вопросов, и возможные, на наш взгляд, ответы врача, а также, где необходимо, обоснование этих ответов, рассчитанное для интерпретации подготовленным специалистом.

1. Почему в последнее время угри (акне) все чаще называют угревой болезнью?

Термин «угревая болезнь», на наш взгляд, более полно отражает как мультифакториальный характер патологического процесса при акне, так и клиническое многообразие симптомов, определяемое возможной заинтересованностью не только кожного покрова, но и психоэмоциональной сферы, эндокринной системы и др.

2. Какие основные механизмы формирования угревой болезни?

Пусковым моментом чаще является не непосредственное повышение содержания андрогенов в организме, а генетически обусловленное увеличение количества и/или повышенная чувствительность рецепторов клеток сальных желез к производным тестостерона (относительная гиперандрогения). Гормональные стимулы запускают четыре ведущих патогенетических фактора: гипертрофию сальных желез с их гиперсекрецией, фолликулярный гиперкератоз, микробную гиперколонизацию и воспаление.

3. Какая современная классификация угревой болезни сейчас используется?

В последнее время наибольшее распространение получила классификация угревой болезни, разработанная совместно европейскими и американскими учеными, и основанная на принципе клинической оценки степени тяжести акне (СТА).

• I степень: почти нет признаков воспаления; открытые и закрытые комедоны, несколько папул (Acne comedonica)

• II степень: папулезная сыпь, несколько пустул (Acne papulopustulosa)

• III степень: ярко выраженные воспалительные изменения; большие папулы, пустулы, несколько кист (Acne papulopustulosa nodosa)

• IV степень: кистозно-индуративные изменения (Acne conglobata)

К среднетяжелым и тяжелым формам относятся узловатые папуло-пустулезные и конглобатные акне (СТА III-IV), а также некоторые особые (нетипичные) формы акне, реже встречающиеся в клинической практике.

4. Каковы основные показания для назначения Роаккутана?

Роаккутан назначают для лечения средних и тяжелых форм акне, рецидивирующих и/или устойчивых к традиционной терапии и/или склонных к заживлению с образованием рубцов акне, а также при нетипичных формах.

Обсуждается назначение Роаккутана и при более легких формах акне, если они сопровождаются выраженными психоэмоциональными нарушениями и социальной дезадаптацией, поскольку польза от энергичного и эффективного лечения хронического поражения кожи в виде повышения качества жизни больных может значительно превышать возможный риск.

Роаккутан позволяет лечить все группы больных, хотя у женщин детородного возраста необходимо строго соблюдать меры предосторожности. Роаккутан можно применять только под наблюдением врача-дерматолога.

5. В чем связь между витамином А и Роаккутаном?

Роаккутан (изотретиноин) принадлежит к группе лекарств, которые называются синтетическими ретиноидами и являются производными витамина А.

Витамин А издавна применяли в дерматологии, в том числе для лечения акне, но никто не знал точной направленности его действия. И только благодаря изучению “точек приложения” его “праправнуков” – системных ретиноидов (изотретиноина – Роаккутана, а также других ретиноидов) при угревой болезни, были открыты специфические ретиноидные рецепторы, посредством избирательного воздействия на которые осуществляется регуляция размножения и созревания клеток кожи (в случае акне – торможение гиперпролиферации себоцитов).

6. Из чего состоит и как продуцируется кожное сало?

Кожное сало служит физиологической смазкой для волос и эпидермиса. Химически оно состоит из глицеридов, скваленов, стеролов, восков, а также свободных жирных кислот, которые отщепляются от насыщенных жиров бактериальными липазами, образуемыми Propionibacterium acnes.

Синтез кожного сала происходит посредством физиологически обусловленного непосредственного разрушения себоцитов. Их внутриклеточное содержимое и составляет основу секрета сальной железы. Чем больше себоцитов образуется, тем больше их погибает и распадается, таким образом, секреция кожного сала увеличивается. В патогенезе угревой болезни эти явления называются гиперпролиферацией и гиперсекрецией сальных желез.

При угревой болезни Роаккутан избирательно тормозит эти процессы, что обуславливает его строго направленное, патогенетическое действие.

7. Чем Роаккутан отличается от других препаратов, применяемых для лечения среднетяжелых и тяжелых форм угрей?

В последние годы для лечения различных форм угревой болезни применяются разнообразные наружные и системные средства, большинство из которых действует только лишь на отдельные звенья патогенеза. И если для того, чтобы справиться с легкими акне, многим больным достаточно назначить комбинацию препаратов, устраняющих патологический гиперкератоз и подавляющих деятельность P. acnes, то при более тяжелых формах заболевания, такой подход малоэффективен, необходимо лечение, направленное на подавление секреции кожного сала.

Отличительной особенностью, определяющей эффективность Роаккутана является то, что препарат прежде всего блокирует именно этот ключевой механизм развития болезни, который вызывает воспалительный процесс сальных желез и способствует его поддержанию.

8. В чем конкретно заключается патогенетическое действие Роаккутана?

Роаккутан, взаимодействуя со специфическими ядерными (ретиноидными) рецепторами, влияет на процесс дифференцировки клеток сальных желез, что приводит к выраженному уменьшению их размеров и подавлению их активности. Равным образом, замедляя размножение эпителиальных клеток, Роаккутан тормозит образование роговой пробки, что в совокупности с эксфолиативными (комедонолитическими) свойствами препарата препятствует закупорке сально-волосяного фолликула. Благодаря резкому снижению экскреции кожного сала, лишенные питания бактерии (P. аcnes) также значительно уменьшают показатели своей колонизации – так Роаккутан оказывает косвенное антибактериальное действие. Кроме того, доказана прямая противовоспалительная активность Роаккутана.

Таким образом, Роаккутан в той или иной степени направленно воздействует на все звенья патогенеза угревой болезни.

9. Когда можно рассчитывать на начало действия Роаккутана?

В отличие от многих других противоугревых препаратов, действие которых развивается в полном объеме спустя, как правило, несколько недель, Роаккутан начинает действовать достаточно быстро. Уже на первой-второй неделе приема отмечается существенное уменьшение явлений себореи, к концу первого-второго месяца – уменьшение воспалительных явлений в области лица и туловища, регресс комедонов; через 3-8 месяцев наступает полное выздоровление.

Поскольку одним из механизмов действия Роаккутана является подавление активности сальных желез, вполне предсказуемы такие побочные действия со стороны кожи и слизистых оболочек, как сухость губ и хейлит, которые будут практически неизменно сопровождать клинический эффект и зависеть от дозы препарата. Появление этих побочных реакций, на самом деле, можно считать надежным показателем того, что пациент принимает препарат.

10. Каким образом определяется доза и продолжительность приема Роаккутана?

Рекомендуемая доза Роаккутана составляет от 0,5 до 1,0 мг/кг массы тела в сутки и подбирается индивидуально. Ежемесячно может проводиться коррекция дозы в зависимости от клинической динамики и выраженности побочных эффектов. Показано, что при достижении общей кумулятивной дозы 120-150 мг/кг вероятность рецидивов кожного процесса существенно снижается. Рассчитать суммарную дозу несложно, например, для пациента весом 80 кг расчет будет проводиться следующим образом: 1 месяц (60 мг/сутки х 30 дней / 80 кг) + 2 месяц (50 мг/сутки х 30 дней / 80 кг) + 3 месяц (40 мг/сутки х 30 дней / 80 кг) и т. д. Однако, подобные расчеты имеют лишь теоретическое обоснование, поэтому продолжительность лечения целесообразнее определять клинически.

Исходя из опыта, при выполнении рекомендаций по стандартной дозировке, полной ремиссии акне обычно удается добиться за 16-24 недели лечения.

В соответствии с индивидуальными потребностями пациента, можно предположить ситуацию, когда врач будет рекомендовать продолжить прием Роаккутана в небольших дозах даже при констатации полной клинической ремиссии со стороны кожного процесса.

11. Требуются ли повторные курсы Роаккутана при лечении угрей?

У большинства больных проявления акне исчезают после одного курса лечения. Роаккутан, благодаря своей пролонгированной противоугревой активности, как раз и отличается тем, что при лечении даже тяжелых форм болезни рецидивы редки (не более 10-15% наблюдений). Показано, что при соблюдении режима дозирования и требуемой продолжительности лечения, отмечается резкое и стойкое уменьшение размеров сальных желез (в зависимости от полученной кумулятивной дозы, до 90% от исходного уровня), и тем самым, исчезновение «гистологического субстрата» для дальнейшего воспаления в коже. Поэтому повторные курсы Роаккутана, как правило, не требуются.

Если же такая необходимость все же возникает, при явном рецидиве показан повторный курс лечения Роаккутаном в той же суточной и кумулятивной дозе, что и первый. Поскольку состояние больных может улучшаться даже после отмены препарата, повторные курсы следует назначать не ранее 8 недель после предыдущего лечения Роаккутаном.

12. Какими критериями в отношении предшествующих методов терапии должен руководствоваться врач, чтобы поставить вопрос о назначении Роаккутана?

Одним из показаний к назначению Роаккутана является устойчивость (торпидность) кожного процесса акне к традиционным методам противоугревой терапии. В таких случаях считается, что вопрос о назначении Роаккутана нужно ставить после двух полноценных, но неудачных курсов системной антибиотикотерапии.

Следует отметить, что этап предшествующей терапии не является непременным условием перед переходом на Роаккутан. На наш взгляд, в соответствии с современными показаниями и индивидуальной ситуацией, в большинстве случаев целесообразно сразу рассматривать Роаккутан в качестве препарата первой линии для инициального лечения.

13. Когда нельзя принимать Роаккутан?

• Если Вы беременны или предполагаете, что беременны

• Если Вы кормите грудью

• Если Вы принимаете большие дозы витамина А

• Если в это же время Вы принимаете антибиотики из группы тетрациклинов

• Если у Вас в крови выражено повышен уровень липидов

• Если у Вас есть аллергия на изотретиноин или на один из компонентов препарата

14. С какими лекарственными препаратами и методами лечения нежелательно совместное применение Роаккутана?

Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоза А следует избегать совместного приема Роаккутана и препаратов витамина А. Также противопоказано совместное применение тетрациклинов и Роаккутана, поскольку редко, но может отмечаться потенциирование подъема внутричерепного давления, а также усиливается фотосенсибилизирующий эффект. Считается, что если терапия тетрациклинами предшествовала назначению Роаккутана, между курсами должно пройти не менее 2 недель. Для минимизации ирритирующего действия, не рекомендуется проводить одновременное лечение другими средствами против акне, обладающими кератолитическим действием. По этой же причине не показана одновременная терапия УФО, больным также следует избегать естественной инсоляции.

Что касается взаимодействия с комбинированными оральными контрацептивами, то пациентка должна быть предупреждена о возможном снижении эффективности последних, особенно препаратов, содержащих малые дозы прогестерона. Дилемма может быть разрешена рекомендациями по использованию надежной двойной контрацепции на фоне лечения Роаккутаном (например, пероральными и барьерными методами).

15. Можно ли назначать Роаккутан женщинам?

Роаккутан назначать женщинам можно. Однако, принимая во внимание такое общеизвестное свойство Роаккутана, как тератогенность, женщинам детородного возраста Роаккутан показан только при соблюдении следующих особых условий:

• Она была проинформирована своим врачом об опасности, которую влечет за собой наступление беременности во время лечения Роаккутаном и в течение одного месяца после его окончания.

• Обследование на беременность, проведенное в пределах двух недель до начала лечения, дало отрицательный результат.

• Обследование на беременность следует проводить достоверными методами (например, определение ХГЧ в утренней моче)

– Во время лечения ежемесячно;

– Через месяц после прекращения лечения.

• Пациентка без перерывов принимает эффективные противозачаточные средства.

• Лечение Роаккутаном начинается только на второй-третий день следующего нормального менструального цикла.

16. Обязательно ли письменное информированное согласие пациентки на прием Роаккутана?

Учитывая возможное вредное воздействие Роаккутана на еще не родившегося ребенка, такая форма как приложение к медицинской документации является обязательной. Давая письменное информированное согласие, пациентка подтверждает, что она наверняка понимает и будет выполнять указания врача, была информирована врачом об опасности возможного наступления беременности в ходе лечения, предупреждена о возможной неэффективности средств контрацепции и понимает суть, и необходимость мер предосторожности, и подтверждает свое желание применять надежные методы контрацепции. В отдельных случаях рекомендуется получить информированное согласие и с родителей пациентки.

17. Сколько следует придерживаться запрета на беременность после окончания приема Роаккутана?

Расчет рекомендуемого после окончания лечения срока обязательной контрацепции основан на данных о периоде полувыведения Роаккутана – так, для выведения 99% препарата из организма требуется время, равное 7 периодам полувыведения. Период полувыведения основного метаболита изотретиноина составляет, в среднем, 29 часов (от 7 до 50 часов, т.е. максимально – 350 часов, или около 15 суток); при этом длительно циркулирующих тератогенных субстанций в организме не образуется. Исходя из этого, срок облигатной контрацепции после окончания лечения продолжительностью в 4 недели, приводимый в Инструкции по медицинскому применению препарата, представляется вполне достаточным. Иногда, только лишь по психологическим мотивам, по мнению ряда авторитетных дерматологов можно рекомендовать пролонгацию запрета на беременность до 2 месяцев после окончания лечения.

В случае рецидивов заболевания пациентка без перерывов применяет те же эффективные противозачаточные средства в течение одного месяца до начала повторного курса лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение одного месяца после прекращения лечения.

18. Влияет ли Роаккутан на репродуктивную функцию у мужчин?

На репродуктивную функцию у мужчин Роаккутан никоим образом не влияет.

19. Каковы особенности приема Роаккутана? Следует ли принимать всю дневную дозу одновременно или необходимо делить прием?

Учитывая фармакокинетические свойства Роаккутана (период полувыведения основного метаболита, в среднем, 29 часов), не играет роли, принимаете ли Вы всю дневную дозу одновременно или делите прием на утренний и вечерний. Препарат следует принимать после еды, поскольку прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

20. Я забыл принять дневную дозу Роаккутана. Что мне делать, на следующий день принять двойную дозу?

Двойную дозу препарата принимать не нужно. Его фармакокинетические свойства позволяют говорить о поддержании достаточной концентрации даже при однократном пропуске очередного приема. На следующий день продолжайте принимать Роаккутан как обычно, по рекомендованной врачом схеме.

21. После двухнедельного применения Роаккутана неожиданно наступило обострение угрей. Что это 6 непереносимость препарата? Следует ли в таких случаях отменять Роаккутан?

Подобная реакция не является признаком непереносимости Роаккутана. Раннее обострение угревой сыпи через 2-3 недели после начала терапии – распространенное явление для почти половины пациентов. Точный механизм его развития не известен, но, по-видимому, связан с временной активацией бактериальной флоры в микрокомедонах. Ни коррекция дозы, ни тем более отмена терапии, как правило, не требуются. Необходимо продолжить лечение по намеченному ранее режиму – обострение вскоре стихнет само по себе. При выраженной пустулизации возможно временное снижение дозы с параллельным назначением антибиотиков из группы макролидов.

22. На фоне лечения Роаккутаном отмечается выраженная сухость и шелушение губ и щек. Понятно, что это побочный эффект препарата, однако эффект от лечения уже так хорош, что прерывать прием Роаккутана не хотелось бы. Каковы меры профилактики выраженной сухости кожи лица?

Проявления сухости, эритемы и шелушения лица, губ («ретиноидный дерматит», «ретиноидный хейлит») – неотъемлемые признаки лечения Роаккутаном в средних и высоких дозах, следствие гипервитаминоза А. Средством их профилактики является как рациональная дозировка Роаккутана, так и, прежде всего, постоянное использование увлажняющих и смягчающих средств лечебной косметики: кремов (в том числе и фотозащитных), эмульсий, гигиенических губных помад и др.

23. На фоне приема Роаккутана стало отмечаться покраснение глаз. Что это – реакция на контактные линзы или побочный эффект препарата?

Сухой блефарит также относится к частым несистемным побочным эффектам Роаккутана. Коррекция дозы требуется редко. На период лечения следует отказаться от ношения контактных линз, меньше работать за компьютером, при выраженной сухости — использовать глазные жидкости типа «искусственной слезы».

24. На фоне лечения Роаккутаном после активных занятий в тренажерном зале, мышцы необычно сильно болят. Беспокоит также боль в суставах. Связано ли это каким6либо образом с приемом лекарства?

Миалгии и артралгии при приеме Роаккутана носят транзиторный и дозозависимый характер. Как правило, они проявляются после активных занятий спортом, выполнения упражнений на растяжку мышц.

25. В инструкции по медицинскому применению препарата написано, что во время лечения Роаккутаном могут отмечаться сдвиги в анализах крови, отражающие нарушения функции печени или жирового обмена. Насколько это серьезно?

Если на фоне лечения Роаккутаном возникают отклонения лабораторных показателей, то они, как правило, незначительны, дозозависимы и носят транзиторный характер. Изменения функции печени редки (менее 10% побочных эффектов) и обратимы. Все же, рекомендуется контролировать функцию печени перед началом лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые три месяца. Если уровень трансаминаз существенно превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его. Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала лечения, а затем в конце лечения. Обычно концентрация липидов нормализуется после уменьшения дозы или отмены препарата, а также соблюдения диеты.

26. Насколько в целом безопасен Роаккутан?

Роаккутан можно считать безопасным препаратом. Все его побочные действия предсказуемы и могут быть легко и эффективно устранены, при этом большинство побочных эффектов зависит от дозы. Как правило, при назначении рекомендованных доз польза, получаемая от применения Роаккутана у любых групп пациентов, с учетом тяжести заболевания, значительно превышает возможный риск.

27. Какие рекомендации по диете на фоне приема Роаккутана необходимо соблюдать?

На время лечения Роаккутаном необходимо исключить алкоголь, уменьшить потребление жиров (хотя для лучшей усвояемости препарата принимать его следует с небольшим количеством жиросодержащей пищи), ограничить продукты, богатые витамином А (морковь, красная рыба, печень, яйца и др.), исключить прием поливитаминов и пищевых добавок.

28. Целесообразно ли применять Роаккутан в комплексе с другими противоугревыми препаратами? Усилит ли это его эффект?

Принимать Роаккутан в комбинации с другими противоугревыми препаратами нет необходимости, поскольку по направленности и широте патогенетического действия ему нет равных. Дополнительное назначение местных средств может лишь усилить сухость и раздражение кожи. Таким образом, Роаккутан обычно назначается в виде монотерапии средних и тяжелых форм угревой болезни.

29. Роаккутан является высокоэффективным, но и достаточно дорогостоящим препаратом. С чем связана его цена?

Путь современного эффективного лекарства от его замысла до выхода на фармацевтический рынок – это не только чрезвычайно длительный, но и очень дорогостоящий, ответственный процесс. Он включает в себя непосредственно замысел и разработку оригинальной «молекулы», ее лабораторное изучение (выделение и синтез действующего вещества, очистка и идентификация, изучение механизма действия, апробация in vitro et in vivo), несколько этапов доклинических испытаний (с определением фармакологических параметров вещества, его токсичности, канцерогенности, мутагенности и др.), несколько фаз клинических испытаний у сотен здоровых добровольцев и тысяч больных с оценкой эффективности и безопасности лекарства. До прихода к потребителю лекарственное средство проходит процедуру экспертизы, регистрации и запуска в производство по отлаженным промышленным технологиям. С этим обычно и связана цена высококачественного инновационного препарата.

Роаккутан, равно как и другие системные ретиноиды, является оригинальным швейцарским препартом и не имеет «копий» (дженериков) на нашем рынке. Стоит отметить, что в свое время за усилия по созданию ретиноидов была присуждена Премия Галена – аналог Нобелевской премии в области фармацевтических исследований.

30. Сопоставима ли стоимость курса лечения Роаккутаном с курсами других противоугревых лекарств?

Вопрос правильного выбора лекарственного средства для лечения угрей не только с позиций его эффективности и безопасности, но и стоимости является чрезвычайно актуальным. На наш взгляд, здесь недостаточно только лишь простого суммирования стоимости затраченных на курс лекарств, основной упор в выборе методов лечения должен делаться на расчете оотношения стоимости курса лечения к эффективности терапии данным препаратом.

Исходя из этого может оказаться, что энергичная терапия тяжелых форм акне с использованием Роаккутана существенно эффективнее, безопаснее и подчас выгоднее, чем лечение повторными курсами ранее традиционно назначаемымых препаратов – например, системными антибиотиками, или наружными противоугревыми средствами, несмотря на их значительно большую дешевизну. Это является характерным примером, как недорогие препараты (назначаемые, как правило, в комбинации) проигрывают более дорогому лекарству (применяемому в виде монотерапии) в фармакоэкономической эффективности всего курса лечения.

Эта современная фармакоэкономическая стратегия позволяет с одной стороны избежать нерационально продолжительных и повторных курсов лечения, а с другой, принимая во внимание сложность механизмов формирования угревой болезни, отдавать предпочтение Роаккутану – препарату с наиболее широким патогенетическим действием.

Источник

Роаккутан ® (Roaccutane ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Контакты для обращений:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Роаккутан ®

Фармакологическое действие

Ретиноид для системной терапии угревой болезни.

Точный механизм действия Роаккутана еще не выяснен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказано противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к слущиванию корнеоцитов в проток железы и к закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. За этим следует образование комедона и, в ряде случаев, присоединение воспалительного процесса. Роаккутан подавляет пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало – основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Фармакокинетика

Поскольку кинетика изотретиноина и его метаболитов носит линейный характер, его концентрации в плазме в ходе терапии можно предсказать на основании данных, полученных после разового приема. Это свойство препарата также говорит о том, что он не влияет на активность печеночных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.

Всасывание изотретиноина из желудочно-кишечного тракта колеблется. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определялась, поскольку формы выпуска препарата для внутривенного применения у человека нет. Однако, экстраполирование данных, полученных в эксперименте на собаках, позволяет предполагать довольно низкую и вариабельную системную биодоступность. У больных с акне максимальные концентрации в плазме (C max ) в равновесном состоянии после приема 80 мг изотретиноина натощак составляли 310 нг/мл (диапазон 188-473 нг/мл) и достигались через 2-4 часа. Концентрации изотретиноина в плазме примерно в 1.7 раз выше концентраций в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Изотретиноин в высокой степени (99.9%) связывается с белками плазмы, главным образом, с альбуминами, поэтому в широком диапазоне терапевтических концентраций содержание свободной (фармакологически активной) фракции препарата составляет менее 0.1% его общего количества.

Объем распределения изотретиноина у человека не определялся, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует.

Равновесные концентрации изотретиноина в крови (C ss min ) у больных с тяжелыми акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебались от 120 до 200 нг/мл.

Концентрации 4-оксо-изотретиноина у этих больных в 2.5 раза превышали таковые изотретиноина. Данных о проникновении изотретиноина в ткани у человека недостаточно. Концентрации изотретиноина в эпидермисе в два раза ниже, чем в сыворотке.

После приема внутрь в плазме обнаруживаются три основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин. Главным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. Обнаружены и менее значимые метаболиты, включающие также глюкурониды, однако установлена структура не всех метаболитов.

Метаболиты изотретиноина обладают биологической активностью, подтвержденной в нескольких лабораторных тестах. Таким образом, клинические эффекты препарата у больных могут быть результатом фармакологической активности изотретиноина и его метаболитов.

Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20-30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция.

Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов CYP. По-видимому, ни одна из изоформ при этом не играет доминирующей роли. Роаккутан и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы CYP.

После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале обнаруживается примерно одинаковое количество. Период полувыведения терминальной фазы для неизмененного препарата у больных с акне составляет, в среднем, 19 часов. Период полувыведения терминальной фазы для 4-оксо-изотретиноина, по-видимому, больше и равняется, в среднем, 29 часам.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приема Роаккутана.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы больных ограничены.

Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Показания препарата Роаккутан ®

Режим дозирования

Внутрь, во время еды один или два раза в день.

Терапевтическая эффективность Роаккутана и его побочные действия зависят от дозы и варьируют у разных больных. Это диктует необходимость индивидуального подбора дозы в ходе лечения.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При явном рецидиве показан повторный курс лечения Роаккутаном в той же суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение может продолжаться вплоть до 8 недель после отмены препарата, повторный курс следует назначать не раньше окончания этого срока.

Дозирование в особых случаях

У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сутки) и далее увеличивать до 1 мг/кг/сутки или максимально переносимой.

Побочное действие

Большинство побочных действий Роаккутана зависят от дозы. Как правило, при назначении рекомендованных доз соотношение пользы и риска, учитывая тяжесть заболевания, приемлемо для больного. Обычно побочные действия носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения.

Со стороны ЦНС и психической сферы: нарушение поведения, депрессия, головная боль, повышение внутричерепного давления («псевдоопухоль головного мозга»: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судорожные припадки.

Со стороны органов чувств: отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), редко – нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определенных звуковых частотах.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с фатальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить Роаккутан.

Со стороны системы кроветворения: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, другие изменения костей, тендиниты.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, фотоаллергия, легкая травмируемость кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель.

Эффекты, обусловленные гипервитаминозом А: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортаноглотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).

Лабораторные показатели: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, редко – гипергликемия. В ходе приема Роаккутана были зарегистрированы случаи впервые выявленного сахарного диабета. У некоторых больных, особенно занимающихся интенсивной физической нагрузкой, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке.

Со стороны ммунной системы: местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus).

Прочее: лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении Роаккутана описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. также раздел «Особые указания»).

Противопоказания к применению

С осторожностью: депрессия в анамнезе, сахарный диабет, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование противозачаточных средств по вышеприведенным указаниям во время лечения изотретиноином следует рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют методов контрацепции из-за бесплодия (за исключением пациенток, перенесших гистерэктомию), аменореи или которые сообщают, что не ведут половую жизнь.

Врач должен быть уверен, что:

Тест на беременность

В соответствие с существующей практикой, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 mME/мл следует проводить в первые 3 дня менструального цикла:

Для исключения возможной беременности до начала применения контрацепции результат и дата первоначального теста на беременность должны быть зарегистрированы врачом. У пациенток с нерегулярными менструациями время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности, его следует проводить через 3 недели после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции.

Тест на беременность проводят в день назначения Роаккутана или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту следует регистрировать результаты тестирования. Препарат может быть назначен только пациенткам, получающим эффективную контрацепцию не менее 1 мес до начала терапии Роаккутаном.

Пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется в соответствие с местной практикой и с учетом сексуальной активности, предшествующих нарушений менструального цикла. При наличии показаний, тест на беременность проводится в день визита или за три дня до визита к врачу, результаты теста должны быть зарегистрированы.

Через 5 недель после окончания терапии проводится тест для исключения беременности.

Рецепт на Роаккутан женщине способной к деторождению может быть выписан только на 30 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом. Рекомендуется тест на беременность, выписку рецепта и получение препарата проводить в один день.

Выдачу Роаккутана в аптеке следует осуществлять только в течение 7 дней с момента выписки рецепта.

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и больным избежать риска воздействия Роаккутана на плод, компания-производитель создала «Программу предохранения от беременности», направленную на предупреждение о тератогенности препарата и подчеркивание абсолютно обязательного использования надежных мер контрацепции женщинами детородного возраста. Программа содержит следующие материалы:

Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мер по предотвращению беременности необходимо предоставлять как мужчинам, так и женщинам.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, принимающих Роаккутан, не достаточна для появления тератогенных эффектов Роаккутана.

Мужчинам следует исключать возможность приема препарата другими лицами, особенно, женщинами.

Если, несмотря на принятые меры предосторожности, во время лечения Роаккутаном или в течение месяца после его окончания, беременность все же наступила, существует высокий риск очень тяжелых пороков развития плода (в частности, со стороны центральной нервной системы, сердца и крупных кровеносных сосудов). Кроме того, увеличивается риск самопроизвольных выкидышей.

При возникновении беременности терапию Роаккутаном прекращают. Следует обсудить целесообразность ее сохранения с врачом, специализирющимся на тератологии.

Документально подтверждены тяжелые врожденные пороки развития плода у человека, связанные с назначением Роаккутана, в том числе гидроцефалия, микроцефалия, пороки развития мозжечка, аномалии наружного уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмия, сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), пороки развития лица (волчья пасть), вилочковой железы, патология паращитовидных желез.

Поскольку изотретиноин обладает высокой липофильностью, весьма вероятно, что он попадает в грудное молоко. Из-за возможных побочных действий Роаккутан нельзя назначать кормящим матерям.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Роаккутан должны назначать только врачи, предпочтительно дерматологи, имеющие опыт применения системных ретиноидов и знающие о риске тератогенности препарата. Пациентам как женского, так и мужского пола необходимо выдавать копию брошюры с информацией для пациента.

Во избежание случайного воздействия препарата на организм других людей, у больных, которые получают или незадолго до этого (1 месяц) получали Роаккутан, нельзя брать донорскую кровь.

Рекомендуется контролировать функцию печени и печеночные ферменты до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Следует определять также уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъем свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом. При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Роаккутан следует отменить.

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7-10 дней без коррекции дозы препарата.

Через несколько лет после применения Роаккутана для лечения дискератозов при общей курсовой дозе и продолжительности терапии, выше рекомендованных для терапии акне, развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Поэтому при назначении препарата любому больному, следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.

Пациентам, получающим Роаккутан, рекомендуется использовать увлажняющие мазь или крем для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых в начале терапии.

В ходе постмаркетингового наблюдения при применении препарата Роаккутан описаны случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Данные явления могут носить серьезный характер и привести к потерe трудоспособности, угрожающим жизни состояниям, госпитализации или фатальному исходу. Пациенты, получающие Роаккутан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления тяжелых кожных реакций и при необходимости решения вопроса об отмене препарата.

На фоне приема Роаккутана возможны боли в мышцах и суставах, увеличение креатининфосфокиназы сыворотки крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Следует избегать проведения глубокой химической дермоабразии и лечения лазером у больных, получающих Роаккутан, а также в течение 5-6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации. В ходе лечения Роаккутаном и в течение 6 месяцев после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Поскольку у некоторых больных может наблюдаться снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется и после окончания терапии, больных следует информировать о возможности этого состояния, рекомендуя им соблюдать осторожность при вождении автомобиля в ночное время. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать.

Сухость конъюнктивы глаз, помутнения роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаз можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или препарата исскуственной слезы. Необходимо наблюдать больных с сухостью конъюнктивы на предмет возможного развития кератита. Больных, предъявляющих жалобы на зрение, следует направлять к офтальмологу и рассмотреть вопрос о целесообразности отмены Роаккутана. При непереносимости контактных линз на время терапии следует использовать очки.

Следует ограничивать воздействие солнечных и УФ-лучей. При необходимости следует использовать солнцезащитный крем с высоким значением защитного фактора не менее 15 SPF.

Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»), в т.ч. при сочетанном применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить Роаккутан.

При терапии Роаккутаном возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить Роаккутан.

Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжелые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Роаккутаном может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов.

При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение гликемии.

Передозировка

В случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза А. В первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.

Лекарственное взаимодействие

Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного назначения Роаккутана и витамина А.

Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Роаккутаном противопоказано.

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Сочетанное применение с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне противопоказано из-за возможного усиления местного раздражения.

Условия хранения препарата Роаккутан ®

Срок годности препарата Роаккутан ®

3 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранитьпри температуре не выше 25°С, в защищенном от света и влаги месте.

Источник