Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения
Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.
Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.
Классификация препаратов от повышенного давления
Причины гипертонии
Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?
Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.
Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации
Что такое аддитивный эффект при одновременном приеме лекарств простыми словами
Лекарственные взаимодействия
Мы живем в эру полипрагмазии, так что, сейчас нередко можно встретить пациента с каким-то хроническим заболеванием, который принимает полдюжины разных лекарств, или даже больше. Поскольку мы используем больше лекарств, и больше комбинаций разных лекарственных препаратов, чем когда-либо ранее, частота лекарственных взаимодействий в наше время сильно увеличилась. Лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность одного или более препаратов в комбинации, или приводить к другим нежелательным эффектам.
Лекарственные взаимодействия также рассматриваются как ошибки, которые потенциально можно предотвратить. С появлением электронной медицинской документации и электронных назначений все стали возлагать надежды на программное обеспечение, которое должно предупреждать делающего назначение врача о возможности взаимодействия с одним или более из принимаемых пациентом лекарств, и эти оповещения действительно достаточно часто встречаются. На самом деле, они настолько вездесущи, что в процессе назначения их часто игнорируют, так что в результате оказывается, что нельзя рассчитывать, на предотвращение всех взаимодействий электронной системой оповещений.
Ниже приведены примеры частых лекарственных взаимодействий и предлагаемые способы их профилактики от профессора Douglas S. Paauw из Вашингтонского университета в Сиэтле, которые были размещены на сайте www.medscape.com. Эти примеры приведены в произвольном порядке, без сортировки по частоте или клинической значимости.
Зверобой и лекарства, которые потенциально могут сохранить жизнь
Популярность пищевых добавок на растительной основе, которая возросла в последние десятилетия, привела к более частому выявлению потенциально опасных лекарственных взаимодействий между некоторыми фитопрепаратами и обычными лекарствами.
В некоторых случаях, как например, при использовании зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), опасность заключается во взаимодействии, которое приводит к снижению эффективности обычного лекарственного препарата, который может быть критически важным для здоровья пациента.
Подтвержденные взаимодействия между зверобоем и обычными лекарственными препаратами включают снижение концентраций циклоспорина в крови, которое может привести к отторжению у пациентов с пересаженными органами, серотониновый синдром при одновременном применении с инибиторами обратного захвата серотонина, нежелательные беременности у женщин, которые принимают оральные контрацептивы, снижение плазменных концентраций антиретровирусных препаратов (индинавира, невирапина), которые принимают пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также возможное увеличение риска резистентности к этим лекарствам и таким противоопухолевым препаратам, как иринотекан или иматиниб.
Считается, что биоактивным компонентом зверобоя является гиперфорин, который отвечает не только за его активность как антидепрессанта, но и за риск взаимодействий. Гиперфорин повышает активность цитохромов CYP3A4/CYP3A5 в печени, что приводит к тому, что перечисленные выше препараты – а от некоторых из них потенциально зависит жизнь пациента – начинают метаболизироваться быстрее, что приводит к снижению их концентраций в крови и эффективности.
По этой причине важно, чтобы врачи любых медицинских специальностей спрашивали пациентов о применении растительных биодобавок, к которым относится зверобой.
Серотониновый синдром
Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина (СИОЗС) – это очень часто назначаемые препараты. Серотониновый синдром, который потенциально может угрожать жизни пациента, провоцируется применением серотонинергических препаратов, вызывающих гиперактивацию периферических и центральных постсинаптических 5HT-1A и 5HT-2A рецепторов. Признаки серотонинового синдрома включают изменения психического статуса, нервномышечную гиперактивность и гиперактивность вегетативной нервной системы. Одной из возможных причин серотонинового синдрома является взаимодействие между двумя серотонинергическими препаратами, которые действуют за счет различных механизмов.
Например, такая ситуация может возникать при одновременном назначении СИОЗС или ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина/ норадреналина (СИОЗСН) с трамадолом, тразодоном, декстрометорфаном или линезолидом. При этом чем выше доза СИОЗС, тем больше вероятность того, что возникнет взаимодействие.
Врачи часто бывают обеспокоены теоретически возможным риском серотонинового синдрома при назначении триптанов для профилактики мигрени у пациентов, которые уже принимают СИОЗС или СИОЗСН. Когда эта комбинация препаратов выбирается в электронной истории болезни, система нередко показывает предупреждающее сообщение. Несмотря на то, что в этих случаях действительно требуются осторожность и усиление контроля за пациентом, имеющаяся на данный момент информация не подтверждает необходимость избегать назначения триптанов у этих пациентов, за исключением случаев, когда помимо СИОЗС они принимают и другие серотонинергические препараты.
Статины плюс ингибиторы CYP3A4
Статины (ингибиторы 3-гидрокси- 3-метилглютарил- кофермент A редуктазы) – это очень часто назначаемые лекарства, и хорошо известно, что их применение сопряжено с высоким риском лекарственных взаимодействий. Благодаря различиям между путями выведения, тем не менее, этот риск не одинаков для всех статинов. К статинам с наибольшей вероятностью взаимодействия с другими препаратами относятся симвастатин и ловастатин, а при применении правастатина и розувастатина взаимодействия менее вероятны.
Хотя рабдомиолиз может возникнуть и при монотерапии статинами в высоких дозах, риск этого состояния выше при одновременном применении некоторых других препаратов. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP34A) могут значительно увеличивать сывороточные концентрации активных форм симвастатина, ловастатина и аторвастатина. Препараты с наиболее высокой вероятностью взаимодействия со статинами включают в себя фибраты (особенно гемфиброзил), азольные противогрибковые антибиотики, амиодарон, макролидные антибиотики (особенно эритромицин и кларитромицин, но не азитромицин), ингибиторы протеаз (напр., ритонавир) и блокаторы кальциевых каналов (особенно верапамил и дилтиазем).
У пациентов, которые принимают другие препараты, которые ингибируют метаболический путь с участием CYP3A4, предпочтительнее применение тех статинов, которые не метаболизируются с помощью CYP3A4 (напр., питавастатина). Если назначения препарата с потенциальным взаимодействием со статинами избежать невозможно, риск взаимодействия можно снизить с помощью неконкурентной схемы приема. При приеме препаратов через 12 часов друг от друга, когда это возможно, удается избежать достижения пиковых концентраций двух препаратов в одно и то же время.
На сайте Medscape имеется собственная программа для проверки возможности лекарственных взаимодействий, которая доступна по следующей ссылке [1]
Кларитромицин и блокаторы кальциевых каналов
Одновременное назначение кларитромицина с вазодилатирующими блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин и фелодипин, может привести к гипотензии и острой почечной недостаточности. Кларитромицин влияет на активность нифедипина за счет подавления его метаболизма с помощью CYP3A4, что приводит к артериальной гипотензии – серьезному, но часто недооцениваемому риску. При одновременном назначении с антагонистами кальция этот риск может возникать и у других макролидов, в том числе и эритромицина. Азитромицин не ингибирует CYP3A4 и, таким образом, является предпочтительным выбором при необходимости назначения макролидного антибиотика пациенту, который принимает антагонист кальция.
Потенциально серьезные лекарственные взаимодействия могут возникать и в тех случаях, когда кларитромицин принимается одновременно со статинами (особенно, с симвастатином или ловастатином) или с колхицином. Одновременный прием кларитромицина и глипизида или глибурида также может приводить к гипогликемии. В общей сложности для кларитромицина были описаны 82 варианта значимых лекарственных взаимодействий.
Триметоприм/сульфаметоксазол и антигипертензивные препараты
Прием триметоприма/сульфаметоксазола является важной потенциальной причиной гиперкалиемии у пожилых пациентов и лиц с хроническими заболеваниями почек, особенно в тех случаях, когда пациенты одновременно получают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).
В связи с появлением внебольничных штаммов метициллин-резистентного золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) и распространением опасений по этому поводу растет число назначений триметоприма/сульфаметоксазола. Первый компонент этой комбинации, триметоприм, действует подобно калий-сберегающему диуретику амилориду и может приводить к повышению калия в сыворотке крови вплоть до опасных для жизни уровней. У пациентов, которые принимали триметоприм/сульфаметоксазол на фоне ИАПФ или БРА были описаны случаи внезапной смерти.
По всей видимости, этот риск касается только триметоприма/сульфаметоксазола. Известно популяционное исследование, в котором ни один из других антибиотиков, назначавшихся одновременно с ИАПФ или БРА, не ассоциировался с гиперкалиемией.
Варфарин и ацетаминофен
Получающим варфарин пациентам часто советуют пользоваться при необходимости обезболивания ацетаминофеном (парацетамолом), а не нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), поскольку последние могут повышать риск желудочно-кишечных кровотечений.
Похоже, что взаимодействие между варфарином и ацетаминофеном является секретом для многих медицинских работников, которые не знают о достаточно большом массиве данных, показывающих, что регулярное использование ацетаминофена увеличивает международное нормализованное отношение (МНО). При начале ежедневного приема ацетаминофена пациентам на варфарине нужен достаточно пристальный мониторинг с контролем МНО через 3-5 дней. При эпизодическом приеме ацетаминофена этих предосторожностей не требуется, тем не менее, при необъяснимых скачках МНО у пациентов на варфарине имеет смысл задать вопрос о возможном приеме парацетамола.
МНО также повышает преднизолон, который является еще одной часто просматриваемой причиной роста МНО у получающих варфарин пациентов.
Осведомленность о возможности транзиторного повышения МНО во время короткого курса преднизолона может помочь избежать ненужного изменения подобранной дозы варфарина. Легкое увеличение МНО в течение короткого периода времени может быть допустимым, тем не менее, в этих случаях надо соблюдать осторожность, особенно если пациент принимает и другие препараты, которые увеличивают МНО (например, триметоприм/ сульфаметоксазол).
Антигипертензивные препараты и НПВП
Помимо ослабления гипотензивного действия диуретиков, одновременное назначение ИАПФ или БРА с НПВП может приводить к повышению риска острой почечной недостаточности. Было показано, что так называемая «тройная терапия» (ИАПФ или БРА, дуретик и НПВП) увеличивает риск острой почечной недостаточности на 31%. Врачи и фармацевты должны спрашивать пациентов с артериальной гипертензией о применении НПВП, особенно в тех случаях, когда артериальная гипертензия резистентна к проводимой терапии.
Тиреоидные гормоны и ингибиторы протонной помпы
Заместительная терапия тиреоидными гормонами назначается огромному количеству пациентов. Некоторые часто применяемые препараты, в том числе, ингибиторы протонной помпы (ИПП), статины, препараты железа, кальция, магния, ралоксифен и эстрогены могут нарушать всасывание тиреоидных гормонов, что приводит к развитию гипотиреоза у тех пациентов, чье состояние ранее хорошо контролировалось подобранной дозой тиреиодных гормонов.
Эстрогены также обладают связывающим действием и требуют повышения дозы тиреиодных гормонов.
Взаимодействие между левотироксином и омепразолом у пациентов с состояниями, сопровождающимися нарушениями секреции соляной кислоты в желудке, требуют повышения дозы принимаемого перорально тироксина, что позволяет предположить, что для эффективного всасывания тироксина при пероральном приеме требуется нормальная секреция соляной кислоты. Пациентам с гипотиреозом, у которых на фоне левотироксина было достигнуто эутиреоидное состояние, после начала приема ИПП может потребоваться проверка состояния функции щитовидной железы, особенно при появлении симптомов гипотиреоза. Лицам с нарушенной секрецией желудочного сока для поддержания уровней тиреотропного гормона в нормальных пределах также может требоваться повышение дозы левотироксина.
Инструкция по применению левотироксина не рекомендует его одновременное назначение с антацидами из-за связывающего действия содержащихся в антацидах кальция или магния. Если их одновременное применение необходимо, прием этих препаратов должен разделяться 4-часовым перерывом.
Грейпфрутовый сок и лекарственные взаимодействия
Обзор важных лекарственных взаимодействий не был бы полным без упоминания о грейпфрутовом соке, который может увеличивать концентрации лекарственных препаратов за счет воздействия на их метаболизм. Главным образом это происходит за счет тех компонентов сока, которые подавляют метаболизирующий лекарства фермент CYP3A4 в тонком кишечнике.
Это ингибирующее действие приводит к снижению пресистемного метаболизма препаратов с участием кишечной системы CYP3A4, в результате чего повышаются биодоступность и максимальные плазменные концентрации тех лекарств, которые являются субстратами для CYP3A4. Воздействие грейпфрутового сока на метаболизм наиболее выражено у лекарств с высокой степенью пресистемного метаболизма (например, фелодипина и амиодарона). Также важно помнить о воздействии грейпфрутового сока на метаболизм некоторых статинов (симвастатина и ловастатина, а также, в некоторой степени, аторвастатина, но не правастатина), циклоспорина, амлодипина и нифедипина.
Многие пациенты знают об этом взаимодействии и обеспокоены по этому поводу. Вероятно, оно становится более значимой проблемой при наличии других лекарственных взаимодействий (например, комбинация симвастатин, верапамил и грейпфрутовый сок).
Артериальная гипертония – пожизненный прием препаратов?
Диагноз АГ обычно не ставится после однократного измерения давления, за исключением тех случаев, когда показатели слишком высоки, например, свыше 170-180/105-110 мм рт. ст. Обычно проводят серию измерений в течение определенного периода времени, чтобы полностью исключить случайные колебания и неточности. Необходимо также принимать во внимание и те обстоятельства, во время которых проводятся измерения артериального давления. Как правило, показатели давления увеличиваются под воздействием стресса, после крепкого кофе или выкуренной сигареты.
Интересен факт, что в кабинете врача при измерении давления показатели могут быть выше, чем в состоянии покоя, дома. Этот эффект называется «гипертонией белого халата» и вызван страхом пациента перед заболеванием или перед доктором. Кроме измерения артериального давления врач обычно проверяет изменения со стороны других органов, особенно если показатели давления находятся на уровне высоких цифр.
Если показатели давления у взрослого не превышают 140/90 мм. рт. ст., то повторное измерение обычно проводят не раньше, чем через год. У пациентов, чье давление находится в пределах от 140/90 до 160/100, проводят повторное измерение через небольшой промежуток времени для подтверждения диагноза.
Высокое диастолическое (нижнее) давление, например 110 или 115 мм.рт.ст., свидетельствует о необходимости немедленной терапии.
Артериальная гипертония чаще всего носит первичный характер и является симптомом гипертонической болезни. Реже повышенное артериальное давление вторично и является признаком заболеваний различных органов (почек, сосудов и др.). Каждое из этих заболеваний нуждается в специальном лечении, вот почему любое повышение артериального давления требует консультации врача-кардиолога.
Если же значения артериального давления превышают указанный уровень, то следует обсудить с врачом возможные причины недостаточной эффективности проводимого лечения. Среди них:
Как показывает практика, при доверии пациента к своему лечащему врачу, при грамотном взаимодействии врача и пациента, в большинстве случаев удается контролировать это грозное заболевание.
А что, если Вы уже принимаете 3 или больше препаратов, а давление так и не стабилизировалось на целевом уровне? Подобная форма гипертонии относится к резистентной.
Каков же выход?
Обычно в случае резистентной (рефрактерной) гипертонии врачи продолжают увеличивать дозы принимаемых пациентом препаратов до максимально переносимых или добавляют последовательно четвертый, пятый, иногда и шестой препарат из других групп. Пациенты реагируют на это по-разному. Многие перестают доверять врачу, некоторые отказываются от приема препаратов совсем, потому что не отмечают никакой разницы между давлением на фоне приема горстей препаратов, и без них.
Конечно же, это решение ошибочно в корне. Для того чтобы избежать прогрессирующего поражения органов-мишеней и грозных осложнений в будущем, продолжать прием препаратов необходимо даже в случае, если достичь целевого уровня АД не удается. Но, никто не будет отрицать, использование многокомпонентной комбинации препаратов значительно увеличивает риск развития побочных эффектов и непредсказуемых реакций взаимодействия препаратов между собой.
Что современная медицина может предложить в этом случае? Оказывается, есть выход.
В скором времени в нашей клинике мы будем иметь возможность предложить нехирургический метод коррекции АД путем денервации почечных артерий. Новая процедура, катетерная почечная денервация почечных артерий, помогает контролировать высокое кровяное давление путем деструкции части нервных волокон, расположенных в стенке почечных артерий.
Как нередко бывает, идея денервации не нова, это хорошо забытое старое. Хирургам давно было известно, что иссечение симпатических нервных волокон, ответственных за поддержание артериального давления, приводило к снижению артериального давления. Но процедуру нельзя было применять для лечения АГ, так как она сопровождалась высокой операционной смертностью и такими долгосрочными осложнениями как тяжелая гипотония при переходе в вертикальное положение, вплоть до потерь сознания, нарушений функции кишечника и тазовых органов. Но так бывает потому, что полностью выключается симпатическая стимуляция почек и других органов, что приводит к дисбалансу нервной регуляции. Поскольку симпатические нервные волокна, иннервирующие почку, проходят непосредственно в стенке главной почечной артерии и прилежат к ней, то с помощью катетерной радиочастотной абляции (РЧА) прицельное разрушение волокон в почечных артериях не приведет к нарушению иннервации органов брюшной полости и нижних конечностей. Кроме того, разрушая лишь небольшую часть нервных окончаний в почечных артериях, почки не лишаются нервной регуляции. ПРИЧИНА РЕЗИСТЕНТНОЙ ГИПЕРТОНИИ В ИЗБЫТОЧНОЙ СИМПАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОЧЕК. А катетерная РЧА позволяет устранить эту избыточную активность. ГИПЕРТОНИЯ СТАНОВИТЬСЯ УПРАВЛЯЕМОЙ.
Введение этой процедуры в нашу практику базируется на исследовании, опубликованном в знаменитом журнале Lancet, которое показало безопасность и эффективность методики, позволяющей достигнуть стойкого снижения артериального давления до 30 мм. рт. ст. от исходного уровня.
Для подобного лечения используется радиочастотный катетер фирмы Ардиан, который вводится через прокол в бедренной артерии. Далее катетер проводится под рентгеновским контролем в почечную артерию. Через кончик катетера радиочастотная энергия дозировано подается по окружности в 4-5 точках почечных артерий. Процедура занимает около 40 мин, после чего катетер удаляется. Длительность пребывания пациента в стационаре составляет 24 ч. Условием для проведения процедуры является нормальная функция почек. Но самое поразительное в процедуре то, что со временем лечебный эффект не только не уменьшается, а наоборот, артериальное давление у большинства плавно и стойко нормализуется.
В настоящее время почечную денервацию применяют только у пациентов с резистентной гипертензией. Это должно привести, примерно, к 50-процентному снижению числа осложнений и смертности, связанных с АГ. Это не означает, что препараты больше не нужны. Пациентам все равно, скорее всего, придется принимать лекарства от высокого давления, но количество препаратов для поддержания артериального давления на целевом уровне, значительно снизится.
Каковы побочные эффекты метода РЧА почечных артерий?
На сегодняшний день во всем мире не отмечено никаких серьезных осложнений катетерной почечной денервации. Процедура сопровождалась умеренной болью в животе, которая была купирована внутривенным введением анальгетиков и седативных средств. Только у одного больного отмечено повреждение почечной артерии катетером до РЧА, устраненная имплантацией стента. Наиболее распространенным осложнением у незначительного числа пациентов была болезненность и припухлость в области паха. Ухудшения функции почек не отмечено.
Кому необходимо проводить почечную денервацию?
Даннное вмешательство показано пациентам с резистентной АГ, т.е. при стойком повышении систолическоого (верхнего) артериального давления выше, чем 160 мм рт. ст., несмотря на применение 3 и более антигипертензивных препаратов, включая диуретик. Это особенно показано при плохой переносимости комбинации препаратов или при наличии побочных эффектов. При этом пациенты должны быть предварительно обследованы, у них должны быть надежно исключены возможные вторичные причины артериальной гипертензии (например, заболевания надпочечников). На предварительном этапе обязательно проведение компьютерной томографии почечных артерий для уточнения анатомических особенностей сосудов.
Аддитивность эффектов антагонистов кальция и ингибиторов АПФ в терапии пациентов с осложненнымтечением артериальной гипертензии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Гипертоническая болезнь – это одно из наиболее широко встречающихся заболеваний сердечно–сосудистой системы, если не самое распространенное. Из 142 млн чел., проживающих в России, около 30 млн. страдает артериальной гипертензией (АГ), что делает это грозное заболевание банальным и уменьшает бдительность и настороженность клиницистов в отношении ее диагностики и лечения. При этом в структуре смертности от заболеваний системы кровообращения традиционно преобладают ишемическая болезнь сердца (55,8%) и цереброваскулярные заболевания (32,9%). Российская статистика значительно отличается от общемировых и европейских показателей. Так, в промышленно развитых странах мира АГ выявляется у 25–30% взрослого населения, а в Европе около 40% взрослого населения имеет уровень артериального давления (АД), превышающий 140/90 мм рт.ст. [1]. На долю гипертонической болезни как причины смерти приходится 1,8% всех случаев. Более того, в структуре смертности между мужчинами и женщинами в классе сердечно–сосудистых заболеваний наблюдаются существенные различия: женщины составляют более половины случаев (63,45%), а мужчины – 48,72% [2].
Известно, что с возрастом распространенность артериальной гипертонии возрастает, при этом до 40 лет АГ чаще встречается у мужчин, а после 50 лет – у женщин. У лиц, длительно страдающих АГ, значительно чаще, чем у имеющих нормальные показатели АД, развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна, хроническая сердечная и почечная недостаточность. Эту закономерность демонстрирует предложенная в 1991 г. Dzau и Вraunwald схема «сердечно–сосудистого континуума», представляющая собой цепь связанных событий, начиная от факторов риска (включающих АГ) и заканчивая хронической сердечной или почечной недостаточностью. Эта цепь событий может быть прервана на любом этапе развитием фатального инфаркта миокарда или мозгового инсульта, а также внезапной смертью (коронарной или аритмической) (рис. 1).
АГ является одним из главных факторов риска развития ишемической болезни сердца и ускоряет развитие атеросклероза, поэтому эти два заболевания часто сопутствуют друг другу. Неслучайно около 2/3 пациентов с ишемической болезнью сердца имеют сопутствующий диагноз «гипертоническая болезнь» [3].
Говоря о проблеме цереброваскулярных осложнений гипертонической болезни, необходимо отметить, что в нашей стране смертность от мозгового инсульта в несколько раз превышает таковую в других развитых странах [4]. Артериальная гипертония играет особую роль в патогенезе мозгового инсульта, именно она является основной причиной около 70% всех случаев этого заболевания, кроме того, с ней тесно связаны все типы инсульта – ишемический, геморрагический, тромботический. [5]. Взаимосвязь между уровнем АД и частотой мозгового инсульта была доказана в ряде эпидемиологических исследований. Так, снижение систолического АД всего на 2 мм рт.ст. способствует снижению риска смерти от инфаркта миокарда на 7%, а от инсульта – на 10%. Однако следует помнить, что чрезмерное снижение цифр АД также нежелательно и может оказаться опасным в отношении развития этих же неблагоприятных событий.
Очевидно, что высокие показатели смертности от ишемической болезни сердца и мозгового инсульта обусловлены значительной распространенностью артериальной гипертензии среди населения, тяжелым коморбидным фоном большинства пациентов и недостаточной эффективностью рекомендуемой терапии. Современные рекомендации по лечению АГ и профилактике мозгового инсульта, рассматривая проблемы выбора медикаментозного лечения для конкретного больного, ориентируют врача на наличие дополнительных показаний и противопоказаний (т.е. сопутствующих заболеваний и состояний) к назначению той или иной группы антигипертензивных препаратов.
Немаловажную роль в лечении артериальной гипертонии, и в том числе в купировании гипертонических кризов, играют антагонисты кальция (АК), которым отведено особое место в вышеупомянутых рекомендациях и которые применяются для лечения кардиоваскулярной патологии вот уже более 30 лет. Существует несколько поколений АК, отличающихся различными механизмами действия, химической структурой и селективностью. Клинические и гемодинамические эффекты АК складываются из их воздействия на миокард, проводящую систему сердца, гладкомышечные клетки коронарных, мозговых и периферических сосудов. Способность расширять коронарные артерии явилась поводом для их применения при лечении ишемической болезни сердца, а периферическая вазодилатация – для лечения АГ [6].
Существуют различные классификации АК. По химической структуре различают дигидропиридиновые (амлодипин, нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин) и недигидропиридиновые (дилтиазем, верапамил) АК. В структуре дигидропиридиновых АК различают несколько поколений препаратов. Так, к АК I поколения относится нифедипин, к более селективным АК II поколения принадлежат исрадипин и бенидипин, а АК III поколения представлены амлодипином.
Все АК различаются по продолжительности действия. Нифедипин, верапамил, дилтиазем являются короткодействующими лекарственными веществами, а поэтому для поддержания постоянного эффекта их необходимо назначать 3–4 раза/сут., что крайне неудобно в ежедневной многолетней терапии пациентов с АГ. К АК пролонгированного действия относятся либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты II поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты III поколения: амлодипин, лацидипин). Последние не только более удобны в назначении, но и более безопасны ввиду значительно меньших колебаний их концентрации в крови больного. Амлодипин отличается от других препаратов высокой биодоступностью (до 80%), незначительными различиями в минимальной и максимальной концентрациях в течение суток, а также сверхдлительным действием (до 36 ч).
Антигипертензивное действие антагонистов кальция обусловлено уменьшением силы и частоты сердечных сокращений (отрицательное ино–, дромо– и хронотропное действие), замедлением тока ионов кальция через α1,2–адренергические пути и на кальциевые каналы периферических сосудов, уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотонина, ацетилхолина, снижением общего периферического сосудистого сопротивления, периферической вазодилатацией и снижением постнагрузки на сердце.
Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Влияние амлодипина на уровень систолического и диастолического АД, частоту сердечных сокращений и возникновение побочных реакций при применении препарата представлено в таблице 1.
Показаниями для назначения амлодипина являются изолированная систолическая АГ у пожилых больных, ишемическая болезнь сердца, гипертрофия миокарда левого желудочка, атеросклероз сонных и коронарных артерий, а также артериальная гипертензия беременных. При этом противопоказаниями для всех АК является хроническая сердечная недостаточность. Применение уменьшающих пульс АК нежелательно у больных с нарушенной функцией левого желудочка, так как может вызвать еще большее ее ухудшение. Применение дигидропиридиновых АК у таких больных более безопасно, однако в таких случаях следует отдавать предпочтение более селективным дигидропиридиновым АК.
Высокая антигипертензивная эффективность амлодипина была продемонстрирована в нескольких сравнительных исследованиях. Так, в плацебо–контролируемом исследовании TOMHS обнаружено, что при АГ амлодипин вызывает более значительное снижение систолического АД, чем ацебутолол, доксазозин, хлорталидон и эналаприл, и более значительное снижение диастолического АД, чем плацебо [7].
В одном из крупнейших исследований ALLHAT, включавшем в себя более 40 тыс. больных, наблюдение проводилось в течение 6 лет, изучалась вероятность возникновения осложнений АГ на фоне терапии АК, ингибиторами АПФ, диуретиками, и α–адреноблокаторами. Амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца и ее осложнений, мозгового инсульта и оказался сопоставимым по эффективности с ингибиторами АПФ [8]
По данным многонационального исследования VALUE, в группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был на 19% ниже, также выявлено достоверное снижение числа инсультов, контроль за АД при монотерапии достигался у 63% больных, находившихся под наблюдением [9].
В других исследованиях также показано, что по антигипертензивной эффективности амлодипин сравним с диуретиками (гидрохлоротиазид, хлорталидон), β–адреноблокаторами (атенолол), ингибиторами АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) и другими АК (верапамил, лацидипин, нитрендипин) или даже превосходит их [10–12].
Безопасность амлодипина оценивалась более чем у 2,5 тыс. больных АГ в различных плацебо–контролируемых исследованиях. Большинство побочных эффектов амлодипина (головная боль, отеки, приливы крови) были небольшими или умеренными по выраженности и зависели от дозы препарата [13]. Кроме того, амлодипин незначительно влияет на частоту сердечных сокращений, практически не воздействует на вегетативный статус, метаболически нейтрален и эффективен в качестве как монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами.
Не следует забывать, что неопровержимым остается факт наличия у комбинированной терапии ряда преимуществ перед лечением лишь одним антигипертензивным средством. К таковым преимуществам АК относится возможность их комбинирования с любым классом антигипертензивных препаратов. АК являются единственным классом гипотензивных препаратов, обладающих возможностью комбинирования с β–адреноблокаторами. Наиболее рациональные сочетания антигипертензивных препаратов представлены в таблице 2.
Выбор комбинаций, возможно, даже в большей степени, чем выбор первого препарата для лечения при проведении монотерапии, зависит от состояния больного, наличия сопутствующей патологии. У больных ИБС рекомендуют использовать комбинацию АК с β–адреноблокаторами (метопролола сукцинат) и возможным добавлением иАПФ. Диуретики в этом случае желательно использовать в минимальных дозах (не превышающих 12,5 мг для гидрохлоротиазида), чтобы не вызвать гипокалиемию и не спровоцировать нарушения ритма сердца. У больных с высоким метаболическим риском АК целесообразно использовать в комбинации с метаболически инертными препаратам, а именно – ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (сартанами). Обычно эти препараты хорошо сочетаются между собой и с препаратами всех других групп лекарственных средств [14].
Установлена высокая антигипертензивная эффективность комбинации ингибиторов АПФ и АК, что делает ее особенно полезной при лечении умеренной или тяжелой АГ, рефрактерной к другой терапии. В ряде исследований продемонстрирован аддитивный эффект при добавлении дигидропиридиновых АК (амлодипина, исрадипина, нифедипина, фелодипина) к ингибиторам АПФ (лизиноприлу, беназеприлу, каптоприлу, трандолаприлу, эналаприлу). Наряду с потенцированием антигипертензивного эффекта дигидропиридиновых АК добавление ингибиторов АПФ ослабляет вызываемую последними, активацию ренин–ангиотензин–альдостероновой и симпатико–адреналовой систем. В частности, ингибиторы АПФ ослабляют тахикардию, нередко вызываемую АК дигидропиридинового ряда. До недавнего времени довольно редко использовались комбинация ингибиторов АПФ с верапамилом, хотя аддитивность антигипертензивных, кардиопротективных и ренопротективных эффектов этого сочетания была продемонстрирована в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ).
Добавление ингибиторов АПФ повышает безопасность применения АК. Как известно, присущее всем подобным средствам отрицательное инотропное (кардиодепрессорное) действие делает небезопасным их применение у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Недавние исследования показали, что в комбинации с ингибиторами АПФ некоторые АК могут с успехом использоваться при лечении больных с систолической дисфункцией левого желудочка. В контролируемых исследованиях наиболее убедительные результаты были получены при назначении больным с систолической дисфункцией левого желудочка комбинации ингибитора АПФ с амлодипином [15]. По меньшей мере в трех исследованиях у больных с диабетической нефропатией обнаружен значительный ренопротективный эффект комбинации лизиноприла, трандолаприла и цилазаприла с верапамилом и амлодипином, который был более выраженным, чем при монотерапии данными препаратами [16,17].
Комбинация ингибиторов АПФ и АК не только позволяет получить добавочный антигипертензивный эффект, но и лучше переносится, чем каждый из компонентов по отдельности. В частности, частота сухого кашля у больных, получающих комбинированный препарат (в т.ч. комбинацию лизиноприла и амлодипина), ниже, чем у больных, получавших лизиноприл в качестве монотерапии, и не отличается от таковой при назначении плацебо. Поэтому в последние годы при лечении больных гипертонической болезнью при неэффективности монотерапии стали шире использоваться комбинированные препараты, содержащие ингибитор АПФ и АК.
Аддитивность антигипертензивных эффектов ингибиторов АПФ и АК послужила основанием для создания множества комбинированных антигипертензивных препаратов, одним из которых является препарат «Экватор» (Гедеон Рихтер). Лизиноприл, входящий в его состав, не являясь пролекарством, принципиально отличается от многих карбоксилалкильных ингибиторов АПФ (эналаприл, рамиприл, квинаприл, трандолаприл, эналаприл, периндоприл и т.д.) непосредственной биологической активностью. Гидрофильный лизиноприл не метаболизируется в печени и выводится почками в неизменном виде, в связи с чем препарат следует с осторожностью назначать пациентам с хронической почечной недостаточностью. Почечная экскреция – главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ (лизиноприла, каптоприла и церонаприла), активных метаболитов большинства иАПФ, являющихся пролекарствами, а также 70% метаболитов амлодипина. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов АПФ, чем у больных нормальной функцией почек.
С другой стороны, у больных АГ и печеночной недостаточностью (алкогольного, вирусного, медикаментозного и другого генеза) лизиноприл является препаратом выбора. Однако необходимо помнить, что на практике следует избегать длительной терапии ингибиторами АПФ у больных с хроническим гепатитом или циррозом печени, так как и липофильные, и гидрофильные иАПФ могут оказывать гепатотоксическое действие.
Клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Анализ данных литературы показывает, что лизиноприл является одним из препаратов длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать однократно в сутки, что повышает комплайенс пациентов и их готовность выполнять рекомендации лечащего врача.
Таким образом, комбинация амлодипина и лизиноприла («Экватор», «Гедеон Рихтер»), несомненно обладающая достоверным гипотензивным, антиангинальным и органопротективным эффектами, может быть рекомендована в качестве гипотензивной терапии у пациентов с АГ, осложненной поражением органов–мишеней, развитием кардио– и цереброваскулярных заболеваний и сахарным диабетом.
