что такое антиандрогены у женщин в гинекологии
Гормональные контрацептивы: надежная защита от нежелательной беременности
Гормональные контрацептивы включают использование аналогов эстрогена и прогестина для предотвращения нежелательной беременности. Противозачаточный эффект опосредуется отрицательной обратной связью в гипоталамусе, что в конечном итоге приводит к снижению секреции гипофизом фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов.
Овуляция не может произойти без достаточного содержания в организме ЛГ. Низкий уровень прогестина снижает вероятность имплантации яйцеклетки за счет изменения структуры цервикальной слизи, снижения подвижности маточных труб и пролиферации эндометрия. На сегодняшний день прием гормональных контрацептивов является наиболее распространенной формой предохранения.
Виды гормональных контрацептивов
Наиболее известны оральные препараты в виде таблеток, однако есть и другие виды средств, рассчитанные на изменение гормонального фона в организме. Среди них:
В комбинированных монофазных оральных контрацептивах доза эстрогена и прогестина остается постоянной, в то время как в многофазных препаратах она изменяется в течение одного цикла.
Уменьшенные дозы многофазных ОК смягчают некоторые побочные эффекты. К ним относятся неприятные симптомы, такие как болезненность молочных желез, тошнота, вздутие живота, кровотечения и такие состояния, как венозная тромбоэмболия. Из-за осложнений, связанных с приемом ОК, их использование противопоказано пациентам с выраженными симптомами гипертонии, ишемической болезни сердца, инсультом в анамнезе.
В клинике «Гармония» опытные специалисты ведут прием пациентов, желающих индивидуально подобрать эффективное средство контрацепции. После проведенного осмотра и обследования врач выписывает рекомендации по предотвращению нежелательной беременности. Поскольку средства подбираются с учетом персональных особенностей пациентов, эффективность очень высока, а побочные реакции минимальны.
Обзор препаратов: действие гормональных контрацептивов (КОК)
Оральные противозачаточные таблетки составляют наиболее популярную группу лекарств, которые используют современные женщины для контроля над зачатием. Эти препараты представляют комбинацию эстрогена и прогестерона. Они могут назначаться при синдроме поликистозных яичников, эндометриозе и аменорее.
Побочные эффекты включают риск развития венозной тромбоэмболии, гипертонии и аденомы печени. Женщинам старше 35 лет, которые курят или имеют чувствительные к эстрогену опухоли, комбинированные оральные контрацептивы противопоказаны. Выделяют следующие типы КОК:
Показанием к применению этого метода является не только контрацепция, но и гиперандрогенизм (прыщи, гирсутизм), нарушения менструального цикла, контроль симптомов при эндометриозе и лейомиомах. Среди современных фармацевтических средств этой группы можно выделить наиболее популярные бренды.
Оптимальная формула для молодых женщин. Поскольку содержание гормонального компонента крайне низкое, эти таблетки практически не создают риска развития сосудистых патологий. Практика показала, что прием гормональных контрацептивов этого спектра переносится легко. Редко возникают побочные реакции со стороны органов пищеварения. Регулярно принимаемые таблетки гарантируют избавление от ярко выраженного предменструального синдрома. Они помогают справиться с таким сложным состоянием, как гормональные акне, делают лучше состояние волос и ногтей. Принимая контрацептив, вы нормализуете цикл, уменьшите обильные выделения крови, урегулируете вес.
Новинет
Содержит этинилэстрадиол в перерасчете на одну таблетку в количестве 20 мкг и дезогестрел 150 мкг. Лекарство благоприятно сказывается на регуляции менструального цикла. Отличается минимальным количеством побочных реакций. Как и Джес, разрешен к приему на 21 день после родов, если женщина не кормит ребенка грудью.
Жанин
Монофазный оральный контрацептив с низкой дозировкой активных веществ. Отличается хорошим антиандрогенным эффектом, легко устраняет прыщи, акне, угри и себорею с поверхности тела. Нормализует жировой баланс кожных покровов, регулирует рост волос.
Линдет 20
Содержание гормонов в этих таблетках низкое, что никоим образом не умаляет их эффективности для предотвращения нежелательного зачатия. Побочных реакций фактически нет, в редких случаях возможна незначительная головная боль и тошнота.
Ярина
Это фармацевтика нового уровня. Помимо устранения кожных проблем, Ярина помогает нормализовать вес, сбавить уровень повышенного ИМТ. Смягчает проявление признаков ПМС.
Мини-пили: маленький агент мощного действия
Следующая группа препаратов ― гормональные таблетки только на прогестине (мини-таблетки или мини-пили контрацептивы). Это обратимый оральный контрацептив короткого действия, содержащий низкие дозы норэтиндрона. Это идеальная контрацепция для женщин, которым противопоказаны эстрогенные добавки.
Чарозетта
Основу фармакологии этого типа составляет дезогестрел (75 мкг). Идеально мягкое средство, которое мгновенно всасывается, образуя биологически активный метаболит этоногестрел. Период полувыведения составляет до 30 часов. Порядок приема таблеток обозначен на упаковке.
Лактинет
Дезогестрел содержится в той же дозе, что у предыдущего препарата. Не оказывает негативного влияния на вес, при правильном подборе даже способствует похудению. Хороший вариант для женщин, пребывающих в периоде лактации. Один из наиболее частых побочных эффектов ― мазание кровью, которое в течение 3 месяцев с начала приема проходит.
Экслютон
Содержит линестренол 500 мкг. Нормализует гормональный баланс, благоприятно влияет на чувственность женщины, ее либидо. Подходит для использования кормящим мамам.
Гормональный пластырь: наклеил и пошел
Действие гормональных контрацептивов такого рода действительно максимально простое. Внешне этот пластырь похож на классический лейкопластырь, он легко накладывается на кожу, фиксируется липким слоем и безупречно держится, невзирая на одежду и простые гигиенические процедуры. Преимущества использования такого пластыря следующие:
Исследования показали, что пластыри не уступают оральным контрацептивам комбинированного типа и мини-пили. Достаточно распечатать продукт, наклеить его на очищенную кожу плеча, живота или ягодиц.
Принцип работы этого изделия такой:
Применение гормональных контрацептивов в виде пластырей показало эффективность в 91% случаев. Несмотря на хороший результат, не стоит забывать, что наклейка не обеспечивает защиту от предаваемых половым путем инфекций, а потому рекомендована к использованию с другими защитными средствами. Минус этого способа контрацепции в том, что он заметен, может пропитываться пылью и выглядеть неопрятно на коже. Не подходит лицам с чувствительной дермой, так как может провоцировать раздражение.
Вагинальное кольцо и инъекционный прогестин
Показания к использованию аналогичны тем, которыми сопровождаются оральные контрацептивы. Вагинальное кольцо отличается гибкостью, действует за счет комбинации этилэстрадиола и этоногестрела. Вводится во влагалище, удерживается на месте на протяжении 3 недель, а затем утилизируется. После менструального кровотечения, вызванного синдромом отмены, вставляется новое кольцо, и все повторяется заново.
Инъекционный прогестин представляет собой синтетическую форму прогестерона. Используется для контрацепции, а также при лечении аномальных маточных кровотечений и признаков эндометриоза. Выпускается в виде внутримышечной или подкожной инъекции. Вводится один раз в три месяца. Его эффективность зачастую выше, чем у остальных контрацептивов, составляет 94%.
Внутриматочная спираль и подкожный имплантат
Рассматривая все виды гормональных контрацептивов, нельзя упустить из внимания внутриматочную спираль (ВМС). Небольшое противозачаточное устройство часто выполнено в Т-образной форме. Врач вставляет его в матку женщины для предотвращения беременности. Выпускаются негормональные ВМС и гормональные модификации.
Материал, из которого производятся эти контрацептивы, разнообразен. Это могут быть пластик, медь, серебро и даже золото. Цена на внутриматочные спирали варьируется в широком диапазоне. Это устройства длительного контроля, которые могут оставаться на месте 3-5 и более лет. Все зависит от типа и торговой марки. Эффективность очень высока и составляет 99%. Что касается импланта, то он вводится подкожно в область предплечья, действуя на протяжении 3 лет. Принцип воздействия тот же, обусловлен содержанием прогестина.
Экстренные методы контрацепции
Общая классификация гормональных контрацептивов содержит еще одно наименование. Это техника экстренной контрацепции, которая предусматривает небольшой сбой в организме для предотвращения зачатия. Как правило, выпускается препарат в виде одной, реже двух таблеток. Эффективен в случае незащищенного полового акта, если принят в течение 48-72 часов с момента сексуальной связи. Чем раньше выпита таблетка, тем выше ее эффективность. За счет большой дозы гормонов, меняется цикл. Не рекомендуется для частого применения.
Показания к немедленному прекращению употребления гормональных контрацептивов
Исследования показали, что прием гормональных контрацептивов у женщин в предменопаузе увеличивает риск развития рака шейки матки, но уменьшает вероятность онкологии эндометрия и яичников. Чтобы подобрать максимально подходящий метод контрацепции, запишитесь на прием в клинику «Гармония». Мы находимся по адресу: Ростов-на-Дону, ул. Красноармейская, 170 (2 этаж).
Антиандрогены против андрогенов: в лечении выпадения волос.
Роль гормонов в жизни каждого из нас переоценить невозможно. От определенных гормонов зависит, какое у нас настроение, хотим мы спать или есть, наше самочувствие, наши желания контролируется гормонами. Все механизмы и процессы протекающие в нашем организме не происходят без участия гормонов.
Одной из причин андрогенетической алопеции считается повышенная чувствительность рецепторов к андрогенам. И это не последняя «претензия» к андрогенам. Как известно мужские гормоны стимулируют избыточный рост волос в андрогензависимых зонах, провоцируют угревые высыпания, выпадение волос, нарушение менструального цикла. Повышение уровня андрогенов может повлечь за собой ожирение, артериальную гипертензию, нарушения углеводного и липидного обменов.
Не тяжело догадаться, что первым пунктом в лечении данных отклонений будет антиандрогенная терапия. Но оправдано ли и безопасно такое лечение? Может пришло время посмотреть по-новому на тактику лечения. Такую возможность нам дают результаты научных исследований и клинический опыт современных институтов и клиник.
Если врач сталкивается с истинной гиперандрогенией, в данном случае антиандрогенная терапия необходима. Когда мы можем столкнуться с истиной гиперандрогенией?
Она может быть овариального или надпочечникового генеза, а так же иметь функциональный или опухолевый генез. Синдром поликистозных яичников относится к функциональной овариальной гиперандрогении. К функциональной надпочечниковой гиперандрогении относятся неклассическая форма врожденной дисфункция коры надпочечников, опухолевые заболевания, болезнь Иценко-Кушинга, гиперпролактинемия.
Возникает вопрос, как часто сталкиваются врач-дерматолог, врач-трихолог с данными патологиями. В журнале Трихология в статье Ткачева Владислава Петровича представляются данные о результатах обследования 463 пациентов женского пола проведены в Университете Британской Колумбии и проанализированы в публикации Дж. Шапиро.
210 женщинам из 463 был поставлен диагноз «выпадение волос по женскому типу». Но синдром поликистозных яичников был выявлен только у 4 пациенток, депрессия была у 18 пациенток. Так как теория том, что в основе развития андрогенетической алопеции лежат андрогены не столь очевидна, все чаще андрогенетическую алопецию предпочитают называть «выпадение волос по женскому типу».
Но исключать индивидуальную чувствительность волосяных фолликулов к нормальному уровню тестостерона как причину и механизм развития выпадения волос невозможно и неправильно.
Еще один интересный факт. У пациентов с синдромом нечувствительности к андрогенам или дефицитом 5-α редуктазы с невозможностью превращения тестостерона в дигидротестостерон развивается «выпадение волос по женскому типу» или как прежде называли андрогенетическая алопеция, но как видите без участия андрогенов.
Опубликованные в 2012 году Глазов Р. Л. И соавт. результаты, не менее удивляют, среди 285 женщин, которые имели дефицит тестостерона, 76 из них жаловались на истончение волос на голове.
При проведении терапия тестостероном 48 из них говорили о улучшения состояния волос. Ткачев Владислав Петрович, к.м.н., врач дерматолог, трихолог поделился собственным опытом, что из 29 пациентов фертильного возраста с диагнозом «выпадение волос по женскому типу» уровень общего тестостерона в пределах нормы у 9 (31 %), а избыток у 1 (3, 4%), значение тестостерона ниже нормы было у 19 пациентов.
В лечении андрогенетической алопеции предусмотрено использование контрацептивных препаратов с ципротероном (Диане 35), верошпирон (спиронолактоном), флутамидом. Хотя реальные показания к назначению этих препаратов имеются лишь у небольшого процента пациентов. К тому же данные препараты повышают уровень депрессии, которая уже имеется у большого количества женщин страдающих поредением волос.
После приема антиандрогенов многие женщины действительно отмечают приостановление выпадения волос, ускорение роста волос и со временем увеличение густоты волос.
Что же происходит с женским организмом при подавлении андрогенов?
Рецепторы к андрогенам у женщин находится в кровеносных сосудах, сердце, легких, молочных железах, в головном и спинном мозге, мочевом пузыре, уретре, матке, яичниках, влагалище, мышечной и жировой ткани, коже, костной ткани, периферических нервах.
После длительного приема антиандрогенов могут возникнуть:
По данным Гончарова Н.П. и соавторов еще ряд факторов могут повлиять на уровне тестостерона:
Если врач трихолог столкнулся с истиной гиперандрогенией, то тут без антиандрогенов не обойтись. Слепо назначать системную терапию антиандрогенами только по факту наличия у женщин с типовым поредением волос нерационально. Ведь патогенез андрогенетической алопеции (выпадение волос по женскому типу) не ограничен только повышенной чувствительностью рецепторов волосяных фолликулов к андрогенам.
Правильно будет использование этих препаратов в виде наружных средств, для минимизации побочных эффектов.
Также вы можете записаться на консультацию трихолога в косметологии МедЭстет в Виннице.
Литература Журнал Трихология 3/2016
С уважением врач-трихолог Яковлева Леся
Гормональная контрацепция. Часть II. Механизм действия
Поделиться:
Выбрать подходящий конкретной пациентке препарат бывает очень непросто. Простого пути — посмотреть, чего не хватает, и досыпать — не существует, поэтому придется разбираться, чем и куда мы внедряемся, чтобы обеспечить не только эффективную контрацепцию, но и хорошую переносимость.
Даже неудачно подобранная гормональная контрацепция при регулярном применении обеспечит пациентке надежную, почти абсолютную защиту от нежелательной беременности, поэтому индивидуальный подбор ведется ради единственной цели — минимизировать побочные эффекты и получить неконтрацептивные преимущества.
Принцип действия и возможности КОК
Комбинированные оральные контрацептивы называют комбинированными, потому что они содержат два компонента — эстрогенный и гестагенный. Основная задача комбинации — предотвратить овуляцию и обеспечить хороший контроль цикла.
С эстрогенами в составе КОК все просто. Подавляющее большинство КОК содержат один и тот же эстрогенный компонент — ЭЭ (этинилэстрадиол). Он входит в состав контрацептивных таблеток вот уже 50 лет и обеспечивает подавление овуляции. В самом начале эры контрацепции таблетки содержали огромные дозы эстрогенов, которые удалось постепенно снизить и довести до минимальных.
Сегодня мы выделяем три группы КОК в зависимости от содержания ЭЭ:
Высокодозные КОКи ушли в историю и больше не применяются. Среднедозные препараты назначаются по строгим лечебным показаниям или в случаях, когда не удается обеспечить хороший контроль, используя меньшие дозировки эстрогенов.
Микронизированные КОК врачи традиционно рекомендуют юным девушкам. В возрасте 25+ лучше подойдут препараты с 30 мкг ЭЭ.
Не так давно на наш рынок вышло два препарата с эстрогенами, идентичными природным, — Клайра и Зоэли. Клайра содержит эстрадиола валерат, а Зоэли — эстрадиола гемигидрат. Такие препараты значительно снижают риск развития эстрогенных осложнений и побочных эффектов. «Натуральные» эстрогены особенно хороши у старшей возрастной группы пользовательниц.
С гестагенным компонентом сложнее. Гестагены в составе КОК делают вид, что работают прогестероном, только вместо подготовки эндометрия к беременности контролируют его рост и трансформацию. Работают они, соединяясь с рецепторами, с которыми мог бы взаимодействовать прогестерон.
Именно от гестагенного компонета зависит — появятся прыщи или, наоборот, исчезнут, ухудшится настроение или улучшится, исчезнут боли в дни менструации или останутся, уменьшится объем менструальных кровотечений или останется прежним.
Если мы выбираем гестаген с антиандрогенной активностью (ципротерона ацетат в составе Диане-35, дроспиренон в составе Джес, диеногест в составе Жанин), то вправе рассчитывать, что у пациентки улучшится состояние кожи и волос, уйдут прыщи. Если выбираем препарат с антиминералокортикоидным эффектом (дроспиренон в составе Джес и Ярины), то надеемся, что не будет задержки жидкости, а значит, не будут появляться отеки, нагрубать молочные железы, болеть голова и беспокоить ПМС.
Некоторые гестагены, входящие в состав КОК, сохраняют андрогенную активность. С этой проблемой исследователи столкнулись еще в 1970–1980-е годы, когда женщины массово начали жаловаться на появление прыщей, жирность кожи и волос, увеличение массы тела. В мире современной контрацепции не осталось препаратов, в состав которых входят такие «жесткие» вещества. Гестоден и дезогестрел обладают остаточной андрогенной активностью, но в большинстве случаев она не имеет клинического значения.
Существуют специальные таблицы в помощь гинекологам для уточнения эффектов того или иного препарата.
Активность стероидных рецепторов отдельных прогестинов *
прогестагенная
андрогенная
антиандрогенная
антиминералкортикоидная
глюкокортикоидная
Увы, для индивидуального подбора контрацептивной комбинации недостаточно просто держать табличку перед глазами. Не всегда совпадает то, что ученые получили в эксперименте, с тем, что будет происходить в организме конкретной пациентки.
Можно ли подобрать КОК «по внешности»?
Попытки систематизировать методику подбора КОК по фенотипу предпринимались и предпринимаются. Идея звучит очень заманчиво. Грудь большая и пышная — значит, эстрогенов много. Бюстом «пошла в папу» — значит, эстрогенов маловато. Вот, казалось бы, уже и решили, какой препарат назначить.
Выделены различные фенотипы у женщин — с преобладанием эстрогенного, андрогенного или прогестеронового компонента. В зависимости от того, к какому типу принадлежит пациентка, предлагают подбирать стартовую дозировку эстрогенов и оптимальный гестаген.
Возможно, это имеет какой-то смысл ( хотя серьезных доказательных данных такая точка зрения не имеет: все работы проводились на сравнительно небольших группах пациенток). Но гораздо важнее для практического врача — понимать, чтó именно содержит конкретный препарат и зачем это содержимое конкретной пациентке.
Именно поэтому у нас много врачей, предпочитающих назначать одни и те же 2-3 препарата. Они их достаточно изучили, уверены в своих знаниях и накопили приличный опыт собственных наблюдений.
Подбор препарата, исходя из индивидуальных проблем
Беседуя с пациенткой и проводя осмотр, доктор «цепляет» мелкие детали, проблемы, особенности, которые можно устранить, сгладить или нивелировать использованием конкретного препарата.
Важно понять, что речь здесь не идет о недостаточной квалификации вашего гинеколога и, конечно, никто не ставит на вас эксперименты. В любом случае врач старается как можно скорее найти оптимальный вариант контрацепции. И с большой вероятностью его поиск увенчается успехом.
Товары по теме: [product](Клайра), [product](Зоэли), [product](Ярина), [product](Джес), [product](Диане-35), [product](Жанин), [product](Марвелон), [product](Фемоден), [product](Белара), [product](Мерсилон), [product](Логест)
Роль андрогенов у женщин: что мы знаем?
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена.
До последнего времени андрогены у женщин рассматривались лишь как причина различных метаболических и функциональных нарушений, однако их роль в женском организме по-прежнему до конца не изучена. На примере синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) хорошо известно, что повышенный уровень андрогенов часто коррелирует с ановуляцией, бесплодием, а также нарушениями жирового и углеводного обмена [1]. В то же время антиандрогенная терапия не решила этих проблем [2–4]. Андрогены большинством клиницистов воспринимаются как «мужские» половые гормоны, но так ли это? В последнее десятилетие активно стали изучаться андрогендефицитные состояния у женщин, которые могут приводить к ухудшению качества жизни и сексуальным расстройствам [5–7]. В настоящий момент доказано влияние андрогенов на либидо и ощущение благополучия у женщин [7–10], однако их роль в генезе метаболических нарушений по-прежнему до конца не известна. Также остаются нерешенными вопросы влияния андрогенов на костную, мышечную ткани и кроветворение в женском организме.
Продукция и транспорт андрогенов в женском организме
Гипофиз регулирует секрецию андрогенов у женщин посредством выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в тека-клетках яичников [11]. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% синтезируется в яичниках, 25% в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии преимущественно в жировой ткани из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами [12]. У здоровых женщин репродуктивного периода ежедневно производится 300 мкг тестостерона, что составляет приблизительно 5% от ежедневной продукции у мужчин [13]. В отличие от довольно резкого снижения выработки эстрогенов, что ассоциируется с менопаузой, уровни предшественников андрогенов и тестостерон уменьшаются с возрастом постепенно. Снижение уровня ДГЭА-С происходит в результате снижения функции надпочечников. Концентрации ДГЭА-С, который не связывается ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла, составляют приблизительно 50% у женщин в возрасте 40–50 лет по сравнению с концентрацией, отмеченный у 20-летних женщин [14–16]. Аналогичная динамика также отмечена и в секреции тестостерона [17].
Известно, что андрогены являются предшественниками эстрогенов, которые образуются из тестостерона путем ароматизации в гранулезных и тека-клетках яичников, а также в периферических тканях.
В плазме тестостерон находится преимущественно в связанном состоянии, причем 66% связано с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), 33% связано с альбумином и лишь 1% находится в несвязанном состоянии [17]. Некоторые заболевания (тиреотоксикоз, цирроз печени), а также прием эстрогенов в составе комбинированной оральной контрацепции (КОК) и заместительной гормональной терапии (ЗГТ) могут приводить к существенному увеличению ГСПГ и уменьшению свободной фракции тестостерона [18]. Следовательно, патология гипофиза, яичников, надпочечников, а также заболевания, сопровождающиеся дефицитом жировой ткани или увеличением ГСПГ, могут приводить к развитию андрогендефицитных состояний у женщин.
Конечными метаболитами тестостерона являются 5-альфа-дегидротестостерон и эстрадиол, количество которых в несколько раз меньше, чем тестостерона, из чего можно сделать вывод, что концентрация андрогенов у женщин в несколько раз превышает концентрацию эстрогенов. Таким образом, изучение роли андрогенов, а также заместительная терапия андрогендефицитных состояний у женщин, в том числе получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами с недостаточным эффектом, имеет под собой убедительное биологическое обоснование.
Влияние андрогенов на жировой и углеводный обмен
Одним из обсуждаемых побочных эффектов тестостерона является негативное влияние на липидный обмен, заключающееся в снижении липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Во многих исследованиях отмечено, что более высокие уровни общего тестостерона и индекс свободных андрогенов были прямо пропорционально связаны с общим холестерином, липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридами, с одной стороны, и более низким уровнем ЛПВП — с другой [19–21]. Эта взаимосвязь наиболее четко прослеживалась у женщин с СПКЯ [22]. Исследования с пероральным применением метилтестостерона также показали значительное снижение ЛПВП при нормальном или пониженном уровне ЛПНП [23]. На протяжении многих лет этот факт являлся основным доводом противников применения андрогенов у женщин.
В то же время при применении парентеральных форм тестостерона (импланты, внутримышечные инъекции и трансдермальные препараты) не было отмечено снижения ЛПВП [24], а у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами, при добавлении тестостерона ундеканоата ежедневно и даже при достижении супрафизиологических концентраций тестостерона было отмечено значительное снижение общего холестерина и липопротеинов низкой плотности [25].
Bell R. и соавт. обследовали 587 женщин в возрасте от 18 до 75 лет, не предъявлявших никаких жалоб. Не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между концентрацией эндогенного тестостерона, его надпочечниковых предшественников и уровнем ЛПВП, в то время как уровни ГСПГ были обратно пропорциональны уровням ЛПНП и триглицеридов [26].
Популяционное исследование, проведенное в Швеции, выявило, что женщины с низким уровнем андрогенов имели более высокую сердечно-сосудистую заболеваемость, в том числе и получавшие ЗГТ, даже если они и контролировали уровни липидов. При этом анализ, проведенный методом логистической регрессии, показал, что концентрация общего тестостерона была прямо пропорциональна ЛПВП и ЛПНП у всех женщин, в то время как уровень андростендиона положительно ассоциировался с ЛПВП и отрицательно с триглицеридами [27].
Интересно, что уровни ДГЭА-С, общего и свободного тестостерона и индекс свободных андрогенов обратно пропорционально коррелируют не только с индексом массы тела, но и с соотношением окружности талии к окружности бедер как у мужчин, так и у женщин [28, 29], однако в женской популяции эта закономерность была менее выражена [28].
В течение многих лет находили ассоциацию между гиперандрогенией и инсулинорезистентностью на примере женщин с СПКЯ [1], однако данные исследований показали, что терапия флутамидом и агонистами гонадотропного релизинг-гормона не улучшали чувствительность к инсулину у таких пациенток [5–7]. Противоречивые данные, которые были получены у женщин без СПКЯ в некоторых исследованиях, не подтвердили взаимосвязи тестостерона с инсулинорезистентностью [30, 31]. Удаление андрогенпродуцирующей опухоли у больной с выраженной гиперандрогенией через 9 месяцев привело к выраженному ухудшению периферической чувствительности к инсулину [32].
Андрогены и сердечно-сосудистая заболеваемость у женщин
Наиболее часто влияние андрогенов на кардиоваскулярный риск у исследователей ассоциируется с клинической моделью гиперандрогении при СПКЯ. У женщин с СПКЯ отмечено повышение уровня эндотелина-1, маркера вазопатии, свободного тестостерона, и инсулина. Назначение метформина, повышающего чувствительность периферических тканей к инсулину, в течение 6 месяцев способствовало значительному снижению уровней эндотелина-1, уменьшению гиперандрогении и гиперинсулинемии, а также улучшению утилизации глюкозы [33]. Метаанализ рандомизированых клинических исследований также показал, что терапия метформином у пациенток с СПКЯ приводила к снижению уровня андрогенов [34], что свидетельствует о первичной роли гиперинсулинемии в увеличении секреции андрогенов у женщин.
Толщина intima-media сонных артерий, определяемая с помощью ультрасонографии, — один из наиболее популярных маркеров, используемых исследователями для определения выраженности атеросклероза [35]. Большое число публикаций, сфокусированных на измерении толщины intima-media и определении уровней андрогенов, лишний раз это подтверждает. Bernini и соавт. обследовали 44 пациентки с физиологической менопаузой. Исследовались уровни общего и свободного тестостерона, андростендиона, измерялась толщина intima-media сонных артерий. Была отмечена обратная корреляция между уровнем андрогенов и толщиной intima-media — признаком, наиболее отражающим атеросклеротические изменения сосудов: у женщин с наименьшей толщиной intima-media уровни андрогенов находились в верхней трети нормального диапазона, а с наибольшей — в нижней четверти. На основании проведенного исследования авторы пришли к выводу, что андрогены могут оказывать благоприятное воздействие на стенку сонных артерий у женщин в постменопаузе [36]. К аналогичному выводу в своих исследованиях пришли и другие авторы [37–39].
Hak и соавт. исследовали соотношения уровней общего и биодоступного тестостерона и толщины intima-media брюшного отдела аорты у мужчин и женщин. Если у мужчин прослеживалась четкая обратная корреляция между уровнями общего и свободного тестостерона, то у женщин уровни этих андрогенов положительно коррелировали с аортальным атеросклерозом, но эта корреляция становилась статистически незначимой после учета других факторов сердечно-сосудистого риска [40].
Важным фактором в развитии серьезных сердечно-сосудистых осложнений является ангиоспазм. Worboys S. и соавт. исследовали эффекты парентеральной терапии тестостероном у женщин, получающих ЗГТ эстрогенами и прогестинами. Было обследовано 33 женщины в постменопаузе, получающие ЗГТ, имплантами с тестостероном (50 мг) длительностью более 6 мес. Контрольную группу составили 15 женщин, не получающих никакой терапии. При помощи УЗИ исследовались диаметр плечевой артерии, реактивная гиперемия (эндотелий-зависимая вазодилятация) и действие нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазодилятация). В основной группе отмечалось повышение уровней тестостерона, что ассоциировалось с увеличением на 42% эндотелийзависимой вазодилятации. В контрольной группе не было отмечено никаких изменений. Похожие данные были получены в отношении эндотелийнезависимой вазодилятации. Авторы пришли к выводу, что парентеральная терапия тестостероном у женщин в постменопаузе, длительно получающих ЗГТ, улучшает как эндотелийзависимую, так и эндотелийнезависимую вазодилятацию плечевой артерии [42].
Влияние андрогенов на костно-мышечную систему у женщин
В ряде исследований было показано положительное влияние эндогенных андрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у женщин в постменопаузе. E. C. Tok et al. обследовали 178 женщин в постменопаузе, никогда не получавших ЗГТ [43]. Исследовались уровни андрогенов (ДГЭАС, андростендиона и свободного тестостерона) и их корреляция с МПКТ, измеренной методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Было отмечено, что уровни ДГЭАС и свободного тестостерона были положительно связаны с МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. При этом анализ данных методом линейной регрессии показал различный эффект андрогенов на костную ткань. Так, свободный тестостерон был независимо связан с минеральной плотностью поясничного отдела позвоночника (трабекулярная костная ткань), в то время как ДГЭАС — с минеральной плотностью шейки бедра (кортикальная костная ткань). По мнению авторов, различные андрогены по-разному влияют на различные типы костной ткани. S. R. Davis et al. в своем исследовании показали, что среди двух групп женщин в постменопаузе, получавших ЗГТ эстрогенами и эстрогенами в сочетании с тестостероном, МПКТ была достоверно выше во 2-й группе [44].
У женщин с андрогенным дефицитом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией, чаще, чем в общей популяции, развивается остеопороз и повышается риск переломов. В исследовании S. Dolan et al. было отмечено, что риск остеопении и остеопороза у таких пациенток ассоциировался с низким уровнем свободного тестостерона [45].
Влияние андрогенов на кроветворение
Эффекты тестостерона на эритропоэтин были отмечены еще в 60-е годы 20 века [46]. L. Ferrucci at al. при обследовании 905 пациентов старше 65 лет (критериями исключения являлись онкозаболевания, хроническая почечная недостаточность и прием препаратов, влияющих на концентрацию гемоглобина) выявили, что уровень гемоглобина коррелировал с уровнем свободного тестостерона как у мужчин, так и у женщин, кроме того, было отмечено, что при низком уровне тестостерона трехлетний риск развития анемии был выше, чем при нормальном уровне (у женщин в 4,1, а у мужчин в 7,8 раза) [47]. Другое исследование у женщин с анемией, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, показало аналогичную закономерность [48]. У женщин с СПКЯ, получающих антиандрогенную терапию, также была выявлена четкая позитивная ассоциация между концентрацией свободного тестостерона и уровнями гемоглобина и гематокрита [49].
Причины развития андрогендефицитных состояний у женщин
Дефицит андрогенов у женщин характеризуется снижением либидо, ощущения благополучия, депрессией, снижением мышечной массы и длительной беспричинной усталостью в сочетании с низким уровнем общего и свободного тестостерона при нормальном уровне эстрогенов [50]. Среди причин дефицита андрогенов выделяют яичниковые, эндокринные, хронические заболевания и медикаментозные [18, 50] (табл.).
Лабораторным критерием андрогенного дефицита у женщин является концентрация общего тестостерона в нижней квартили или ниже нижней границы нормального диапазона [50].
Эффекты андрогензаместительной терапии
Терапия тестостероном у женщин впервые была использована в 1936 г. с целью облегчения вазомоторных симптомов [51]. В настоящее время тестостерон при различных заболеваниях и состояниях у женщин применяется как off-label терапия во многих странах. Новая эра началась с 2006 г., когда применение пластыря, содержащего 300 мкг тестостерона, было официально одобрено Европейским медицинским агентством для лечения сексуальной дисфункции у женщин после овариоэктомии [52]. Тестостерон может применяться как в виде добавления к традиционной ЗГТ [27, 53], так и в виде монотерапии [54]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что трансдермальная монотерапия тестостероном в физиологической дозе 300 мкг дважды в неделю в течение 18 месяцев у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным как гипопитуитаризмом, так и ВИЧ-инфекцией, приводила к достоверному увеличению МПКТ, мышечной массы и силы, а также улучшала показатели индексов депрессии и сексуальной функции у таких пациенток. При этом показатели жировой массы не изменялись, а побочные эффекты были минимальны [55–57]. Также было отмечено, что трансдермальная терапия тестостероном у женщин с андрогенным дефицитом, вызванным ВИЧ-ассоциированным синдромом потери массы тела, не нарушала чувствительность к инсулину, общую массу жировой ткани, регионарное распределение подкожно-жировой клетчатки и не влияла на маркеры воспаления и тромболизиса [58]. Кроме того, гель с тестостероном, наносимый на переднюю брюшную стенку, приводил к уменьшению абдоминальной подкожно-жировой клетчатки и уменьшению общей массы тела у женщин в постменопаузе [59]. Mестное применение крема с андрогенами было эффективно в отношении атрофического вагинита и диспареунии у пациенток в постменопаузе [60, 61].
Сочетание тестостерона с традиционной ЗГТ
Одним из наиболее часто применяющихся у женщин в США эстроген-андрогенным препаратом является Estratest, содержащий конъюгированные эквинные эстрогены и метилтестостерон. Как показали данные WHI, конъюгированные эстрогены не являются препаратом выбора для ЗГТ ввиду относительного увеличения риска рака молочной железы и сердечно-сосудистых осложнений у женщин старшей возрастной группы. Следовательно, оптимальный препарат для заместительной эстроген-гестагенной терапии должен соответствовать критериям безопасности в отношении молочных желез, эндометрия, не иметь негативного влияния на липидный и углеводный обмен, не повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и положительно влиять на метаболизм костной ткани.
Из лекарственных средств, содержащих нативные половые гормоны, препаратом выбора является Фемостон, используемый для заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузе и единственный на современном рынке, выпускающийся в трех дозировках: 1/5, 1/10 и 2/10. Фемостон представляет собой комбинированный препарат, в состав которого входят 17-бета-эстрадиол — натуральный эстроген — и дидрогестерон — чистый аналог природного прогестерона, не теряющий своей активности при пероральном введении.
Применение дидрогестерона в сочетании с 17-бета-эстрадиолом усиливает защитный эффект эстрогенов на костную ткань. Если эстрогены действуют в направлении снижения костной резорбции, то исследования, проведенные in vitro, позволяют предположить, что дидрогестерон может способствовать костеобразованию [62]. Кроме того, дидрогестерон не обладает побочными гормональными эффектами и не оказывает отрицательного влияния на свертывающую систему крови, углеводный и липидный обмен [63]. Результаты проведенных клинических исследований Фемостона показали его высокую эффективность для лечения климактерических расстройств у женщин в перименопаузе, безопасность и хорошую переносимость, приемлемость и удобство в применении. Препарат способствует снижению атерогенного потенциала крови, в связи с чем может оказывать реальное профилактическое действие на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний. Комбинация 17-бета-эстрадиола с дидрогестероном лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ. В двойном слепом исследовании проводилось сравнительное изучение влияния двух вариантов ЗГТ: Фемостон 1/5 и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг). Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7% за 6 мес), но по влиянию на уровень ЛПВП Фемостон 1/5 оказался значительно эффективнее (увеличение на 8,6% и снижение на 3,5% соответственно; p
С. Ю. Калинченко, доктор медицинских наук, профессор
С. С. Апетов, кандидат медицинских наук