Проблемы и новые возможности дифференцированной терапии больных биполярным расстройством
Московский НИИ психиатрии ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава России
РЕЗЮМЕ: В статье рассмотрены современные возможности и проблемы лекарственной терапии биполярного аффективного расстройства с учетом дифференцированного подхода к выбору препарата в зависимости от особенностей течения заболевания (преобладающей полярности фаз и наличия психотической симптоматики), приведены данные о клинической эффективности нормотимиков и атипичных антипсихотиков на разных этапах терапии биполярного аффективного расстройства, дано описание свойств отдельных препаратов в аспекте преемственности терапии от купирования фазы до профилактики рецидивов.
КОНТАКТ: ekostukova@gmail.com
Биполярное аффективное расстройство (БАР) в последние годы находится в центре пристального внимания всех специалистов, работающих в области психиатрии: исследователей, клиницистов, психологов, работников реабилитационного звена. Это связано с рядом причин, среди которых наиболее важными представляются низкая выявляемость этого заболевания, частые ошибки диагностики и многолетняя неадекватная терапия, приводящая к инвалидизации пациентов. Известно, что фармакогенный фактор оказывает большое влияние на течение заболевания. Это крайне важно как с точки зрения сохранения социальной адаптации, так и с точки зрения сокращения смертности этого наиболее «сохранного» в психиатрической практике контингента больных.
В условиях такой терапии особое значение приобретает возможность быстрого и безопасного купирования обострений, которое может проводиться не только в стационаре, но и амбулаторно. Идеальной является ситуация, когда увеличение дозировок профилактического препарата позволяет купировать симптоматику обострения. Однако, как известно, традиционно применяемые нормотимики имеют определенную избирательность купирующего действия в отношении маниакальной и депрессивной симптоматики. Их возможности купирования фаз ограничиваются необходимостью титрации дозировок, которая увеличивает длительность купирующей терапии. При этом ни один из них не обладает антипсихотическим действием и не может быть использован в качестве монотерапии при купировании аффективных фаз с психотической симптоматикой. Эти проблемы определяют важность внедрения в практику терапии БАР новых препаратов, обладающих поливалентным действием, т. е. способностью не только предотвращать, но и купировать острые аффективные фазы разного полюса, а также эффективно воздействовать на психотическую симптоматику в их структуре. В связи с этим исследование возможностей атипичных антипсихотиков (ААП) при лечении БАР представляется весьма актуальным.
Фармакологические свойства ААП позволяют теоретически обосновать возможность их использования при БАР Так, данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) показывают нарушения мозговой функции в области базальных ганглиев, префронтальной коры и лобных долей в периоды клинических проявлений мании и депрессии [80]. Последние ПЭТ- исследования показали, что восстановление плотности и чувствительности серотониновых рецепторов головного мозга клинически определяет купирующий и профилактический эффекты в отношении депрессивных симптомов [60, 94]. Существуют также доказательства наличия антиманиакального эффекта у препаратов, селективно блокирующих D2-дофаминовые рецепторы, в частности у пимозида [11]. Современные ПЭТ-исследования показали, что уменьшение дофаминовой нейротрансмиссии при лечении вальпроатом связано с редукцией маниакальной симптоматики [95]. Известно, что 5НТ2-рецепторы оказывают ингибирующее действие на высвобождение дофамина, поэтому блокада 5НТ2-рецепторов атипичным антипсихотиком приводит к повышению высвобождения дофамина в различных областях головного мозга. Увеличение содержания дофамина во фронтальной коре может помочь при купировании депрессивных симптомов, в то время как увеличение содержания дофамина в лимбической области может привести к усилению маниакальной симптоматики, если не заблокировать D2-рецепторы, как это происходит в случае применения ААП [3]. Таким образом, антидепрессивный и антиманиакальный эффекты ААП отчасти объясняются особенностями их фармакологического действия. Результаты имеющихся к настоящему времени исследований позволяют индивидуализировать выбор нормотимика в зависимости от характера течения заболевания (преобладающая полярность фаз, наличие психотической симптоматики) у данного конкретного пациента.
Имеющиеся исследования и многолетний опыт клинического использования карбоната лития и вальпроата натрия показывают, что их профилактический эффект в большей степени адресуется к маниакальным фазам по сравнению с депрессивными [5, 6, 10, 13-18, 29, 30, 35, 41,68 и др.]. Это означает, что они являются препаратами первого выбора при лечении больных с преобладанием маниакальных фаз в течение заболевания. Оба препарата обладают отчетливым антиманиакальным эффектом. При этом купирующее антиманиакальное действие этих препаратов имеет ряд недостатков [11,29, 30, 32, 54, 67 и др.] Так, недостатками лития при купирующей терапии маниакальных состояний являются: отсутствие седативного эффекта, позволяющего купировать психомоторное возбуждение; риск развития токсических реакций, побочных эффектов и осложнений; необходимость постепенной титрации дозировки под контролем концентрации препарата в крови, что бывает затруднительно и при амбулаторной терапии, и в условиях стационара в случае развернутого маниакального синдрома с характерным снижением комплаентности больного. Антиманиакальное купирующее действие вальпроата натрия сопряжено с необходимостью применения методики «быстрого насыщения», которая предполагает использование высокой начальной терапевтической дозировки и последующего быстрого ее наращивания, которая часто затруднена развитием нежелательных явлений терапии, прежде всего тошноты и рвоты, препятствующих дальнейшему использованию адекватных доз препарата.
Купирующее антидепрессивное действие карбоната лития и вальпроата натрия не столь очевидно. Антидепрессивное действие лития развивается значительно медленнее, чем антиманиакальное. При назначении лития в период депрессивной фазы для достижения отчетливого клинического эффекта требуется в среднем 6-8 недель, поэтому монотерапия литием в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной. Контролируемые исследования эффективности вальпроата при биполярной депрессии ограничены, клинически он представляется менее эффективным при лечении депрессии по сравнению с манией [22, 54 и др.].
Таким образом, монотерапия традиционно используемыми нормотимиками может обеспечить профилактику аффективных фаз обоих полюсов и купирование острых маниакальных состояний (литий, вальпроат натрия). Однако в случае развития депрессий или психотической симптоматики в структуре фазы возникает необходимость дополнительного ис-пользования антипсихотиков или антидепрессантов.
Известно, что применение антидепрессантов при купировании биполярной депрессии связано с высоким риском инверсии фазы, т. е. развитием гипоманиакального или маниакального состояния [17, 22, 66 и др.]. Фармакогенная инверсия фазы считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР По современным представлениям число предшествующих эпизодов может быть связано с большим риском последующих обострений [17, 42, 70, 71], т. е. «фаза провоцирует фазу». Особенно это касается трициклических антидепрессантов, которые провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-74 % случаев [45, 68, 69]. При этом частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше уровень применяемых дозировок.
Все большее число доказательных исследований демонстрирует наличие у ААП нормотимических свойств [9]. Их способность купировать актуальную маниакальную и психотическую симптоматику и хорошая (в отличие от классических нейролептиков) переносимость открывают широкую перспективу использования этой группы препаратов при длительной профилактической терапии, поскольку не менее чем у половины больных БАР I типа на разных этапах заболевания обнаруживается психотическая симптоматика [53].
Профилактический эффект в отношении рецидивов маниакальных фаз изучался в рандомизированных клинических исследованиях для большинства ААП. Доказательная база оказалась достаточной для регистрации оланзапина и арипипразола в качестве средств профилактики рецидивов маниакальных фаз после успешного купирования индексного эпизода мании при БАР, но не в отношении профилактики депрессий [9, 37, 40, 50, 51, 73]. Профилактическое действие кветиапина оказалось более широким. Его эффективность доказана как для профилактики маний, так и для профилактики депрессий независимо от индексного эпизода [64, 81, 82, 89, 90], и кветиапин замедленного высвобождения разрешен к медицинскому применению по этим показаниям, в том числе и в нашей стране. Кроме того, плацебо-контролируемые исследования показали его эффективность при быстроциклическом течении БАР [88].
Таким образом, в настоящий момент имеется значительный арсенал средств (включающий как традиционно применяемые нормотимики, так и ААП) для дифференцированного подхода к выбору препарата с учетом особенностей течения заболевания и соматоневрологического статуса пациента. Тщательная оценка анамнеза заболевания, как правило, позволяет выявить наиболее дезадаптирующие (более длительные, более тяжелые или сопровождающиеся развитием психотической симптоматики) фазы. Также, учитывая длительный (практически пожизненный) период проведения профилактической терапии, представляется очень важной возможность выбора из этого арсенала средства, которое в наименьшей степени вызывает у пациента физический дискомфорт и не ухудшает его соматическое состояние. Это позволяет не только проводить безопасную терапию, но и повышает комплаентность, так как в периоды ремиссий пациенты, особенно трудоспособные, часто отказываются от препаратов, нарушающих их самочувствие и работоспособность.
Возможность купирования острой аффективной или аффективно-бредовой симптоматики ААП активно изучается. При купировании маниакальных состояний ААП в настоящее время уже широко используются, а результаты значительного числа проведенных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, а также менее сложных по дизайну открытых клинических исследований доказали эффективность каждого из ААП (клозапина, рисперидона, оланзапина, кветиапина, зипрасидона, арипипразола и азенапина). Все они разрешены к медицинскому применению в качестве средств купирующей терапии маниакальных состояний. Применение ААП позволяет решить три основные задачи, стоящие перед врачом при проведении такой терапии: 1) достижение собственно антиманиакального эффекта; 2) контроль психомоторного возбуждения; 3) купирование психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики [24].
Возможности широкого использования ААП при купировании маниакальных состояний обусловлены не только их эффективностью, хорошей переносимостью и наличием нормотимических свойств, но и наличием лекарственных форм, облегчающих проведение терапии у пациентов с психомоторным возбуждением и отказом от лечения, что характерно для мании. Так, оланзапин имеет инъекционную лекарственную форму и сублингвальную таблетированную форму для рассасывания. Кветиапин имеет лекарственную форму немедленного высвобождения и замедленного высвобождения (последняя зарегистрирована в России под названием «Сероквель Пролонг»). Кветиапин немедленного высвобождения и Сероквель Пролонг имеют различную фармакокинентику, но обладают одинаковой биодоступностью. Время достижения пиковой концентрации в плазме крови для кветиапина замедленного высвобождения больше (5 ч), чем для кветиапина немедленного высвобождения (2 ч), но первый обеспечивает более длительное время сохранения высокой концентрации препарата в плазме крови, что позволяет поддерживать его терапевтическую концентрацию при менее частом приеме (1 раз в день) [43]. Это обеспечивает пациентам и лечащим врачам более удобный режим дозирования и повышает комплаенс [75]. Кроме того, в исследованиях было установлено, что при применении кветиапина немедленного высвобождения (дважды в день) и замедленного высвобождения (один раз в день) в дозировке 300, 600 и 800 мг/сут отмечалась схожая занятость центральных D2-рецепторов, которые играют ключевую роль в нейробиологической основе развития психотической симптоматики и мании. Клиническое плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало его эффективность в дозах 400-800 мг/сут один раз в день при купировании мании уже на 4-й день (р
Challenges and opportunities differentiated therapy of patients with bipolar disorder
Kostyukova E.G., Shafarenko A.A., Ladyzhenskii M.J.
Moscow Institute of Psychiatry, Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology
Summary: This article describes the opportunities and challenges of modern drug therapy of bipolar disorder based on a differentiated approach to the choice of the drug, depending on the characteristics of the disease (the predominant polarity phases and the presence of psychotic symptoms), provides data on the clinical efficacy of mood stabilizers and atypical antipsychotics in various stages of treatment of bipolar disorder, describes the properties of the individual drugs in terms of continuity of care from the therapy of acute phase to prevention a recurrence.
Key words: Bipolar disorder, mania, depression, prevention of relapse, mood stabilizers, atypical antipsychotics.
Нормотимики
Нормотимики — это разнородная группа лекарственных препаратов, которые назначают с целью стабилизации настроения в амбулаторной (поддерживающей) психиатрии. Тимоизолептики позволяют проводить профилактику рецидивов и поддерживать ремиссию на длительной дистанции при лечении, например, биполярного аффективного расстройства (БАР), циклотимии, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного психоза, умеренно выраженной униполярной депрессии. Правильно подобранные препараты данной группы предотвращают или эффективно сглаживают колебания настроения, маниакальные и депрессивные состояния.
Уникальный механизм действия нормотимиков включает двойной эффект — предотвращают или в значительной степени смягчают аффективные фазы и приступы шизоаффективной структуры, а также депрессивные тенденции. Впервые на данный эффект солей лития обратили внимание в клинической практике первой половины XX века. Спустя некоторое время, в середине 60-х годов, датские ученые Baastrup P. и Schou M. подтвердили, что соли лития выравнивают настроение, при этом отличаются по механизму действия от нейролептиков и антидепрессантов. Открытие позволило инициировать обсуждение о создании новой группы лекарственных препаратов — нормотимиков.
Окончательный интерес к препаратам данной группы сформировался в конце 70-х годов, когда началось активное исследование механизмов действия солей лития, поиск аналогов с заданными свойствами, обладающих менее выраженными непрофильными эффектами и выраженными тимоизолептическими свойствами. В конце 80-х годов, на основании накопленного клинического опыта и результатов исследований, в группу нормотимиков начали включать некоторые антиконвульсанты, антипсихотики, транквилизаторы, обладающие тимолептическими эффектами.
Классификация нормотимиков
В международной Анатомо-терапевтической-химической классификации лекарственных средств (ATX) нет отдельного раздела для нормотимических препаратов. Однако классификация указывает на нормотимические свойства конкретных препаратов, что, впрочем, соответствует логике ее структуры — по профилю действия.
Классификация нормотимиков по химической структуре включает:
Феномен амигдалярного киндлинга
Представленные группы состоят из препаратов с противосудорожным эффектом, которые обладают успокаивающим, стабилизирующим настроение действием. Их применение в психиатрии обратимых и пограничных расстройств объясняется нейробиологической гипотезой — феноменом амигдалярного киндлинга. Гипотеза отражает представления о возникновении эпилептических приступов, связанных, в частности, с воздействием психологических раздражителей на амигдалу и лимбическую систему головного мозга. Их раздражение на индивидуальном сверхпороговом уровне, вызванное сдерживаемыми и подавляемыми человеком эмоциональными нарушениями, становится причиной эпилептических приступов. Поэтому препараты данной группы эффективны для купирования не только судорожной активности, но и лежащей в ее основе биохимической-психоэмоциональной патологии, вызывающей отклик одних и тех же структур головного мозга.
Рис. 1. Одна из наиболее полных классификаций нормотимиков.
Механизм действия нормотимиков
Механизм действия нормотимиков изучен достаточно хорошо. Однако психобиологические эффекты, возникающих при приеме стабилизаторов настроения, действительно, практически не изучены. Современные исследования тимоизолептиков преследуют цель восполнить недостающие знания о препаратах данной группы, акцентируя внимание на изучении следующих процессов:
Известно, что терапевтический механизм действия нормотимиков связан с воздействием на нейротрансмиттеры — холинергические, катехоламинергические, индоламинергические и ГАМК-систему. В частности, новейшие исследования указывают на наличие биохимических процессов на пост- и пренейронных рецепторах, пострецепторной активности указанных выше нейромедиаторов.
Рис. 2. Механизм действия нормотимиков.
Холинергическая система
При аффективных расстройствах наблюдаются изменения в холинергической-адренергической системе. Например, при маниакальных состояниях по отношению к норадренергической снижается холинергическая активность, а при депрессивных — наоборот. Исследования показывают, что некоторые нормотимики способны выравнивать концентрацию холина в эритроцитах за счет чего достигается терапевтический эффект.
Катехоламинергическая система
Некоторые нормотимики снижают уровень тиреоидного гормона и дофамина, которые способны усиливать активность катехоламинергической системы, являющейся причиной маниакальных состояний. В частности, этот механизм действия нормотимиков подтверждается исследованиями, которые отмечают повышение тиреоидной активности в процессе развития маниакальных состояний и его снижении при выздоровлении.
Индоламины
Воздействие на индоламиновые нейротрансмиттеры со стороны некоторых стабилизаторов настроения повышает уровень серотонина за счет агонизма к постсинаптическим серотонинергическим рецепторма и за счет форсирования обратного захвата триптофана.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является не только главным тормозным нейромедиатором ЦНС, но и ингибитором нейротрансмиттеров. Некоторые нормотимики способны повышать уровень ГАМК, который в свою очередь выравнивает дисбаланс нейромедиаторов, оказывая терапевтический эффект.
Уникальные эффекты нормотимиков
Помимо терапевтического эффекта, оказываемого посредством влияния на нейромедиаторные системы, стабилизаторы настроения, в частности, воздействуют на опиатные и бензодиазепиновые рецепторы, подавляют активацию аденилатциклазы циклического аденозин- и гуанизинмонофосфатов. Поэтому механизм действия нормотимиков определяет широкий спектр применения препаратов данной группы практически во всех областях медицины.
Помимо широкого спектра применения нормотимиков, у препаратов данной группы обнаруживается еще один общий, имеющий важное клиническое значение эффект — сглаживание циркадианных колебаний. В отличие от других психотропных лекарственных препаратов, стабилизаторы настроения нормализуют ритм «сна–бодрствования», например, при лечении маниакальных состояний, а также в процессе профилактической терапии.
Рис. 3. Циркадный ритм.
Показания к применению нормотимиков
В клинической практике при назначении нормотимиков ориентируются на степень выраженности необходимых терапевтических эффектов того или иного препарата. В частности, учитывают особенности течения заболевания, состояния здоровья и образ жизни пациента. И хотя терапевтический механизм действия всех тимоизолептиков сводится к стабилизации настроения, конкретные показания к назначению нормотимиков все же существуют (ниже будут приведены особенности терапевтических эффектов некоторых препаратов в аспекте назначения при лечении психопатологии-мишени).
Литий
Соли лития — самые известные представители данной группы препаратов. Показания к назначению нормотимиков на основе лития включают:
В частности, препараты лития применяют в терапии расстройств настроения при хроническом алкоголизме; в дерматологии — при вирусных инфекциях, себорейном дерматите, микозах; в неврологии — отмечается положительный терапевтический эффект при лечении бокового латерального амиотрофического склероза (замедляются дегенеративные процессы).
Вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота имеет выраженный антиманиакальный эффект. Антидепрессивный эффект проявляется, как правило, при терапии смешанных состояний, когда депрессия протекает параллельно с манией.
Препараты на основе вальпроевой кислоты находят свое применение в клинике следующих психических расстройтсв:
Препараты вальпроевой кислоты — препараты первой линии в терапии эпилепсии (тонико-клонических приступов, миоклонических припадков, приступов отсутствия).
Карбамазепин
Карбамазепин является универсальным стабилизатором настроения за счет слабого антиманиакального действия и доминирующего противотревожного, антидепрессивного. Препарат способен улучшать настроение, способствовать психической активности, сглаживать вспыльчивость и раздражительности. Обычно показанием к его назначению является депрессия, сопровождающаяся тревожным состоянием, вялостью, упадком сил и плаксивостью.
Помимо этого, карбамазепин является препаратом первой линии при лечении невралгии тройничного нерва; в наркологии — в терапии абстинентных состояний, сопровождающихся судорогами, вегетативными и психическими нарушениями.
Окскарбамазепин
Окскарбамазепин обладает слабым седативным эффектов и выраженным антиманиакальным, позволяет справиться с тремором. Как правило, назначается при наличии маниакальных фаз в структуре депрессивных состояний, биполярного аффективного расстройства.
Ламотриджин
Ламотриджин эффективен в терапии биполярного аффективного расстройства I типа с выраженными депрессивными фазами; антиманиакальный эффект проявляется достаточно слабо. В сочетании с СИОЗС применяется для лечения синдрома деперсонализации-дереализации, пограничного расстройства личности, шизоаффективного расстройства, резистентного ОКР и расстройств, вызванных приемом галлюциногенов.
Рис. 4. Применение нормотимиков в терапии расстройств психики с маниакальными состояниями.
Побочные эффекты нормотимиков
Чтобы избежать возникновения побочных эффектов нормотимиков, требуется подбор минимальной эффективной дозировки под контролем лечащего врача. В случае появления непрофильных действий лечащий врач проводит коррекцию лечения. Отказ от лечения или самостоятельная коррекция дозировки принимаемого препарата недопустимы.
К основным побочным эффектам нормотимиков относятся:
Этап подбора препарата
Реакция пациентов на прием нормотимиков индивидуальна. Она зависит, например, от особенностей течения заболевания, состояния здоровья. На этапе подбора препарата и дозировки возможно появление краткосрочных (обратимых) побочных эффектов нормотимиков. Поэтому пациенту необходимо отмечать необычные ощущения и состояния, своевременно оповещать о них лечащего врача, например:
Персонифицированный подход к подбору препарата, связанный с возникновением побочных эффектов нормотимиков, не должен становится причиной отказа от лечения. Напротив, правильно подобранный нормотимик позволит избежать повышенной интенсивности непрофильных действий препаратов других групп.
Список препаратов нормотимиков
В настоящее время список препаратов нормотимиков может включать не только наименования с комбинированным антидепрессивным и антиманиакальным эффектом, но и только лишь со стабилизирующим настроение действием (например, ламотриджин — не обладает антиманиакальной активностью). Помимо этого, дополнительные свойства некоторых нормотимиков расширяют спектр терапевтического профиля группы, позволяя назначать такие препараты при лечении расстройств психики в структуре которых имеется тревожная и паническая симптоматика.
Минеральные соли
Cписок препаратов нормотимиков включает различные наименования, действующим веществом которых является:
Противосудорожные препараты с нормотимической активностью
К противосудорожным лекарствам из списка препаратов нормотимиков относятся:
Атипичные антипсихотики
Атипичные антипсихотики, относящиеся к списку препаратов нормотимиков, представлены следующими наименованиями:
Антагонисты кальция
Нормотимиками антагонистами кальция являются:
Тиреоидные гормоны
Как правило, гормоны щитовидной железы включаются в список препаратов нормотимиков по принципу дополнительной терапии, когда требуется отмена антидепрессантов:
Список использованной литературы
1. Мазо Г.Э. «Нормотимики в лечении терапевтически резистентных депрессий: противорезистентная терапия или влияние на скрытую биполярность?».
2. Марилов В. В., Сологуб М. Б. «Сравнительная эффективность нормотимиков при комплексной терапии нервной булимии».
3. Малин Д.И. «Лекарственные взаимодействия препаратов, применяемых в психиатрической практике».
4. Александровский Ю.А. «Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике: руководство для практикующих врачей».
5. Маслов К.А. «Нормотимики в России в современной клинической практике врача-психиатра».
6. Арана Д., Розенбаум Д.Ф. «Руководство по психофармакотерапии».
