что такое auc розувастатина

Особенности фармакологических и клинических свойств розувастатина

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Появление в клинической практике ингибиторов 3–гидрокси–3–метилглутарил коэнзимА–редуктазы (ГМГ–КоА–редуктазы), более известных под названием статины, стало выдающимся событием в кардиологии конца ХХ столетия. В настоящее время в распоряжении клиницистов имеется 6 таких препаратов – ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин (табл. 1).

Мертенил (розувастатин, «Гедеон Рихтер») представляет собой ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы последнего поколения. В сравнительных исследованиях терапия розувастатином приводила к существенно большему снижению уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина (ХС), чем при использовании других статинов, таких как аторвастатин, симвастатин и правастатин, и к значительному более выраженному уменьшению концентрации триглицеридов (ТГ) в сравнении с лечением симвастатином и правастатином. У клинически здоровых лиц с нормальным уровнем ЛПНП и повышенным С–реактивным белком (СРБ) прием розувастатина ассоциируется с уменьшением частоты сердечно–сосудистых событий. Его химические и фармакокинетические свойства (низкая липофильность и низкая способность ингибировать цитохромы семейства Р450) обусловливают крайне ограниченное проникновение во внепеченочные ткани, меньший риск миотоксичности и лекарственных взаимодействий.
В рекомендациях по лечению гиперлипидемии Nati­o­nal Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP III) подчеркивается существенная терапевтическая значимость гиполипидемической терапии у пациентов группы высокого риска (табл. 2). Клини­чес­кое применение статинов для первичной и вторичной профилактики у лиц с гиперхолестеринемией позволило существенно снизить заболеваемость и смертность, связанные с коронарной или ишемической болезнью сердца (ИБС). К сожалению, ряд применяемых препаратов позволяет снизить уровень ЛПНП лишь на 30–35%, в результате чего многие пациенты не достигают целевых показателей в соответствии с NCEP ATP III. Более того, высокопотентные препараты (симвастатин, ловастатин) имеют высокую степень проницаемости во внепеченочные ткани и могут взаимодействовать с другими веществами, что неблагоприятно влияет на профиль безопасности. Мертенил – не так давно разрешенный к применению ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы – прояв­ляет мощный липидснижающий эффект, имеет хороший профиль переносимости и меньший риск лекарственных взаимодействий. Препарат является гидрофильным веществом и плохо проникает во внепеченочные ткани.
Фармакология
Статины разделяют на естественные (симвастатин, ловастатин, правастатин) и синтетические (аторвастатин, церивастатин, флувастатин). Розувастатин является синтетическим ингибитором ГМГ–КоА–редуктазы (производное гептановой кислоты, связанное с пиримидиновой и сульфониламидной группой). Ингибирование энзима обратимо, конкурентно с субстратом ГМГ–КоА–ре­дуктазы и неконкурентно с косубстратом НАДФ (NADPH). Несмотря на различия в химическом строении и путей метаболизма, все представители статинов оказывают сходный фармакологический эффект, проявляющийся в частичном обратимом ингибировании ГМГ–КоА–редуктазы, что приводит к снижению скорости синтеза холестерина в клетках печени. Захват липопротеидов из плазмы крови увеличивается, это ведет к уменьшению содержания в крови липопротеидов, содержащих апо–В и апо–Е белки (к ним относятся прежде всего липопротеиды очень низкой (ЛПОНП), низкой (ЛПНП) плотности, а также триглицериды) (табл. 3).
Розувастатин проявляет высокую аффинность к активному центру ГМГ–КоА–редуктазы – в 4 раза большую, чем аффинность естественного субстрата этого фермента. Таким образом, розувастатин является существенно более мощным ингибитором синтеза стиролов в гепатоцитах, чем другие доступные на сегодня статины. Кроме того, розувастатин существенно менее липофилен, чем другие ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы, что определяет низкую миотоксичность препарата.
Фармакокинетика
и лекарственные взаимодействия
Биодоступность розувастатина при пероральном приеме составляет примерно 20%, что существенно ниже, чем у церивастатина (60%), но выше, чем у ловастатина и симвастатина, и примерно соответствует таковой для правастатина, флувастатина и аторвастатина. Пища снижает скорость абсорбции розувастатина примерно на 20%, но не уменьшает ее объем. Пиковая плазменная концентрация (Сmax), составляющая 6,1 нг/мл, достигается через 5 часов после однократного перорального приема 20 мг препарата. Пролонгированный прием 20 мг/сут. приводит к постоянной концентрации Сmax = 9,7 нг/мл, которая достигается через 3 часа после приема. Согласно данным фармакокинетических исследований, Сmax и AUC0–24 изменяются примерно линейным образом при дозировке от 5 до 80 мг после приема однократной дозы или после семидневной терапии. Постоянная tmax находилась в пределах 3–5 часов, что больше, чем у других статинов (обычно менее 3 часов).
В стационарном состоянии средний объем распределения розувастатина составляет 130 л, а связь с белками плазмы – 88%, причем для других статинов этот показатель превышает 95% за исключением правастатина (примерно 50%).
Метаболизм розувастатина и его взаимодействие с изоферментами цитохрома Р450 оценивали in vitro при помощи печеночных микросом человека. Не отмечалось существенного ингибирующего влияния на CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и активность 3A4. Наибольший ингибирующий эффект наблюдался в отношении CYP 2C9 – его активность снижалась лишь на 10%. При метаболизме розувастатина в культуре гепатоцитов человека (3–50% в течение 3 дней) образуется N–десметил и 5S–лактонный метаболиты. N–десметил в 7 раз менее эффективнее ингибирует ГМГ–КоА–редуктазу, чем розувастатин. Медленный метаболизм и ограниченный ингибирующий эффект на изоформы CYP делают маловероятными какие–либо существенные фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами, которые метаболизируются этими ферментами. Напро­тив, ловастатин, симвастатин и аторвастатин в значительной мере расщепляются CYP 3A4, и ингибиторы этой ферментной системы (такие как итраконазол) повышают концентрации упомянутых статинов в несколько раз, увеличивая риск миотоксичности.
Выводится розувастатин в основном фекальным путем: примерно 70% абсорбированной дозы выделяется с желчью и 30% – путем почечной экскреции. Период полувыведения составляет примерно 20 часов.
Статины – эффективные ингибиторы Р–гликопротеина, который связан с клеточной мембраной и транспортирует различные лекарственные субстраты через кишечную стенку. Ингибирование этого гликопротеина может оказывать влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов, которые являются субстратами этого переносчика, а также приводить к другим важным лекарственным взаимодействиям. В высоких концентрациях ловастатин, симвастатин и аторвастатин – очень мощные ингибиторы Р–гликопротеина, который является переносчиком дигоксина. Однако на сегодня неизвестно, является ли розувастатин ингибитором или субстратом Р–гликопротеина.
В открытом рандомизированном проспективном исследовании в течение 12 месяцев изучали эффективность и безопасность розувастатина, правастатина и аторвастатина у 94 ВИЧ–инфицированных пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, основанную на ингибиторах протеазы (ИП), и имели гиперхолестеринемию. Профиль безопасности всех упомянутых статинов оказался хорошим, при этом вирусная нагрузка в плазме пациентов значительно не изменялась. Кроме того, не отмечалось существенного повышения плазменного уровня креатинфосфокиназы (КФК) или печеночных тестов.
Несмотря на это, по данным двух недавних исследований, потенциальные фармакокинетические взаимодействия между розувастатином и ИП все же существуют. В открытом проспективном исследовании оценивались лекарственные взаимодействия розувастатина и комбинаций атазанавир/ритонавир и фосампренавир/ритонавир у 6 ВИЧ–негативных здоровых добровольцев. По сравнению с базовой AUC0–24 и Сmax розувастатина повышались на 213 и 600% соответственно при сочетании препарата с комбинацией атазана­вир/ри­тонавир, хотя при использовании с комбинацией фосампренавир/ритонавир не отмечалось значимых изменений плазменной концентрации статина. Таким образом, сочетанный прием комбинации атазанавир/ритонавир с розувастатином приводит к существенному повышению плазменной концентрации последнего, скорее всего, из–за повышения пероральной биодоступности, но клиническая значимость этого наблюдения пока не установлена.
В другом открытом проспективном исследовании изучали лекарственные взаимодействия розувастатина и комбинации лопинавир/ритонавир у 15 ВИЧ–негативных здоровых добровольцев. При сочетанной терапии AUC0–24 и Сmax розувастатина неожиданным образом повысились в 2,1 и 4,7 раза соответственно, у одного добровольца отмечалось асимптомное повышение концентрации КФК и печеночных показателей. Таким образом, следует с осторожностью применять розувастатин в сочетании с лопинавиром/ритонавиром: пока безо­пасность и адекватный режим дозирования препарата не изучены в больших популяциях пациентов.
Лабораторная и клиническая
эффективность
В кратко– и долгосрочных исследованиях была показана высокая эффективность розувастатина в отношении снижения уровня ЛПНП и модификации других показателей липидного обмена у пациентов с дислипидемией. Более того, при парных сравнениях эквивалентных (мг) доз статинов липидснижающие эффекты розувастатина оказались наиболее мощными по срав­нению с другими препаратами. При терапии розувастатином в дозе от 1 до 80 мг в течение 6 недель удавалось достичь снижения уровня ЛПНП на 34–65% от исходного.
В прямом сравнительном исследовании розувастатин или аторвастатин применяли у пациентов с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией. Пациенты случайным образом были разделены на две группы с тем, чтобы получать 20 мг розувастатина или 20 мг аторвастатина. Через каждые 6 недель дозу удваивали таким образом, что к 12–18–й неделе была достигнута максимальная доза препаратов (80 мг). Во всех временных интервалах гиполипидемический эффект в виде снижения ЛПНП был существенно выше среди больных, принимавших розувастатин. Кроме того, 61% из них достигли целевых показателей согласно NCEP ATP III, в то время как для группы аторвастатина аналогичный показатель составил 46%.
В 6–недельном мультицентровом рандомизированном открытом исследовании STELLAR розувастатин в разных дозировках сравнивался с аторвастатином, правастатином и симвастатином. После диетологического вводного 6–недельного периода 2431 пациент с гиперхолестеринемией был случайным образом распределен на группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.) и правастатина (10, 20 или 40 мг/сут.). В конце 6–недельного периода наблюдения анализ с учетом дозы показал, что терапия розувастатином в дозе 10–80 мг/сут. приводила к уменьшению уровня ЛПНП в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатином (10–80 мг/сут.), на 26% больше, чем правастатином (10–40 мг/сут.), и на 12–18% больше, чем симвастатином (10–80 мг/сут.). Средние изменения концентрации ЛПВП составляли 7,7–9,6% по сравнению с 2,1–6,8% в других группах. Более того, розувастатин снижал уровень общего холестерина существенно больше, чем все другие препараты сравнения, а триглицериды (ТГ) – в значительно большей мере, чем симвастатин и правастатин. Целевые показатели ЛПНП согласно NCEP ATP III были достигнуты у 82–89% пациентов группы розувастатина (10–40 мг/сут.) и у 69–85% пациентов группы аторвастатина (10–80 мг/сут.). Переносимость терапии была похожей для всех препаратов. Эффекты статинов при различных режимах дозирования представлены в таблице 4.
В ходе субанализа STELLAR оценивали концентрации холестерина нелипопротеидов высокой плотности (ХС не–ЛПВП), аполипопротеина В (апоВ) и соотношения липидов, аполипопротеинов, которые включали атерогенные и антиатерогенные компоненты у 2 268 пациентов с гиперхолестеринемией. Все участники были рандомизированы на группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут.) и правастатина (10, 20 или 40 мг/сут.) при длительности терапии 6 недель. В конце периода наблюдения выяснилось, что розувастатин снижает концентрацию ХС не–ЛПВП, апоВ и все липидные и аполипопротеидные соотношения в существенно большей степени, чем эквивалентные (мг) дозы аторвастатина и чем эквивалентные или более высокие дозы симвастатина и правастатина.
В ходе последующего субанализа данных STELLAR оценивали влияние максимальных доз розувастатина и аторвастатина на концентрацию ЛПНП и маленьких плотных частиц ЛПНП (мпЛПНП) у 271 пациента с гиперлипидемией. Все участники были распределены на две группы: первые получали розувастатин в дозе 40 мг/сут., вторые – аторвастатин по 80 мг/сут. в течение 6 недель. Было показано, что розувастатин более эффективно влия­ет на концентрации ЛПНП, мпЛПНП, соотношение ХС ЛПВП и ХС не–ЛПНП. При этом оба препарата примерно одинаково снижали уровень ТГ.
В двух исследованиях оценивалась эффективность терапии розувастатином после 52–недельного периода наблюдения. В первом двойном слепом мультицентровом исследовании приняли участие 412 пациентов с гиперлипидемией, которые получали фиксированные дозы розувастатина (5 или 10 мг/сут.) или аторвастатина (10 мг/сут.) в течение 12 недель. Если целевых показателей согласно NCEP ATP III не достигали, дозу корригировали (вплоть до максимальной – 80 мг/сут.). Через 12 недель оказалось, что розувастатин снижал уровень ЛПНП эффективнее, чем аторвастатин (47–53 и 44% соответственно).
Во втором подобном исследовании 477 пациентов с гиперхолестеринемией получали розувастатин (5 или 10 мг/сут.), правастатин (20 мг) или симвастатин (20 мг) в течение 12 недель с последующим 40–недельным титрованием дозы (до 80 или 40 мг/сут. в зависимости от препарата). Через 52 недели большее число пациентов, получавших розувастатин (88 и 87,5% соответственно для разных режимов дозирования), достигли целевых показателей ЛПНП NCEP ATP III по сравнению с другими группами (правастатин – 60% и симвастатин – 73%).
Рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование JUPITER оценивало, снижает ли терапия розувастатином (20 мг/сут.) по сравнению с плацебо частоту основных кардиоваскулярных событий у 17 802 относительно здоровых людей с нормальным или низким уровнем ХС и повышенным уровнем СРБ. Исследование было преждевременно остановлено пос­ле 1,9 года наблюдения, так как имелись несомненные доказательства снижения заболеваемости и смертности, ассоциированной с сердечно–сосудистыми событиями среди пациентов, получавших розувастатин. Частота первого основного сердечно–сосудистого события (несмертельный инфаркт, несмертельный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, артериальная реваскуляризация или подтвержденная кардиоваскулярная смерть) составила 0,77 и 1,36 на 100 человеко–лет в группах розувастатина и плацебо соответственно.
При анализе 15 548 пациентов, участвующих в исследовании JUPITER (87% всей когорты), выяснилось, что частота сосудистых событий среди лиц, принимавших розувастатин и достигших ЛПНП 10% за 10 лет.
DISCOVERY (Direct Statin Comparison of LDL–C Values and Evaluation of Rosuvastatin therapy) – 12–недельное контролируемое открытое исследование по сопоставлению эффекта в достижении целевого уровня ЛПНП между стартовыми дозами розувастатина, аторвастатина и других статинов у пациентов с первичной гиперхолестеринемией.
LUNAR (Limiting UNdertreatment of lipids in ACS with Rosuvastatin) – 12–недельное рандомизированное открытое исследование по сопоставлению липидонормализующего эффекта 20, 40 мг розувастатина и 80 мг аторвастатина, а также плейотропных эффектов 2 статинов у лиц с острым коронарным синдромом (ОКС).
MERCURY–I (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy) – 16–недельное открытое исследование по сопоставлению клинической эффективности (% достижения целевого уровня ЛПНП, критерии Европейского общества NCEP ATP III) на терапии различными дозами статинов.
MERCURY–II (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy) – 16–недельное рандомизированное открытое исследование по эффективности достижения целевого уровня липидов (NCEP–ATP III критерии) на стартовой дозе розувастатина и аторвастатина у пациентов с высоким риском.
ORBITAL (Open label primary care study: Rosuvastatin Based compliance Initiatives linked To Achievement of LDL–C goals) – 24–недельное рандомизированное открытое исследование по оценке эффективности 10 мг розувастатина (титрация до 20 мг) в комбинации с повышением комплайнса с целью достижения целевого уровня ЛПНП (Европейские критерии) у лиц с первичной гиперхолестеринемией.
PLUTO исследование у детей с гетерозиготной семeйной гиперхолестеринемией.
STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) – 6–недельное рандомизированное исследование по оценке дозозависимого эффекта розувастатина, аторвастатина, правастатина и симвастатина.
ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound – Derived coronary atheroma burden) – 24–месячное открытое несравнительное исследование с использованием внутривенного ультразвукового катетера и количественной коронароангиографии для оценки эффекта 40 мг розувастатина по регрессии коронарного атеросклероза.
METEOR (Measuring Effects on intima–media Thick­ness an Evaluation of Rosuvastatin) – 24–месячное рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование по оценке влияния 40 мг розувастатина на показатель «толщина интимы–медии» у асимптомных больных с повышенным уровнем ЛПНП.
ORION (Outcome of Rosuvastatin treatment on carotid artery atheroma: a magnetic resonance Imaging Observa­ti­on) – 24–месячное рандомизированное, двойное слепое исследование прогрессирования каротидного атеросклероза, оцениваемого УЗ и ЯМР методами у асимптомных пациентов с гиперхолестеринемией, получающих стартовую либо максимальную дозу розувастатина.
AURORA (A study evaluating the Use of Rosuvastatin in patients requiring Ongoing Renal dialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events) – долгосрочное, двойное слепое рандомизированное, плацебо–контролируемое исследование по изучению влияния 10 мг розувастатина на выживаемость и частоту основных сердечно–сосудистых событий у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.
JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary prevention an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) – долгосрочное рандомизированное, двойное слепое плацебо–контролируемое исследование по оценке эффекта 20 мг розувастатина в первичной профилактике у больных с исходно низким уровнем ЛПНП и повышенным уровнем СРБ.
Заключение
Мертенил (розувастатин) может рассматриваться, как ингибитор ГМГ–КоА–редуктазы второго поколения с уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Его химическая структура делает возможными дополнительные взаимодействия с энзимом, обусловливая более тесную связь. Иссле­до­вания in vitro показали высокую степень активного транспорта в гепатоциты и наименьший IC50 для синтеза стиролов в гепатоцитах. Как следствие, Мертенил в дозе 5–40 мг оказался более эффективным липидснижающим средством по сравнению с эквивалентными дозами аторвастатина, симвастатина и правастатина. Более того, низкая липофильность розувастатина обусловливает низкую степень проникновения во внепеченочные ткани и меньший риск миотоксичности. В метаболизме розувастатина ферменты системы Р450 принимают незначительное участие, поэтому риск лекарственных взаимодействий с препаратами, которые расщепляет данная система, низок. Этот статин хорошо переносится, его профиль безопасности сравним с таковыми для других доступных на сегодня статинов. Кроме того, в экспериментах in vitro розувастатин проявляет выраженные противовоспалительные свойства. Таким образом, Мертенил можно рассматривать, как средство, улучшающее прогноз и течение ряда заболеваний сердечно–сосудистой системы.

Источник

Розувастатин фт : инструкция по применению

Описание

Дозировка 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Дозировка 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Дозировка 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

— действующее вещество: розувастатин (в виде розувастатина кальция) – 5,0 мг*, или 10,0 мг**, или 20,0 мг***;

— вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магния стеарат, лактоза моногидрат;

оболочка таблетки: лактоза моногидрат, гипромеллоза, триацетин, титана диоксид, железа оксид красный.

* – эквивалентно содержанию 5,2 мг розувастатина кальция

** – эквивалентно содержанию 10,4 мг розувастатина кальция

*** – эквивалентно содержанию 20,8 мг розувастатина кальция

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические лекарственные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы.

Фармакологические свойства

Розувастатин – селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы. ГМГ-КоА редуктаза является скорость-лимитирующим ферментом, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат. Мевалонат – предшественник холестерина. Основное место действия розувастатина – печень, которая представляет собой орган-мишень для снижения концентрации холестерина в крови.

Розувастатин увеличивает число печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток, стимулируя таким образом захват и катаболизм ЛПНП. Также розувастатин ингибирует синтез ЛПОНП в печени, тем самым уменьшая общее число ЛПОНП- и ЛПНП-частиц.

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и увеличивает концентрацию холестерина ЛПВП. Также розувастатин снижает содержание АпоВ, неЛПВП-холестерина, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает уровень АпоА-I. Розувастатин снижает соотношения холестерин ЛПНП/холестерин ЛПВП, общий холестерин/холестерин ЛПВП, неЛПВП-холестерин/ЛПВП-холестерин и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект проявляется в течение первой недели от начала приема лекарственного средства. 90% от максимально возможного ответа достигается в течение 2 недель. Максимально возможный ответ обычно достигается к 4 неделе приема розувастатина и затем поддерживается на достигнутом уровне при дальнейшем приеме лекарственного средства.

РОЗУВАСТАТИН ФТ эффективен у взрослых с гиперхолестеринемией в сочетании с триглицеридемией или без нее независимо от расы, пола, возраста, и у таких особых категорий пациентов, как пациенты с сахарным диабетом и пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

Розувастатин интенсивно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме розувастатина несколько раз в сутки изменений в фармакокинетических параметрах не наблюдается.

Не отмечено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.

Фармакокинетические исследования демонстрируют приблизительно 2-кратное увеличение медианных AUC и С_mах у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с аналогичными показателями у представителей европеоидной расы; у выходцев из Юго-Восточной Азии отмечено увеличение медианных AUC и С_mах приблизительно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина у представителей европеоидной расы, представителей стран Латинской Америки, Карибского бассейна, лиц африканского происхождения.

В исследовании с участием пациентов, у которых наблюдалось нарушение почечной функции различной степени, заболевания почек со степенью тяжести от легкой до умеренной не оказывали влияния на концентрацию в плазме крови розувастатина или его N-десметилового метаболита. У пациентов с тяжелым нарушением почечной функции (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) наблюдалось 3-кратное увеличение концентрации розувастатина в плазме крови и 9-кратное увеличение концентрации N-десметилового метаболита по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, проходивших процедуру гемодиализа, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

В исследовании с участием пациентов, у которых имелось нарушение функции печени различной степени, не было получено данных об увеличении экспозиции розувастатина у пациентов с количеством баллов по системе критериев Чайлда-Пью 7 или менее. У двух пациентов с количеством баллов 8 и 9 наблюдалось увеличение системной экспозиции по крайней мере в 2 раза по сравнению с пациентами, у которых количество баллов было ниже. Нет данных об особенностях фармакокинетики розувастатина у пациентов с количеством баллов более 9 по системе критериев Чайлда-Пью, так как опыт применения у этой категории пациентов отсутствует.

В фармакокинетику ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в том числе розувастатина, вовлечены транспортные белки ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 (ОАТР1В1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск увеличения экспозиции розувастатина. Индивидуальные полиморфизмы SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА ассоциируются с увеличением экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Данное специфическое генотипирование не внедрено в протоколы клинической практики, однако пациентам, у которых известно наличие указанных типов полиморфизмов, рекомендуется назначать меньшую суточную дозу розувастатина.

Фармакокинетические исследования с участием детей и подростков 10-17 и 6-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией продемонстрировали, что экспозиция розувастатина у детей и подростков оказывается сравнимой или меньшей, чем аналогичный показатель у взрослых пациентов.

Показания к применению

1. Лечение гиперхолестеринемии

— первичная гиперхолестеринемия (тип IIа, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше в качестве дополнения к диете, когда эффект от соблюдения диеты и от других немедикаментозных методов лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказывается недостаточным;

— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровней липидов (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда такие методы лечения не оказывают ожидаемого эффекта.

2. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Первичная профилактика тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда, заболевания, требующие проведения процедуры по артериальной реваскуляризации) у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), которые, по оценкам, имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистого заболевания (возраст мужчин ≥ 50 лет и возраст женщин ≥ 60 лет, концентрация высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) ≥ 2 мг/л и наличие по крайней мере одного из дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистого заболевания, таких как гипертензия, низкий уровень холестерина ЛПВП, курение или раннее развитие ИБС у членов семьи).

Способ применения и дозы

До начала применения лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН ФТ пациенту необходимо назначить стандартную диету, направленную на снижение уровня холестерина. Данную диету следует соблюдать на протяжении всего периода терапии розувастатином. Дозу лекарственного средства следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и от реакции пациента на лекарственное средство, принимая во внимание актуальные общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов и по ведению пациентов.

РОЗУВАСТАТИН ФТ следует принимать 1 раз в сутки. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая и запивая водой. РОЗУВАСТАТИН ФТ можно принимать в любое время суток, независимо от приемов пищи. Желательно ежедневно принимать таблетку в одно и то же время.

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН ФТ составляет 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, которые не принимали ранее статины, так и для пациентов, которых переводят на розувастатин после применения другого ингибитора ГМГ-КоА редуктазы.

При выборе начальной дозы следует принимать во внимание индивидуальные уровень холестерина, прогнозируемый риск сердечно-сосудистых заболеваний, потенциальный риск развития нежелательных реакций (см. раздел «Побочное действие»). Корректировка дозы в сторону увеличения под контролем показателей липидного обмена может быть произведена спустя 4 недели от начала применения текущей дозы при необходимости; это связано с тем, что максимально возможный эффект при приеме розувастатина в определенной дозе обычно достигается к 4-й неделе терапии и поддерживается на достигнутом уровне при дальнейшем приеме лекарственного средства (см. раздел «Фармакологические свойства»).

При применении дозы 40 мг отмечается более высокая частота сообщений о возникновении побочных реакций, чем при применении меньших доз (см. раздел «Побочное действие»). Поэтому вопрос о конечном титровании до максимальной суточной дозы (40 мг) следует рассматривать только в отношении пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией в сочетании с высоким кардио-васкулярным риском (в частности, в отношении пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не достигается индивидуальная цель терапии при приеме лекарственного средства в дозе 20 мг и за которыми может производиться регулярное рутинное медицинское наблюдение (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). На старте применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение врача.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний розувастатин использовали в дозе 20 мг в сутки.

Назначение розувастатина детям и подросткам должно производиться только квалифицированными специалистами.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадии Таннера 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Иная корректировка доз в связи с возрастом не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с нарушением почечной функции от легкой до средней степени тяжести не требуется. Рекомендуемая стартовая доза для пациентов с нарушением почечной функции средней степени тяжести (клиренс креатинина

Побочное действие

Побочные эффекты, отмечаемые при применении розувастатина, как правило, имеют слабую выраженность и носят временный характер.

Побочные реакции, которые могут возникнуть при применении розувастатина, классифицированы по частоте встречаемости и по системам органов.

Нарушения психики: неизвестно – депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; очень редко – полинейропатия, потеря памяти; неизвестно – периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно – кашель, одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, тошнота, боль в животе; редко – панкреатит; неизвестно – диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – увеличение уровней печеночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд, сыпь, крапивница; неизвестно – синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко – артралгия; неизвестно – нарушения со стороны сухожилий, которые иногда осложняются разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гематурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – астения; неизвестно – отеки.

Как и в случаях применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, частота побочных реакций, как правило, зависит от дозы розувастатина.

Протеинурия, выявленная посредством анализа с помощью тест-полоски и имевшая, главным образом, канальцевое происхождение, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до значения ++ или более были отмечены менее чем у 1% пациентов в отдельные промежутки времени в процессе применения розувастатина в дозах 10 мг и 20 мг и примерно у 3% пациентов, принимавших розувастатин в дозе 40 мг. Незначительное увеличение содержания белка (от отсутствия или следов до значения +) наблюдалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается либо исчезает самопроизвольно в процессе продолжающейся терапии. Обзор имеющихся на текущий момент данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений не обнаружил причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. У некоторых пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась гематурия, однако данные клинических исследований показывают, что частота гематурии низкая.

Влияние на скелетные мышцы

Патологические явления со стороны скелетных мышц, в частности, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности были зарегистрированы у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, в особенности, в дозах более 20 мг.

Дозозависимое увеличение уровней креатинкиназы наблюдалось у пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев этот подъем был незначительным, бессимптомным и преходящим. Если уровень креатинкиназы увеличился (до значения, более чем в 5 раз превышающего значение верхней границы нормы), лечение следует прекратить (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, дозозависимое увеличение уровней трансаминаз наблюдалось у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев этот подъем был незначительным, бессимптомным и преходящим.

Следующие побочные эффекты зарегистрированы на фоне применения некоторых статинов:

— в единичных случаях – интерстициальное заболевание легких, особенно при длительном применении лекарственного средства (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, о тяжелых нарушениях функции почек или печени (проявляющихся преимущественно в виде повышения активности печеночных трансаминаз) выше при применении розувастатина в дозе 40 мг.

Увеличения уровней креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после тренировки или повышенной физической активности наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). В остальном, профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобен таковому у взрослых.

При появлении одной либо нескольких из названных побочных реакций, а также реакций, не указанных в данном разделе листка-вкладыша, необходимо обратиться к врачу.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше по применению лекарственного средства. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям на лекарственные средства. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности лекарственного средства.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН ФТ являются:

— известная индивидуальная повышенная чувствительность к розувастатину и/или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства;

— заболевания печени в активной фазе, включая необъяснимое, стойкое повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови и любое увеличение уровней трансаминаз в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы;

— нарушение почечной функции тяжелой степени (клиренс креатинина

Передозировка

Специфического лечения в случае передозировки нет. В случае передозировки пациенту следует назначить симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует контролировать функцию печени и уровень креатинкиназы. Маловероятно, что гемодиализ в данном случае принесет значимую пользу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Влияние совместно назначаемых лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая транспортный белок ОАТР1В1, отвечающий за захват и перемещение веществ в печеночные клетки, и эффлюксный транспортный белок BCRP. Одновременное применение розувастатина и лекарственных средств, которые ингибируют эти транспортные белки, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме крови и, тем самым, к увеличению риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания и меры предосторожности», таблица 1 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

В течение периода одновременного применения розувастатина и циклоспорина величины AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, которые принимают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение не влияет на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибитора протеазы и розувастатина может значительно увеличить экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось приблизительно 3-кратным увеличением AUC розувастатина и примерно 7-кратным увеличением С_max розувастатина. Совместное применение лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН ФТ и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может осуществляться только после тщательного рассмотрения вопроса о необходимости коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания и меры предосторожности», таблица 1 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и С_max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Исходя из данных специальных исследований взаимодействий между лекарственными средствами, не следует ожидать фармакокинетически значимого взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, однако может иметь место фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в липидснижающих дозах (более или равно 1 г/сутки) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Вероятно, это происходит за счет того, что указанные средства могут вызвать миопатию и при применении в рамках монотерапии. Запрещено принимать розувастатин в дозе 40 мг одновременно с фибратами (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания и меры предосторожности»). Пациентам, которые принимают какие-либо лекарственные средства из группы фибратов, следует начинать прием лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН ФТ с дозы 5 мг.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 1). Возможность фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, приводящего к развитию побочных эффектов, не может быть исключена (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Одновременный прием розувастатина с суспензией антацидов, которая содержала алюминия гидроксид и магния гидроксид, приводил к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект ослабевал при приеме антацида через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к уменьшению AUC и С_max розувастатина: величина AUC уменьшалась на 20%, С_max – на 30%. Это взаимодействие может быть обусловлено усилением моторики желудочно-кишечного тракта вследствие действия эритромицина.

Результаты исследований, проведенных in vitro и in vivo, демонстрируют, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Более того, розувастатин является малопригодным субстратом для этих изоферментов. Поэтому лекарственные взаимодействия, которые связаны с метаболизмом, опосредованным ферментами цитохрома Р450, не прогнозируются. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) и между розувастатином и кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 1)

При необходимости применения лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН ФТ совместно с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует корректировать. Лечение розувастатином следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции (AUC) розувастатина примерно в 2 раза или более. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы с большой долей вероятности ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг/сутки, которая принимается без лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная суточная доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1. Влияние совместно назначаемых лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины), согласно данным клинических исследований.

* Данные, представленные как изменение в х раз, отображают простое соотношение между применением розувастатина в комбинации и розувастатина в монотерапии. Данные, представленные в виде % изменения, отображают % разницы по сравнению с величинами показателей при применении розувастатина в рамках монотерапии. Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений – значком ↔, уменьшение – значком ↓.

** В нескольких исследованиях взаимодействий использовались различные режимы дозирования розувастатина. В таблице 1 представлено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на совместно назначаемые лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в начале применения розувастатина или при коррекции его дозы в сторону увеличения у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение приема розувастатина или коррекция дозы лекарственного средства в сторону уменьшения может привести к снижению МНО. В таких ситуациях требуется проводить надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и перорального контрацептива приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Повышение плазменных концентраций следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Данные о фармакокинетике у лиц, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, отсутствуют, поэтому возникновение подобного эффекта не может быть исключено. В то же время, такая комбинация широко применялась у женщин в рамках клинических исследований и хорошо переносилась ими.

Другие лекарственные средства

Согласно данным специальных исследований лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.

Исследования взаимодействий розувастатина и фузидовой кислоты не проводились.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении фузидовой кислоты с системным действием и статинов. Механизм взаимодействия (фармакодинамическое и/или фармакокинетическое взаимодействие) на данный момент неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, применявших одновременно фузидовую кислоту и статин. У пациентов, у которых применение фузидовой кислоты с системным действием считается необходимым, нужно прервать терапию статином на период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых. Профиль взаимодействий у детей неизвестен.

Особые указания и меры предосторожности

Протеинурия, обнаруженная посредством анализа с использованием тест-полоски и имевшая главным образом тубулярное происхождение, наблюдалась у пациентов, которые принимали высокие дозы розувастатина, в частности дозу 40 мг; в большинстве случаев протеинурия носила транзиторный или интермиттирующий характер. Не было установлено, что протеинурия имеет прогностическую значимость в отношении возникновения острого или прогрессирования уже имеющегося заболевания почек (см. раздел «Побочное действие»). Согласно данным, получаемым в процессе постмаркетингового использования лекарственных средств на основе розувастатина, частота серьезных нарушений со стороны почек выше в популяции пациентов, принимающих дозу 40 мг. Следует проводить оценку почечной функции в рамках рутинного медицинского наблюдения за пациентами, принимающими розувастатин в дозе 40 мг.

Влияние на скелетные мышцы

Отмечались нарушения со стороны скелетных мышц (например, миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз) на фоне применения розувастатина в любых дозах и в особенности в дозах выше 20 мг. Описаны очень редкие случаи рабдомиолиза на фоне использования комбинации «эзетимиб + ингибитор ГМГ-КоА редуктазы». Нельзя исключить фармакодинамические взаимодействия между данными действующими веществами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»); поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном применении.

Согласно данным, получаемым в процессе постмаркетингового использования лекарственных средств на основе розувастатина (как и на основе других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы), частота рабдомиолиза, связанного с приемом розувастатина, выше на фоне применения дозы 40 мг.

Измерение уровня креатинкиназы

Измерение уровня креатинкиназы не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин повышения уровня креатинкиназы – это может привести к ошибочной интерпретации результата анализа. Если до старта терапии розувастатином уровень креатинкиназы значительно увеличен (значение более чем в 5 раз превышает значение верхней границы нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней. Если в повторном анализе значение уровня креатинкиназы также более чем в 5 раз превышает значение верхней границы нормы, лечение розувастатином не следует начинать.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим факторы риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

— нарушение функции почек;

— наличие в личном или семейном анамнезе наследственной мышечной патологии;

— наличие в анамнезе проявлений миотоксичности на фоне приема другого ингибитора ГМГ-КоА редуктазы или фибрата;

— возраст более 70 лет;

— ситуации, при которых возможно увеличение концентрации розувастатина в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия», «Фармакологические свойства»);

— сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов следует скрупулезно оценить соотношение ожидаемой пользы и возможных рисков, связанных с применением розувастатина. Если решено назначать лекарственное средство, рекомендуется регулярное медицинское наблюдение за пациентом на протяжении всего курса терапии. Если определенное у пациента до начала применения розувастатина значение уровня креатинкиназы значительно (более чем в 5 раз) превышает значение верхней границы нормы, лечение лекарственным средством РОЗУВАСТАТИН ФТ не следует начинать.

Пациентов, которым назначен РОЗУВАСТАТИН ФТ, следует проинформировать о необходимости незамедлительно уведомлять лечащего врача о возникновении необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости, судорог, особенно если данные симптомы сочетаются с чувством общего недомогания или с повышением температуры тела. У таких пациентов следует определить уровень креатинкиназы в сыворотке крови. Терапию розувастатином рекомендуется прервать, если уровень креатинкиназы в сыворотке крови значительно повышен (значение уровня креатинкиназы более чем в 5 раз превышает значение верхней границы нормы). Также терапию следует прервать, если мышечные симптомы значительно выражены и обусловливают ежедневный дискомфорт (даже при условии, что значение уровня креатинкиназы не более чем в 5 раз превышает значение верхней границы нормы). Если после отмены розувастатина симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся к нормальным значениям, тогда следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения розувастатина или другого ингибитора ГМГ-КоА редуктазы в минимальной дозе и с тщательным контролем состояния пациента. Рутинное мониторирование уровня креатинкиназы в сыворотке крови у пациентов без каких-либо симптомов нецелесообразно и не требуется. Очень редко сообщалось о иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, возникшей в процессе или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и увеличением уровня креатинкиназы в сыворотке крови; данные признаки сохраняются несмотря на прекращение приема статина.

В клинических испытаниях при участии небольшого количества пациентов не наблюдалось более выраженных нарушений со стороны скелетных мышц на фоне применения розувастатина и сопутствующей терапии. Тем не менее, увеличение числа случаев миозита и миопатии наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы в комбинации с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), с циклоспорином, никотиновой кислотой, противогрибковыми средствами из группы азолов, ингибиторами протеазы и антибиотиками из группы макролидов. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии, когда назначается одновременно с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Поэтому назначать комбинацию «розувастатин + гемфиброзил» не рекомендуется. Пользу от дальнейшей коррекции уровней липидов посредством использования комбинации «розувастатин + фибрат» или «розувастатин + ниацин» следует тщательно сопоставить с потенциальными рисками, связанными с использованием таких комбинаций. Использование розувастатина в дозе 40 мг в сочетании с лекарственным средством из группы фибратов запрещено (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия» и «Побочное действие»).

Розувастатин не должен назначаться одновременно с фузидовой кислотой в лекарственных формах, предполагающих системное действие; также розувастатин не должен назначаться в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. У пациентов, у которых применение фузидовой кислоты с системным действием считается крайне необходимым, нужно прервать терапию статином на период применения фузидовой кислоты. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, применявших одновременно фузидовую кислоту и статин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). Нужно проинформировать пациентов о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении мышечной слабости, болей в мышцах, болезненной чувствительности мышц. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется продолжительное применение фузидовой кислоты в лекарственных формах, предполагающих системное действие (например, для лечения тяжелых инфекций), вопрос о возможности одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должен рассматриваться в индивидуальном порядке; пациенты, которым назначается такая комбинация, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Розувастатин не следует назначать любому пациенту с острым, тяжелым состоянием, которое позволяет заподозрить миопатию или предрасполагает к развитию почечной недостаточности, появляющейся вследствие рабдомиолиза. К таким состояниям относятся, например, сепсис, гипотензия, патология, требующая обширного оперативного вмешательства, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или в анамнезе у которых есть указания на заболевания печени.

Рекомендуется проводить лабораторную и инструментальную оценку функции печени до начала и в течение 3 месяцев после старта терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить либо произвести коррекцию его дозы в сторону уменьшения, если значения уровней трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышают значения верхней границы нормы. Согласно данным, полученным при постмаркетинговом применении, частота развития тяжелых нарушений со стороны печени (которые проявляются, главным образом, в виде увеличения уровней печеночных трансаминаз) выше в группе пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует скорректировать основное (лежащее в основе вторичной гиперхолестеринемии) патологическое состояние, прежде чем начинать терапию розувастатином.

Согласно данным фармакокинетических исследований, наблюдается увеличение системной экспозиции розувастатина у лиц азиатского происхождения по сравнению с представителями европеоидной расы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Увеличение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у пациентов, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. В период начала терапии и при титровании дозы в сторону увеличения у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы, следует тщательно оценить соотношение пользы от снижения уровней липидов посредством применения розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, и потенциальных рисков, связанных с увеличением концентрации розувастатина в плазме крови. Одновременное использование розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы не рекомендуется; при необходимости одновременного применения нужно тщательно титровать дозу розувастатина.

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы/галактозы, не следует принимать РОЗУВАСТАТИН ФТ. Необходима консультация врача.

Интерстициальное заболевание легких

Имеются единичные сообщения о развитии интерстициального заболевания легких на фоне применения некоторых статинов, особенно при приеме их в течение длительного времени (см. раздел «Побочное действие»). В группу симптомов могут входить диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела, повышение температуры тела). Если есть подозрение на то, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Оценка роста, массы тела, индекса массы тела и развития вторичных признаков полового созревания (по шкале Таннера) у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, проводилась в течение 2 лет. После 2-летнего изучения не было зафиксировано влияния терапии розувастатином на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание.

В одном из клинических исследований дети и подростки получали розувастатин на протяжении 52 недель. Согласно анализу результатов исследования, увеличение уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, мышечные симптомы после тренировок или повышенной физической активности наблюдались более часто по сравнению с аналогичными наблюдениями в клинических исследованиях с участием взрослых (см. раздел «Побочное действие»).

Безопасность и эффективность применения розувастатина у детей младше 6 лет не изучались. Поэтому РОЗУВАСТАТИН ФТ не рекомендуется назначать детям младше 6 лет.

Применение в периоды беременности и кормления грудью

РОЗУВАСТАТИН ФТ противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины, способные к деторождению, должны использовать надлежащие средства контрацепции в период применения розувастатина.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина обязательно необходимы для развития плода, потенциальный риск, связанный с угнетением ГМГ-КоА редуктазы, имеет более высокую значимость, чем польза от применения розувастатина в период беременности. Исследования на животных предоставляют ограниченные данные о репродуктивной токсичности. Если пациентка забеременела в период применения лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН ФТ, лечение должно быть прекращено.

Период кормления грудью

РОЗУВАСТАТИН ФТ противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Установлено, что розувастатин выделяется с грудным молоком у крыс. Нет данных о выделении розувастатина с грудным молоком у человека. При необходимости назначения лекарственного средства в период лактации грудное вскармливание нужно прекратить.

Влияние на способность управлять автомобилем или другими движущимися механизмами

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем или другими движущимися механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, маловероятно, что лекарственное средство РОЗУВАСТАТИН ФТ окажет влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с движущимися механизмами, а также при планировании таких видов деятельности, следует учитывать, что в период терапии розувастатином может возникать головокружение и другие нежелательные реакции, которые могут оказать влияние на способность управлять автомобилем или другими движущимися механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку. Каждые 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

ООО «Фармтехнология», 220024, г. Минск, ул. Корженевского, 22.

Источник