что значит дифференцированные зубы
Сверхкомплектные Зубы С Обеих Сторон Верхней Челюсти
Сверхкомплектные зубы (СЗ) или гипердонтия — это любое количество зубов, превышающее обычное число временных или постоянных зубов. Как вариант, к СЗ можно отнести зубы, которые выходят за рамки обычной зубной формулы, независимо от их местоположения и формы. В отличие от дополнительных зубов, СЗ обычно не похожи на зубы, с которыми они связаны.
Хотя СЗ может прорезаться как во временном, так и в постоянном прикусе, они чаще встречаются в постоянном зубном ряду с преобладанием от 1,5% до 3,5%. Во временном прикусе они встречаются с частотой от 0,3% до 0,8%. Распространенность их в области моляров составляет от 0,18% до 0,33%.
В постоянном зубном ряду СЗ может располагаться в любой области верхней челюсти или нижней челюсти и часто располагается по средней линии верхней челюсти. Во временном прикусе СЗ обычно расположены в области верхней челюсти. СЗ может прорезываться единично (одиночно), множественно (несколько, больше одного) с одной стороны или с двух сторон, а также на одной или обеих челюстях. Распространенность одного СЗ составляет от 76 до 86% случаев, двух СЗ от 12 до 23%, а 1% людей имеют множественные (то есть более 3-ех) СЗ.
Парамоляры – относительно редкие сверхкомплектные моляры. Сообщалось об ограниченном числе случаев парамоляров, локализующихся с двух сторон на верхней и нижней челюсти. В этом клиническом случае описываются премоляры с обеих сторон на верхней челюсти и метод их лечения у 15-летней девочки, основной жалобой которой было скопление пищи в этой области. После постановки диагноза премоляров с двух сторон на верхней челюсти и подтверждения с помощью ортопантомограммы оба парамоляра были удалены.
Теории и этиология развития сверхкомплектных зубов
Было предложено несколько теорий развития сверхкомплектных зубов, в первую очередь связанных с генетическими и эволюционными влияниями, для объяснения развития СЗ. К ним относятся атавизм (эволюционный возврат), раздвоение зубного зачатка, генетические и экологические факторы и гиперактивность зубной пластинки. СЗ может передаваться как аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный признак с неполной пенетрантностью или может быть связан с X-связанными нарушениями. Тем не менее, специфическая этиология СЗ все еще неясна. Больше всего распространено мнение что СЗ развивается в результате горизонтальной пролиферации или гиперактивности зубной пластинки.
Парамоляры, скорее всего, развиваются из-за локальной и гиперактивной зубной пластинки. Согласно этой теории, язычное удлинение дополнительного зубного зачатка приводит к образованию эуморфологического зуба. Однако рудиментарная форма возникает из-за пролиферации эпителиальных остатков зубной пластинки, которые, в свою очередь, вызваны давлением полного зубного ряда. Развитие СЗ также может считаться многофакторным.
Классификация форм сверхкомплектных зубов
СЗ можно классифицировать по числу, морфологии или топографии. Исходя из числа, они могут быть одиночными или множественными. Морфологически СЗ может быть дополнительным (эуморфологическим или нормальным по внешнему виду) или рудиментарным (дисморфологическим или вариантным видом из нормальных зубов). Дальнейшая морфологическая классификация дисморфологического типа СЗ включает конические, бугорчатые и молярные подтипы. Топографически СЗ, встречающийся в передней области, между резцами на верхней челюсти, называется мезиозуб (средний резец). СЗ, встречающиеся в области моляров, могут быть отнесены к категории парапремоляров, парамоляров или дистомоляров. Парамоляр часто небольшой и дисморфологический СЗ, расположенный щечно или небно / лингвально к одному из моляров. Сообщалось, что парамоляры чаще встречаются на нижней челюсти, чем на верхней. Дистомоляры (иногда называемые четвертыми молярами) расположены дистально или дистально-язычные по отношению к третьим молярам. Ориентация СЗ может быть вертикальной, перевернутой или трансверзальной.
Парамоляры — относительно необычная сверхкомплектная аномалия, встречающаяся в области моляров с преобладанием от 0,09% до 0,29%. Парамоляры в основном прорезываются одиночно; билатеральное прорезывание встречается редко. В литературе было зарегистрировано очень мало случаев билатерального прорезывания парамоляров. В этой статье описывается клинический случай билатеральных парамоляров у 15-летней девочки и его лечение.
Клинический случай
15-летняя девочка с родителями явилась в отдел детской стоматологии и превентивной стоматологии, Subharti Dental College and Hospital, Meerut, India с основной жалобой на скопление пищи в области моляров верхней челюсти с двух сторон. Как ее медицинские, так и семейные истории болезни были не отягощены. Письменное информированное согласие было получено от ее родителей до осмотра и лечения.
Клиническое обследование
При клиническом исследовании были обнаружены сверкомплектные зубы с обеих сторон (рис. 1 и рис. 2) щечно по отношению к первому и второму молярам верхней челюсти.
Расположение сверкомплектных зубов позволило предположить диагноз двусторонних парамоляров на верхней челюсти, что было подтверждено рентгеновским снимком ортопантомограммы (ОПТГ) (рис. 3). Клиническое исследование левого и правого первых и вторых моляров верхней челюсти показало нормальную морфологию с ожидаемой букколингвальной и мезиодистальной шириной каждой коронки по сравнению с их контралатеральными аналогами. Это исследование показало отсутствие слияния с соседними парамолярами.
Оба двусторонних парамоляра затем были удалены под местной анестезией с вазоконстриктором (лигнокаин гидрохлорид 21,3 мг с адреналином 0,005 мг). Экстракцию проводили осторожно с помощью левых и правых щипцов на верхней челюсти, чтобы не повредить соседние постоянные зубы, что впоследствии может вызвать анкилоз и разрушение этих зубов. Возможные клинические осложнения такого удаления включают повреждение кровеносных сосудов и нервов во время манипуляции с парамолярами, перфорацией верхнечелюстного синуса, крыловидно-верхнечелюстного пространства или орбиты и переломом бугра верхней челюсти.
Удаленные с обеих сторон парамоляры (рис. 4) были дисморфными и коническими по морфологии, однокорневыми с тремя слабо развитыми выступами. Вместе с периодонтологами, лунки закрывали методом регенерации костной ткани с использованием губчатого костного трансплантата. Обеспечивая полное прикрепление мягких тканей и предотвращение появления послеоперационных дефектов периодонтальных карманов. Закрытие мягких тканей достигалось прерывистыми швами с использованием шелковых 3,0 нитей. Инструкции по гигиене полости рта были тщательно разъяснены пациенту и ее семье. Заживление послеоперационных лунок происходило без осложнений.
Дополнительным рентгенографическим снимком было обнаружено кистозное поражение в области отсутствующего первого постоянного моляра на нижней челюсти. Предполагалось, что эта большая радиолюминесценция представляет собой зубную кисту или одонтогенную кератокисту. Это поражение впоследствии было энуклеировано (удалено/вылущено) оральным и челюстно-лицевым хирургом и определилось гистопатологическим диагнозом как одонтогенная кератокиста.
Обсуждение
Парамоляры обычно небольшие, рудиментарные или дисморфологические. Расположены щечно или лингвально по отношению к моляру верхней челюсти. У этого пациента парамоляры с двух сторон были дисморфологическими и коническими.
Множественные СЗ могут быть связаны с различными синдромами. Это могут быть расщелина губы и неба, синдром Гарднера, черепно-ключичный дизостоз, болезнь Фабри, синдром Эллиса-ван Кревельда (хондроэктодермальная дисплазия), синдром Элерса-Данлоса, синдром Рубинштейна-Тайби, синдром Нанса-Хорана, инконтиненция пигментная, и трихоринофалангеальный синдром. Более распространенными среди них являются расщелина губы и неба, черепно-ключичный дизостоз и синдром Гарднера. Однако у пациента в этом случае наблюдались парамоляры с обеих сторон без наличия каких-либо синдромов. Наличие нескольких СЗ без нарушения развития или наличия синдрома (как у этого пациента) большая редкость.
СЗ можно встретить практически в любой области зубной дуги, хотя они имеют поразительную «любовь» к верхней челюсти по сравнению с нижней. Однако множественные СЗ без сопутствующих синдромов чаще встречаются на нижней челюсти и в области премоляров, а затем в области моляров и в передней области. У данного пациента СЗ с обеих сторон были расположены на верхней челюсти. Хоть пациент была девочкой, мужчины подвержены прорезыванию СЗ в два раза чаще, нежели женщины.
СЗ, такие как парамоляры, могут быть диагностированы во время обычной, клинической или рентгенографической оценки и, как правило, не оказывают каких-либо заметных побочных эффектов на соседние зубы. Иногда они могут вызывать различные осложнения, такие как задержку прорезывания, отсутствие прорезывания, скученность или смещение (включая вращение постоянных зубов), а также, реже, развитие одонтогенных кист или резорбцию соседних зубов. Задержка прорезывания является наиболее распространенным осложнением СЗ. В данном случае главной жалобой пациента было скопление пищи в области парамоляров с обеих сторон.
Обычно для того, чтобы обнаружить (визуализировать) парамоляры, использовались двумерные рентгенограммы. ОПТГ — очень полезная рентгенограмма, чтобы обнаружить (визуализировать) СЗ, вместе с дополнительными видами спереди нижней и верхней челюсти в формате окклюзионных или периапикальных рентгенограмм. В данном случае ОПТГ использовалась для того, чтобы увидеть парамоляры с двух сторон на верхней челюсти. Недавние достижения в области рентгенологии, такие как конусно-лучевая компьютерная томография (КЛКТ), также были полезны для визуализации СЗ. КЛКТ позволяет получать 3D-изображения и может точно прогнозировать местоположение СЗ, а также окружающих структур.
Дифференциальная диагностика парамоляров проводится со дополнительными структурами в области моляров верхней челюсти, такие как сверхкомплектный зуб и парамолярный бугорок, образующийся на щечных поверхностях моляров верхней и нижней челюсти. Парамолярный бугорок был впервые описан Болком в 1916 году. Эта структура обычно присутствует на щечной поверхности мезиально-щечного выступа (края зуба) или паракона, а иногда в области дистально-щечного выступа или метакона. Он является производным от пришеечного бугра и должен быть дифференцирован от параморальных зубов.
Стратегия лечения парамоляров регулируется наличием сопутствующих синдромов, положением зуба, потенциальным воздействием на смежные структуры и связанными с ними неправильным прикусом, кариесом и периодонтальной патологией. Клинические случаи, подобные этому, ранее описывались в литературе. Варианты лечения парамораляров включают наблюдение, как клиническое, так и рентгенологическое, в случае бессимптомного течения или удаления. Если парамоляр имеет симптомы, как и в случае, когда скопление пищи было связано с парамолярами с обеих сторон, удаление является рекомендуемым вариантом лечения. Для этого пациента требовалось регулярное наблюдение, чтобы не было никаких осложнений в будущем.
Парамоляры
Парамоляры — относительно редкий тип сверхкомплектных зубов, особенно их двустороннее прорезывание. Знание о парамолярах и их лечении может помочь стоматологам в понимании потенциальных проблем, причиной которых они могут являться, и вариантов их лечения.
Руководство по «выращиванию» зубов, или биоинжениринг в стоматологии
Доктор зло, или стоматолог за работой.
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Все еще боитесь стоматологов? Тогда эта статья для вас! Давайте на секунду представим, что бормашина затихла, и ее звук больше не побеспокоит вас никогда, а инструменты для удаления зубов так и остались в невскрытом крафт-пакете. «Такое возможно?» — спросите вы. «Да! — отвечу вам я. — Ведь в тот самый момент на первых полосах будет мелькать интригующая новость — впервые выращен и имплантирован человеку зуб. Успешно. »
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
. Говорят, зло не имеет лица. Действительно, на его лице не отражалось никаких чувств. Ни проблеска сочувствия не было на нём, а ведь боль просто невыносима. Разве он не видит ужас в моих глазах и панику на моем лице? Он спокойно, можно сказать, профессионально выполнял свою грязную работу, а в конце учтиво сказал: “Прополощите рот, пожалуйста. ”
Так описывает посещение стоматолога Дэн Эндрюс в своем рассказе «Несчастная». И действительно, с детства мы с невероятным «трепетом» относимся к таким специалистам, как стоматологи. Что только ни предпринимают родители, чтобы заставить своих детей хотя бы зайти в кабинет к врачу, стараясь не думать о том, что ждет их дальше. Да и порой у взрослого человека душа уходит в пятки при виде многочисленных инструментов. Иногда для этого достаточно только вида стоматологической клиники.
В итоге состояние полости рта и твердых тканей зубов во всем мире не вселяет надежду на будущее без кариеса. Несмотря на успехи, достигнутые в стоматологическом лечении, потеря зубов остается одной из самых существенных проблем. Так, по данным ВОЗ, основными причинами потери зубов являются кариес и пародонтит. Полная потеря зубов в особенности широко распространена среди пожилых людей. В глобальных масштабах примерно у 30% людей в возрасте 65–74 лет отсутствуют зубы по причине воспалительных заболеваний пародонта и патологии твердых тканей зубов [1].
Поэтому неудивительно, что состояние полости рта у населения не только в России, но и в мире представляет собой серьезную проблему, предлагая возможности как для изучения, так и, что более важно, — для поиска новых способов лечения. Одним из них стала тканевая инженерия — междисциплинарная отрасль, целью которой является создание биологических заместителей, восстанавливающих и поддерживающих функции ткани или органа. Достаточно высокая эффективность методов тканевой инженерии и их потенциал заставили обратить на себя внимание многих деятелей науки. Это же способствует их неувядающей популярности в различных сферах медицины и по сей день.
Зуб за зуб
Первые попытки стоматологического лечения люди предприняли очень давно. При раскопках в Египте археологи обнаружили вырезанный из раковины моллюска искусственный зуб в челюсти человека, жившего пять с половиной тысяч лет тому назад (рис. 1) [2].
Рисунок 1. Вид вестибулярной поверхности зуба, вырезанного из раковины. Интервал отметок по краям — 1 мм.
Помимо «зуба из морепродуктов» нашли реимплантированные зубы в челюсти молодой женщины, причем все они были не на своих «местах»: вместо верхнего центрального резца альвеола содержала клык. Эти зубы имели все признаки интеграции, то есть сращения с живой тканью [3]. Таким образом, оказывается, уже в это время были сделаны первые шаги в стоматологии, но, что более удивительно, также и в области тканевой инженерии.
Но, спросите вы, как могут быть связаны стоматология и тканевая инженерия, не считая того, что несколько тысячелетий назад один египтянин ценил свою улыбку так, что заменил потерянный зуб чужим? Очень даже могут, ведь на данный момент не существует панацеи для лечения пациента, которому поставлен диагноз частичной или полной адентии, то есть отсутствия зубов. К тому же потеря даже одного зуба приводит к изменению не только эстетических параметров, но, что более важно, к нарушению первичной обработки пищи и ухудшению речи. Не стоит также забывать, что при потере зубов — будь то в результате травмы или кариозного процесса и его осложнений — изменяется состояние зубочелюстной системы в целом, что ухудшает прогноз и осложняет дальнейшее лечение.
Для того чтобы компенсировать функции утраченного зуба, сейчас используют ортопедические конструкции и имплантаты (рис.2). Все же это «искусственные» заменители: у них отсутствуют сосуды, нервные окончания, рецепторы. Также одним из наиболее важных аспектов является отсутствие периодонтальной связки у имплантата, до недавнего времени считавшегося золотым стандартом лечения при отсутствии зубов.
Рисунок 2. Строение зуба и имплантата. Natural tooth — зуб. Artificial crown — искусственная коронка. Gingiva — десна. Implant — имплантат. Osteointegration — остеоинтеграция. Periodontal ligament — периодонтальная связка.
Периодонт — это высокоспециализированная фиброзная соединительная ткань, состоящая из клеток и внеклеточного матрикса. Она располагается между цементом, покрывающим корень зуба, и костной тканью, формирующей стенку лунки. У человека периодонтальная связка способствует укреплению зуба в альвеоле, обеспечивает механическую устойчивость к воздействию жевательных сил на зуб, распределяя приложенное давление: сила всех жевательных мышц составляет ни много ни мало 390 кг [4].
Что же не так с имплантатом?
Во-первых, как уже было описано выше, — это отсутствие периодонтальной связки. Имплантат удерживается за счет остеоинтеграции, то есть посредством анатомической связи с костной тканью. В отличие от зуба, у которого имеется небольшая физиологическая подвижность, имплантат неподвижен. Если же вокруг имплантата появляется подобие соединительной ткани, то это означает только одно — периимплантит, то есть воспалительный процесс в костной ткани, окружающей имплантат. В большинстве случаев развития данного сценария имплантат подлежит удалению [5].
Во-вторых, имплантат не может быть соединен в общую конструкцию с оставшимися зубами пациента из-за отсутствия связочного аппарата и неспособности адекватного распределения давления. Здесь работает принцип: кто сильнее, тот в зубном ряду. Либо имплантат не позволит зубу двигаться, что приведет к атрофии тканей пародонта и потере зуба, либо будет потерян имплантат.
В-третьих, у каждого пациента свои анатомические особенности, и объем костной ткани для постановки имплантата не всегда бывает достаточным.
И, в-четвертых, важно помнить, что для долговечности имплантата необходимо поддерживать идеальную гигиену полости рта, что, мягко говоря, получается далеко не у всех. Здесь мы возвращаемся к ранее упомянутой проблеме периимплантита [5]. Получается своего рода замкнутый круг.
Все эти недостатки приводят к поиску альтернативных способов лечения.
Одним из них может стать тканевая инженерия. В этой статье я постараюсь суммировать недавний прогресс, перспективы и основные направления развития биоинженерии зуба, то есть кратко рассказать о том, что нужно для создания зуба.
Откуда берутся зубы, или одонтогенез in vivo
Естественно, перед тем как разбираться в биоинжениринге, нужно понимать, как зуб развивается изначально в организме человека.
Формирование зубов — достаточно сложный процесс, который сопровождается тканевым взаимодействием и контролируется огромным количеством сигнальных молекул (рис.3) [6].
Рисунок 3. Стадии развития зуба. В процессе развития зуб проходит через следующие стадии: плакоды, почки, колпачка, колокола, стадии развития корня и прорезывания. Формирование зуба начинается в области дентальной пластинки, которая состоит из мезенхимальных клеток и инвагинированного эпителия. На первом этапе из дентальной пластинки образуется зачаток зуба (стадия плакоды). Во время стадии колпачка формируется первичный эмалевый узел, а на стадии колокола — вторичные эмалевые узлы, которые формируют бугорки будущих коронок зубов. Здесь же эпителиальные и мезенхимальные клетки зародыша зуба дифференцируются в амелобласты, одонтобласты и клетки дентального фолликула. Амелобласты и одонтобласты продуцируют эмаль и дентин соответственно. Клетки дентального фолликула дифференцируются в клетки тканей периодонта: в периодонтальную связку, цемент и альвеолярную кость.
Зуб развивается из тканей, образованных зародышевым листком эктодермой. Делясь и дифференцируясь, клетки эктодермы формируют структуры, необходимые для развития зуба: дентальный эпителий и нервный гребень, который позже преобразуется в мезенхиму. Формирование зуба инициируется и регулируется эпителиально-мезенхимальными взаимодействиями. Самый ранний признак развития зуба — образование дентальной пластинки, подковообразного утолщения эпителия вдоль верхней и нижней челюстей. Дальнейшие этапы включают стадии плакоды, почки, колпачка, колокола и развитие корня [6], [7].
В развитии зуба основную роль играет взаимодействие между клетками эпителия и мезенхимы. Почему же в процессе развития зародыша формируется именно зуб, а не другой орган, например, кишечник? Все дело в том, что клетки, участвующие в развитии зуба, обладают одонтогенной компетентностью. Генетическая подоплека одонтогенности, то есть способности стволовых клеток дифференцироваться непосредственно в дентальные клетки, до конца не выяснена, хотя выделено более 200 генов, «причастных» к развитию зуба. Во многих работах, направленных на изучение данного феномена, также уделяется много внимания неким эпителиальным сигнальным центрам. Всего на данный момент мы знаем о 4 таких центрах: дентальная пластинка, плакода, первичные и вторичные эмалевые узлы, основная роль которых заключается в экспрессии сигнальных молекул, регулирующих формирование зуба [8], [9].
Негонконгская «Триада»
Теперь, когда мы так много знаем о происхождении и развитии зуба, можно перейти непосредственно к интересующей нас теме — тканевой инженерии.
Тканевая инженерия представляет собой совокупность методов и процедур, направленных на регенерацию биологических тканей. Она включает в себя триаду основных элементов (рис.4): стволовые клетки, внеклеточный матрикс или скаффолд (от англ. scaffold — помост), факторы роста и сигнальные пути (signaling) [10].
Рисунок 4. Триада тканевой инженерии. Основу триады тканевой инженерии составляют стволовые клетки, факторы роста и внеклеточный матрикс.
Цель тканевой инженерии — заместить утраченные клетки, ткани и органы, либо способствовать их регенерации, либо просто восстановить нарушенную функцию.
Сегодня мы много слышим и читаем о стволовых клетках. Это та отрасль науки, где ведут горячие споры. Информация, которая выходит к потребителям, как правило, не всегда объективна. Что же на самом деле представляют собой стволовые клетки, и как и какие из них можно использовать в тканевой инженерии зуба?
Давайте знакомиться: стволовые клетки — это недифференцированные эмбриональные или взрослые (постнатальные) клетки, способные проходить через огромное количество клеточных делений, находясь в недифференцированном состоянии, а также образовывать промежуточные клеточные типы — предшественники, которые могут дифференцироваться в различные клетки и создавать полноценные ткани и органы (рис.5) [10], [11].
Рисунок 5. Классификация стволовых клеток по способности к дифференцировке. Стволовые клетки по масштабу дифференцировки делят на тотипотентные, плюрипотентные, мультипотентные и унипотентные. Тотипотентные клетки способны дифференцироваться в любой тип клеток взрослого организма. Плюрипотентные клетки могут продуцировать специализированные клетки трех зародышевых листков (эктодермы, эндодермы и мезодермы), но не целый организм. Мультипотентные клетки продуцируют ограниченный набор типов клеток. Унипотентные клетки способны к дифференцировке только в один вид клеток [13].
Первую клеточную линию эмбриональных стволовых клеток выделили в далеком 1998 году [12]. На самом деле, не так уж и давно, а с точки зрения хода истории можно сказать совсем недавно, но прогресс колоссален [10].
Эмбриональные стволовые клетки выделяют из бластоцисты в течение развития эмбриона. Они дают рост трем зародышевым слоям: экто-, эндо- и мезодерме. Эти клетки тотипотентны, то есть они могут развиться в каждый из более 200 типов клеток взрослого организма [10].
Сейчас известно 3 источника эмбриональных стволовых клеток млекопитающих: клетки, выделенные из внутренней клеточной массы бластоцисты; клетки тератом и первичные половые клетки зародыша [10].
Как было раньше упомянуто, стволовые клетки бывают не только эмбриональные, но и постнатальные. Что касается «взрослых» стволовых клеток, то они существуют в организме в различных тканях, включая костный мозг, кровеносные сосуды, печень, кожу, жировую ткань и дентальные ткани. Они локализованы в специальных нишах, где идет регуляция их пролиферации, миграции и сроков жизни. Постнатальные стволовые клетки мультипотентны, то есть дают рост только одному типу клеток.
Дентальные стволовые клетки представляют собой популяцию постнатальных мезенхимальных стволовых клеток (МСК), обладающих способностью к самообновлению и дифференцировке [4], [14]. В зависимости от локализации депо МСК (рис. 6) [15], они подразделяются на:
Рисунок 6. Стволовые клетки зуба. Схематическое изображение источников дентальных стволовых клеток. Расшифровку аббревиатур смотрите во врезке ниже.
Аббревиатуры
Остановимся на некоторых из них.
Стволовые клетки пульпы можно достаточно легко выделить из пульпы удаленных зубов. Они представляют собой очень привлекательный и перспективный источник аутологичных стволовых клеток и могут применяться как для регенерации дентина, пульпы и цемента, так и для восстановления костной ткани [15]. Помимо этого они проявляют сильную нейрорегенеративную активность, что представляет особую ценность при лечении повреждений спинного мозга: МСК пульпы кроме подавления раннего воспалительного ответа ингибируют апоптоз нейронов, астроцитов и олигодендроцитов после травмы, что приводит к сохранению нервного волокна и миелиновой оболочки. Также установили, что они способствуют регенерации перерезанных аксонов. Таким образом, ученые предполагают, что МСК пульпы смогут обеспечить значительные терапевтические преимущества в лечении травм спинного мозга [16].
Стволовые клетки удаленных молочных зубов — это постнатальная популяция стволовых клеток с высокой пролиферативной способностью, высокой жизнеспособностью и потенциалом многолинейной дифференциации (например, в остеобласты, нейронные клетки и одонтобласты) [15].
Мезенхимальные стволовые клетки десны идеально подходят для восстановления поврежденных тканей пародонта, мышц и даже сухожилий. Но пока не совсем ясно, способны ли они формировать клетки дентина и пульпы [15].
Прогениторные клетки зубного зачатка — относительно новая популяция стволовых клеток, которую обнаружили в мезенхиме зачатка третьего моляра на стадии колокола. Они показывают такую же многоуровневую дифференциацию, как и другие МСК зуба, включая способность к дифференцировке в адипоциты, остеобласты, одонтобласты, хондроциты и нейроны, а также могут дифференцироваться в клетки с морфологическими, фенотипическими и функциональными характеристиками гепатоцитов. Отсюда предполагают, что данный тип стволовых клеток в будущем смогут использовать для лечения заболеваний печени [15].
Таким образом, каждый тип дентальных стволовых клеток имеет свои особенности и сферы применения не только в стоматологии, но и в других областях медицины.
Помимо описанных выше МСК, в тканевой инженерии используют и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), полученные из соматических клеток. Впервые о них заговорили в 2006 году, когда японские ученые Кадзутоси Такахаси и Синъя Яманака показали, что соматические клетки можно перепрограммировать в ИПСК с помощью усиления экспрессии определенных факторов транскрипции (Oct3/4, Sox2 и Klf4) [17], [18]. Сами по себе эти клетки иммунологически нейтральны и, что не менее важно, не вызывают таких этических препирательств, как стволовые эмбриональные клетки. Однако для их перепрограммирования использовали вирусных агентов, что могло повлечь за собой формирование новообразований [19]. Были попытки использования вместо вирусов химических молекул [20], но, к сожалению, процент успешного репрограммирования оказался невелик. Сейчас развивают новые способы получения ИПСК, поскольку их применение выглядит достаточно привлекательным и весьма многообещающим.
Что нам стоит зуб построить?
Для использования стволовых клеток в тканевой инженерии необходимо наличие скаффолда и ростовых факторов (рис. 7). Идеальный скаффолд должен поддерживать прикрепление, миграцию, пролиферацию и пространственную организацию клеток.
Рисунок 7. Что нам стоит зуб построить?
В основном, скаффолд как подходящий матрикс для реконструкции тканей должен соответствовать следующим требованиям [21]:
Материалы, используемые для формирования скаффолдов, разделяют на натуральные и синтетические (рис. 8) [22]. Биоактивное стекло, полимолочная кислота, различные композиты (многокомпонентные материалы, в основе которых — матрица на основе металла, полимера или керамики) — все это синтетические материалы. Несмотря на то, что эти материалы позволяют изготовлять скаффолды необходимой формы, их применение весьма ограничено ввиду неудовлетворительной биосовместимости и токсичности. Из биоматериалов (натуральных материалов), используемых для создания скаффолдов, можно выделить коллаген, хитозан, гиалуроновую кислоту. Они состоят из макромолекул, которые также входят в состав экстраклеточного матрикса, поэтому биосовместимы и хорошо биодеградируемы. Однако они менее прочные и способны вызывать реакции отторжения [21].
Рисунок 8. Трехмерный скаффолд зубов мыши и человека. а — Нижний центральный резец мыши. б — Нижний первый моляр человека. Использованы 3D-реконструкция и биопечать. Материал — гидроксиапатит и поликапролактон. Визуализируются микроканалы (d = 200 нм), в которые вводят МСК и факторы роста (в и г).
Самым подходящим и отвечающим на большинство требований скаффолдом является либо скаффолд, полученный из экстраклеточного матрикса (ЭКМ-скаффолд), либо его аналог. За счет своей идентичности с внеклеточным матриксом такие скаффолды способны обеспечить наилучшую взаимосвязь с клетками и ростовыми факторами. Дентальные МСК, такие как стволовые клетки пульпы и периодонта, при культивировании в ЭКМ-скаффолдах проходили дифференцировку в одонтогенном направлении. После имплантации же данного скаффолда формировалась пульпа [10], [23].
Помимо скаффолда и стволовых клеток, необходимо связывающее их звено, которое бы регулировало рост ткани. Таковым могут быть факторы роста, определенные гены и интерферирующие РНК [7].
Факторы роста — пептидные молекулы, передающие сигналы для управления клеточным поведением и взаимодействующие со специфическими рецепторами на поверхности клеток [24]. Они обеспечивают взаимосвязь и взаимодействие между клетками и экстраклеточным матриксом. Вслед за повреждением клетки начинается секреция ростовых факторов, запускающих в дальнейшем процессы регенерации и ангиогенеза. Примером «работы» факторов роста в зубе можно назвать образование вторичного и третичного дентина, которое происходит при близком расположении кариозной полости к пульпе зуба либо при повышенной стираемости зубов. Среди ключевых факторов роста во время развития зуба можно выделить костный морфогенетический белок (BMP), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и фактор роста фибробластов (FGF). Именно их в первую очередь используют в тканевой инженерии зуба [25–27]. Для доставки факторов роста могут использовать как клетки и наночастицы, так и сам скаффолд.
Рецепт готов
Вот и всё, если кратко, что необходимо для создания зубов. Таким образом, рецепт по созданию зуба выглядит примерно так:
Технологии регенеративной медицины прогрессируют невероятно быстро. И уже сейчас разработаны, наверное, самые основные положения для тканевой инженерии зуба. Все они происходят из наших знаний о клеточных и молекулярных основах развития зуба. Мы понимаем, что наилучшего результата в биоинжениринге зуба можно достичь только в присутствии двух типов клеток, а не одного: это и клетки эпителия, и мезенхимальные клетки (куда же без них?) [28]. Однако на одних клетках зуб не построишь. Таким образом, здесь нельзя исключать роль факторов роста и внеклеточного матрикса. К счастью, наука не стоит на месте, и новые положения активно разрабатывают. Возможно, в ближайшее время копилка знаний под названием «тканевая инженерия зуба» пополнится очередной не менее ценной «монетой».
Но, несмотря на весь многообещающий потенциал тканевой инженерии в стоматологии, предстоит решить еще задачи, связанные с проведением клинических испытаний, с иннервацией и кровоснабжением биоинженерного зуба, его связочным аппаратом, сроками его прорезывания, а также с выбором пула стволовых клеток и технологии работы с ними, и еще ряд других не менее насущных задач [10], [29].
Что касается самого основного, а именно стволовых клеток: в проведенных экспериментах (стоит отметить, что практически все они проведены на мышах), в основном, использовали эмбриональные стволовые клетки. Но в клинике их применение резко лимитировано, в том числе законодательно. Поэтому остаются только постнатальные стволовые клетки (не считая ИПСК, где тоже не все спокойно), и здесь перед нами возникает следующая загвоздка: в отличие от мышей, у человека отсутствует ниша дентальных стволовых клеток, именно поэтому наши зубы не имеют способности к постоянному росту. Те МСК, которые пригодны для использования, нельзя получить без повреждения зуба или уж тем более в том случае, если зуб ранее лечили эндодонтически, то есть с удалением пульпы. Те же, к которым доступ открыт, не обладают одонтогенной компетентностью, например, МСК десны. Это только одна из дилемм, которые еще предстоит решить (рис.9).
Рисунок 9. Борьба за здоровые зубы человечества.
Вперед в будущее!
Конечно же, не вызывает сомнения тот факт, что в скором времени биоинжениринг зубов станет неотъемлемой частью стандартных протоколов лечения поражений зубов. Возможно, что методики регенеративной стоматологии позволят нам создать полноценный зубодесневой комплекс. Важно помнить, что методы, разработанные в соответствии с требованиями и задачами биоинженерии зуба, смогут подстегнуть развитие новых подходов в регенерации других тканей и органов и таким образом поспособствовать прогрессу не только в стоматологии, но и в области регенеративной медицины в целом. Ну что ж, вперед в будущее!