Как защитить желудок от НПВП — советы эксперта
Что вы делаете, когда болит голова, поднялась высокая температура или беспокоит боль в суставах? 90% опрошенных ответят: «Пью таблетку».
«Волшебные» пилюли
Существует группа препаратов, под общим названием нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые мы все хотя бы раз в жизни, а многие регулярно, принимали. Это препараты, обладающие обезболивающим противовоспалительным и / или жаропонижающим действием. В качестве примера можно назвать Аспирин, Нурофен, Найс, Кетанов, Кетопрофен и прочие. Учитывая «волшебные эффекты» от их действия — снятие воспаления, боли и жара, — их назначают практически все, всем и всегда. Назначают травматологи, ревматологи, терапевты, лоры, стоматологи. Плюс, их можно совершенно свободно приобрести в любой аптеке. Но, наряду с «волшебными свойствами» эти лекарства обладают рядом побочных действий, которые можно разделить на 2 группы: кардиориски и гастро риски. Собственно о гастрорисках и пойдёт речь в данной статье.
НПВП-гастропатия
В научной литературе эта проблема называется «НПВП-гастропатия». Впервые термин был предложен в 1986 году для разграничения специфического поражения слизистой оболочки желудка, возникающего при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни.
Отличие НПВП-гастропатии от язвенной болезни можно проследить и по зоне поражения. Чаще всего язвы можно увидеть в желудке, а не в кишке. Плюс, изменения встречаются чаще у пожилых, а не у молодых людей.
Немного цифр
Немного статистики. В Великобритании назначается около 24 млн. НПВС в год. 70% лиц старше 70 лет принимают НПВС 1 раз в неделю, а 34% ежедневно. В США продается НПВС на сумму до 6 млрд. в год. Как следствие, риск развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает прободения — в 6 раз, риск смерти от осложнений до 8 раз. До всех случаев острых ЖКК связаны с НПВС.
Проблема эта актуальна и в нашей стране, к примеру по данным Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева из 240 больных, ежедневно принимающих аспирин даже в малых дозах, на гастроскопии поражения желудка и 12 п.к выявлены у 30% (из них язвы — у 23,6%, эрозии — у 76,4%). Аналогичная картина у коллег из ВНИИ ревматологии РАМН — у 2126 пациентов, принимающих НПВС без «прикрытия» (защиты) желудка, эрозии и язвы гастродуоденальной зоны найдены в 33,8% случаев. Это очень впечатляющие и драматические цифры осложнений от приема НПВС, учитывая количество употребляющих эти препараты людей в развитых странах.
Как это работает?
Как же действуют эти препараты в наших желудках? Всё очень просто, негативное воздействие реализуется за счёт дисбаланса защитных и агрессивных сил. У нас в желудке существует ряд защитных механизмов, позволяющих противостоять натиску агрессоров. Среди последних:
Защищается желудок за счет мощного слоя слизи и бикарбонатов, которые нейтрализуют кислоту, адекватного кровоснабжения, способности очень быстро регенерировать. Когда мы используем НПВС препараты, баланс сил изменяется в сторону агрессивных механизмов и происходит поражение слизистого и подслизистого слоя желудка и кишки.
Диагностика
Для диагностики подобных изменений используется гастроскопия, являющаяся «золотым стандартом». Интересный факт, дело в том, что порядка 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями, принимающих эти препараты длительно (более 6 недель) не ощущают никакого дискомфорта или неприятных, болезненных ощущений. Проблемы с желудком диагностируются лишь при походе к другим врачам, а не к гастроэнтерологу. И, наоборот, у 40% пациентов, на фоне жалоб, которые они предъявляют, ничего не находят.
Что же делать в таком случае?!
Алгоритм действий для пациентов, не имеющих проблем с желудком, и тех, у кого в анамнезе была язвенная болезнь или эрозивные изменения, различен. Для первой группы, при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов более, чем на 5 дней, обязательно назначение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП). Таких как, омепразол, пантопразол, рабепразол и т. д. (на весь курс приема). Для второй группы, любые назначения из группы НПВС, независимо от срока приёма, требуют параллельного назначения ингибиторов протонной помпы. Так же обязателен прием ИПП пациентам, принимающих длительно аспирин.
Мифы, с которыми мы сталкиваемся в ежедневной практике
Миф 1. Использование НПВС препаратов в виде свечей является менее агрессивным для желудка, нежели приём таблеток
Это 100% миф. Патогенное, разрушительное действие лекарства реализуется через кровь, доставляющую его по сосудам в желудок.
Миф 2. В качестве «гастропротекторов» можно использовать лекарства из группы антацидов — Ренни, Маалокс, Фосфалюгель и H2-блокаторы (Ранитидин и Фамотидин)
В данном случае они не эффективны.
Миф 3. Принимать ингибиторы протонной помпы можно нерегулярно
Дело в том, что если пожилому человеку назначили на всю жизнь противовоспалительный препарат, абсолютно бессмысленно назначать гастропротекцию на месяц. В подобных случаях лекарства должны приниматься строго параллельно.
Миф 4. В качестве «гастропротекторов» могут выступать пищевые продукты (кисели и пр.)
Этот миф, как абсолютно фантастический, мы оставим без комментариев.
Как выбрать лекарство
На самом деле, самым важным моментом является то, какие именно лекарства мы принимаем. На рисунке можно увидеть шкалу агрессивности различных препаратов из группы НПВС по отношению к желудку.
Самыми агрессивными препаратами являются Аспирин, Кеторолак, Пироксикам, Индометацин. По возможности рекомендуется использовать селективные препараты, которые обладают минимальными гастро-рисками. Их применение всегда более желательно, к ним относится Целекоксиб и Рофекоксиб. Но несмотря на их относительную безопасность, назначать их должен строго по показаниям лечащий доктор, не забывайте об этом.
Про Helicobacter pylori
Еще одним очень важным компонентом профилактики осложнений, является диагностика инфекции Helicobacter pylori у пациента планирующего длительно принимать НПВС (особенно аcпирин). Наличие бактерии увеличивает риски эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и кровотечения в При её выявлении должна в обязательном порядке проводится эрадикация (уничтожение этой бактерии).
Резюме
Итак делаем выводы:
Гастропротекторы. Список препаратов с доказанной эффективностью, механизм действия
Гастропроекторы представляют собой обширную группу медикаментов, действие которых направлено на защиту и восстановление слизистых оболочек желудка. Список таких препаратов большой, некоторые из них действуют мягко, но существуют средства с доказанной эффективностью, помогающие устранить острые симптомы даже при выявлении патологии в запущенной форме.
Принцип и механизм действия гастропротекторов
В зависимости от принципа действия гастропротекторы могут быть пленкообразующие, непленкообразующие. Отдельно специалисты выделяют простагландины. Врачи не могут в точности проследить механизм действия всех гастропротекторов, так как в зависимости от состава и некоторых других особенностей влияние на организм отличается.
Достоинства и недостатки
Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью включает средства с разными компонентами в составе) имеют множество достоинств, поэтому часто используются с целью терапии патологий пищеварительного тракта и предотвращения осложнений:
Подобные преимущества позволяют применять медикаменты для разных пациентов и при различных стадиях патологического процесса.
Но средства имею и недостатки. Некоторые из них отпускаются в аптеках только по рецепту врача и применяются только для терапии взрослых, так как действуют агрессивно. Многие лекарства используются только продолжительными курсами, поскольку не оказывают терапевтическое действие сразу. Еще одним недостатком считается лекарственная форма медикаментов, которая не всегда удобна для приема.
Показания к применению
Гастропротекторы назначают при различных заболеваниях пищеварительного тракта. Список препаратов обширный и позволяет подобрать средства с доказанной эффективностью, которые оказывают максимальное терапевтическое действие:
Препараты могут применяться при терапии язвы, развивающейся на фоне приема нестероидных противовоспалительных медикаментов.
Противопоказания
Лекарства разрешается использовать не всегда, так как они могут провоцировать осложнения.
К противопоказаниям можно отнести следующие состояния:
Любой препарат может иметь и другие противопоказания, поэтому важно предварительно изучить инструкцию по использованию, в которой описаны все особенности. С осторожностью медикаменты применяют в терапии пациентов преклонного возраста, которые страдают патологиями сердца и сосудов тяжелой формы.
Побочные действия
Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью включает медикаменты, которые снижают кислотность желудочного сока) могут провоцировать осложнения, особенно при нарушении и инструкции. Соблюдение всех правил не гарантирует отсутствие осложнений.
Расстройства могут затрагивать нервную систему и провоцируют:
При лечении возможно развитие бессонницы, снижение работоспособности, а также раздражительность на фоне этих симптомов. Проявления обычно исчезают после отказа от применения лекарства, но в некоторых случаях требуется специальное симптоматическое лечение.
Со стороны пищеварительного тракта осложнения возникают часто. Наиболее распространенным считается расстройство стула в виде запора или диареи, тошнота и приступы рвоты. Пациенты могут говорить о боли в области желудка и кишечника. Иногда, если медикамент не подходит конкретному больному, возможно усугубление симптоматики основного заболевания.
Со стороны мочевыделительной системы расстройства возникают редко.
Иногда больные говорят об:
Аллергия на лекарства из этой группы проявляется часто, сопровождается классическими проявлениями в виде:
Пациенты говорят о зуде, распространении сыпи на обширные участки тела. Для предупреждения осложнений стоит применять медикамент только по назначению и при отсутствии противопоказаний.
Передозировка
Лекарства могут провоцировать передозировку, которая существенно ухудшает состояние пациента.
Наиболее частые проявления передозировки:
Нередко передозировка провоцирует отек Квинке, при котором наблюдается отечность слизистых оболочек горла, нарушающая прохождение воздуха, удушье и даже остановку дыхания. Подобные осложнения угрожают жизни пациента. При появлении признаков передозировки важно немедленно посетить врача, который назначит симптоматическую терапию.
Лучшие препараты группы с доказанной эффективностью
Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью включает медикаменты в разной лекарственной форме) выпускаются в нескольких видах, что позволяет применять в каждом случае наиболее удобный вариант.
Чаще всего применяют:
Нередко назначают растворы для парентерального введения.
Капсулы
Препараты в такой лекарственной форме считаются наиболее популярными и эффективными, а также удобными в использовании. Существует несколько проверенных лекарств, назначаемых больным. 
| Средства | Основной компонент состава | Показания и схема применения |
| Гастрозол | Содержит омепразол в качестве основного активного компонента | Назначается при язвенной болезни желудка, гастрите и гастродуодените. Средство подавляет выработку соляной кислоты, что помогает предотвратить отрицательное воздействие на стенки желудка и стимулирует восстановление тканей. Принимают капсулы по 2-3 штуки в сутки за 30 мин до еды. Курс терапии длится от 2 до 6 недель в зависимости от степени запущенности заболевания и наличия сопутствующих осложнений |
| Омепразол | Препарат содержит одноименный активный компонент в составе | Капсулы назначают при гастрите, выявлении язвенной болезни, гастродуодените, диспепсических расстройствах. Лекарство помогает снизить выработку соляной кислоты, положительно отражается на стенках желудка, предотвращает прогрессирование болезни. Капсулы принимают по 1 штуке 3 раза в сутки за 20-30 мин до еды. Применение продолжают в течение 2-5 недель в зависимости от выраженности симптоматики |
| Де-нол | Препарат содержит висмут в качестве действующего ингредиента | Лекарство снижает кислотность желудочного сока, поэтому используется при гастрите с повышенной кислотностью. Медикамент отличается высокой эффективностью, помогает предотвратить развитие язвенной болезни. Капсулы принимают по 1 штуке 2-3 раза в сутки в зависимости от выраженности проявлений. Лечение длится от 1 до 4 недель, в каждом случае длительность курса определяется индивидуально. Дополнительно лекарство обволакивает стенки желудка, уничтожает бактерию Хеликобактер пилори, которая часто провоцирует развитие гастрита |
Подобные средства должен назначать врач, который определит дозировку и продолжительность медикаментозного курса.
Таблетки
Таблетки считаются очень эффективными и применяются часто, особенно при прохождении курса в домашних условиях. Средства в такой форме могут содержать разные активные компоненты.
Викаир
Викаир содержит висмут, а также несколько других компонентов, оказывающих лечебное воздействие:
Подобный состав помогает улучшить состояние слизистых оболочек желудка, предотвращает осложнения. Назначаются таблетки при гастрите, диспепсических расстройствах, сопровождающихся запорами и повышением кислотности желудочного сока.
Таблетки принимают по 1 штуке 3 раза в сутки на протяжении 2 недель. После этого пациент посещает врача, который определяет целесообразность дальнейшего применения или отменяет медикамент.
Новобисмол
Новобисмол применяют с целью устранения изжоги, болей в области желудка и уничтожения Хеликобактер пилори. Препарат показан при гастрите, язвенной болезни и диспепсических расстройствах. 
Назначается он длительными курсами по 30 дней с ежедневным приемом 2 таблеток средства в сутки с равными промежутками времени. Повторные курсы могут назначаться через 2-3 месяца перерыва.
Вентер
Вентер – средство из группы гастропротекторов, которое относится к подгруппе простагландинов. Препарат обладает выраженными свойствами, содержит сукральфат в качестве действующего ингредиента.
Чаще всего лекарство назначают при язвенной болезни, поскольку оно обладает выраженными гастропротекторными и противоязвенными свойствами. При приеме компонент состава повышает местные защитные силы стенок желудка, предупреждает прогрессирование патологий.
Принимают таблетки в течение 2-4 недель по 2 таблетки в сутки с равными промежутками времени. При необходимости лечение продлевают или сокращают, но всегда после прохождения курса требуется повторное обследование с целью оценки эффективности терапии.
Гели и суспензии
Лекарства в такой форме обычно содержат компоненты, направленные на снижение кислотности желудочного сока и защиту стенок желудка от агрессивного воздействия соляной кислоты.
Чаще всего используют следующие эффективные средства:
Подобные средства обычно используют в сочетании с другими медикаментами, так как это повышает их эффективность.
Растворы и лиофилизаты для парентерального введения
Гастропротекторы (список препаратов с доказанной эффективностью может включать медикаменты, которые доступны не только в пероральной лекарственной форме) в форме растворов и лиофилизатов для получения растворов считаются довольно эффективными. Они применяются в случае, когда по тем или иным причинам пациенты не могут применять капсулы, гели или таблетки.
Наиболее действенными и относительно безопасными лекарствами считаются:
Любой из медикаментов назначается пациентам после предварительного обследования и выявления причины нарушения.
Гастропротекторы считаются наиболее популярными и действенными в терапии патологий желудка.
Список препаратов включает лекарства с доказанной эффективностью, которые помогают улучшить состояние и предотвращают прогрессирование заболеваний и развитием осложнений. Применение препаратов допускается только после обследования и выявления заболевания, степени его запущенности.
Видео про гастропротекторы
Врач расскажет когда нужны гастропротекторы:
Гастропротекторы
Гастропротекторы – это препараты, название которых происходит от двух греческих слов: gaster – желудок и protecto – защищать. Это значит, что гастропротекторы – «защитники» слизистой оболочки желудка. Одним из таких препаратов является висмута трикалия дицитрат.
От чего могут происходить повреждения слизистой оболочки? Слишком горячая, холодная или острая пища оказывает на них раздражающее действие. Соляная кислота, которая является составляющей желудочного сока, также может повреждать слизистую оболочку. Слизистая оболочка желудка может травмироваться вследствие, например, бесконтрольного приема нестероидных противовоспалительных средств или вследствие стресса. 3
Механизмы действия гастропротекторов:
Образование биологической пленки. Она защищает поврежденные участки слизистой оболочки от воздействия бактерии Хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), желудочного сока и помогает запустить процессы восстановления.
Антибактериальный эффект. Гастропротекторы снижают активность бактерии Хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), которая может поддерживать воспаление на слизистой оболочке.
Заживление повреждений. Гастропротекторы помогают стимулировать восстановительные процессы в поврежденной слизистой оболочке. Это происходит благодаря снижению численности бактерии Хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), а также активации выработки защитной слизи и простагландинов – веществ, которые помогают остановить воспаление. 1 Гастропротекторы могут улучшать кровообращение в зоне повреждения и запускают процессы восстановления слизистой оболочки. 2
Среди показаний к применению препарата висмута трикалия дицитрата, одного из группы гастропротекторов:
Противопоказания к применению висмута трикалия дицитрата
Побочные эффекты висмута трикалия дицитрата
Улькавис ® – препарат висмута трикалия дицитрата. Действующее вещество препарата повышает устойчивость слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта к воздействию пепсина, соляной кислоты, ферментов и солей желчных кислот. Кроме того, висмута трикалия дицитрат снижает активность пепсина, что может положительно сказываться на течении различных заболеваний желудка и кишечника (язвенной болезни, гастрита, гастродуоденита и др.). 4
Появление беспокоящих симптомов – это всегда повод для обращения к врачу. Только специалист сможет определить причины недомогания и поможет подобрать оптимальную схему лечения.
Список литературы:
Выбор ингибитора протонной помпы с позиций эффективности и безопасности у конкретного пациента
Ингибиторы протонной помпы — разнообразный класс препаратов с уникальными свойствами кислотной супрессии. Целью работы было представить терапевтические преимущества рабепразола и пантопразола в клинической практике. Многочисленные исследования продемонстр
Abstract. Proton pump inhibitors are a diverse class of drugs with unique acid suppression properties. The aim of the work was to present the therapeutic benefits of rabeprazole and pantoprazole in clinical practice. Numerous studies have demonstrated the high effectiveness of proton pump inhibitors and the relative safety of taking these drugs. However, it is necessary to increase the awareness of doctors and pharmacists regarding the possibility of complications during treatment with proton pump inhibitors in a polymorbid patient. The choice of proton pump inhibitors should be based on the clinical situation, concomitant pathology and therapy, the presence of risk factors in the patient, the speed and stability of the effect of the drug. Rabeprazole is converted from prodrug to drug faster than other drugs, and thus creates a greater gradient of prodrug concentration on the membrane secretory tubules. The pharmacodynamics of rabeprazole does not depend on gene polymorphism; in this regard, there is no need for dose adjustment in fast metabolizers. In addition, a distinctive feature of rabeprazole is the ability to more stimulate the production of mucin, thereby providing an additional cytoprotective effect. A feature of the metabolism of pantoprazole is that in addition to binding to cysteine 813, there is an additional connection with cysteine 822, which ensures the restoration of acid secretion only the synthesis of a new protein and, as a result, the longest lasting effect of the drug. High pH selectivity characterizes the low probability of inhibition of proton pumps in tissues with a less acidic pH, i.e. determines the specificity of action only in the parietal cells of the stomach and the greatest safety of long-term use in patients with comorbid pathology. Among all proton pump inhibitors, pantoprazole and rabeprazole have the lowest affinity for the cytochrome P450 system and lower inhibitory activity against CYP2C19, demonstrating a minimal risk of drug interactions.
Резюме. Ингибиторы протонной помпы — разнообразный класс препаратов с уникальными свойствами кислотной супрессии. Целью работы было представить терапевтические преимущества рабепразола и пантопразола в клинической практике. Многочисленные исследования продемонстрировали высокую эффективность ингибиторов протонной помпы и относительную безопасность приема этих препаратов. Однако необходимо повышение осведомленности врачей и фармацевтов относительно возможности осложнений на фоне терапии ингибиторами протонной помпы у полиморбидного пациента. Выбор ингибиторов протонной помпы должен основываться в зависимости от клинической ситуации, сопутствующей патологии и терапии, наличия факторов риска у пациента, скорости и стабильности эффекта препарата. Рабепразол быстрее других препаратов превращается из пролекарства в лекарство, и таким образом создается больший градиент концентраций пролекарства на мембране секреторных канальцев. Фармакодинамика рабепразола не зависит от генного полиморфизма, в этой связи нет необходимости коррекции дозы у быстрых метаболизаторов. Помимо этого, отличительной особенностью рабепразола является способность в большей степени стимулировать выработку муцина, оказывая тем самым дополнительное цитопротективное действие.
Особенностью метаболизма пантопразола является то, что, помимо связывания с цистеином 813, имеется дополнительная связь с цистеином 822, что обеспечивает восстановление секреции кислоты только после синтеза нового белка и, как следствие, наиболее продолжительный эффект препарата. Высокая рН-селективность характеризует низкую вероятность ингибирования протонных помп в тканях с менее кислой pH, т. е. обусловливает специфичность действия только в париетальных клетках желудка и наибольшую безопасность длительного приема у пациентов с коморбидной патологией.
Среди всех ингибиторов протонной помпы самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 и более низкую ингибирующую активность в отношении CYP2C19 имеют пантопразол и рабепразол, демонстрируя минимальный риск лекарственных взаимодействий.
Необходимость в подавлении кислотной продукции желудка возникает при целом ряде широко распространенных заболеваний. Подавление желудочной секреции стало настолько успешным, что оперативные вмешательства при некоторых заболеваниях, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь, практически перестали применяться. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются наиболее эффективным средством базисной кислотосупрессивной терапии, и спектр показаний к их назначению с каждым годом расширяется [1].
Первые ИПП были разработаны в период с 1980 по 1990 г. [1]. В настоящее время класс препаратов включает такие формы, как омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол, декслансопразол, дексрабепразол, тенатопразол*.
Эффективное терапевтическое действие каждой отдельной формы ИПП достигается посредством использования различных стратегий с учетом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики конкретного ИПП и клинической ситуации.
Целью данного сообщения являются терапевтические аспекты использования рабепразола и пантопразола в клинической практике.
Показаниями для терапии ИПП в настоящее время являются [1]:
Фармакотерапия ИПП является успешной при условии, что удается поддерживать целевые значения рН на протяжении определенного периода времени. В 1990 г. W. Burget и соавт. впервые опубликовали данные метаанализа более 300 работ, на основании которого пришли к заключению, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются почти во всех случаях, если в течение суток удается поддерживать рН внутрижелудочного содержимого > 3 около 18 часов в сутки (правило Бурже) [2].
Дальнейшие исследования позволили определить степень повышения значений рН и продолжительности этого повышения в качестве прогностического фактора при лечении других кислотозависимых заболеваний. Так, оптимальным для заживления рефлюкс-эзофагита является значение рН > 4. Эрадикация инфекции Helycobacter рylori (H. pylori) успешна при значениях интрагастрального рН > 5 (создаются худшие условия для бактерии и лучшие для реализации эффекта антибиотиков).
Современные ингибиторы протонной помпы позволяют добиться оптимальных значений рН (> 3) даже при однократном приеме стандартной дозы, для быстрых метаболизаторов требуется увеличение кратности приема препаратов первого поколения (два раза в день стандартной дозы омепразола или лансопразола) [2].
.gif)
Все ИПП являются также пролекарствами, но при попадании в кислую среду способны превращаться из пролекарства в лекарство, представляющее собой циклический сульфенамид [5, 6].
Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов протонного насоса и эффективность их действия включают: абсорбцию из кишечника с проникновением в системный кровоток; концентрирование в секреторных канальцах париетальных клеток; связывание протона в кислой среде канальцев; превращение из пролекарства в лекарство (активация ИПП под действием кислоты); ковалентное связывание с SH-группами протонного насоса и его ингибирование [5, 6].
Механизм действия всех упомянутых выше ИПП на протонный насос примерно одинаков. Различия заключаются в скорости метаболизма этих соединений.
Для ИПП среди фармакокинетических параметров, от которых зависит величина расчетного параметра AUC, наибольшее значение имеет Cmax (максимальная концентрация лекарственного препарата в крови), коррелирующая с количеством заблокированных молекул протонной помпы в секреторных канальцах париетальных клеток на максимуме концентрации препарата. T1/2 — время удержания препарата в крови имеет меньшее значение, так как ИПП — препараты с коротким периодом полувыведения и скорость их выведения намного превышает скорость замещения заблокированных молекул протонной помпы вновь синтезированными активными молекулами энзима [5, 6].
ИПП действуют на протонный насос не со стороны крови или внеклеточной жидкости, а со стороны секреторных канальцев, и эффект зависит не столько от концентрации ИПП (т. е. пролекарства) в крови, сколько от концентрации активной формы, т. е. соответствующего циклического сульфенамида в секреторных канальцах [5, 6].
Концентрация ИПП в секреторных канальцах в свою очередь зависит не только от фармакокинетических параметров, но и от скорости превращения пролекарства в лекарство: по мере того как происходит такое превращение, может увеличиваться скорость накопления ИПП в секреторных канальцах. Таким образом, чем быстрее происходит превращение пролекарства в лекарство, тем больше лекарства может накопиться в секреторных канальцах, тем большее количество молекул насоса будет заблокировано. А ингибиторный эффект сохраняется длительное время после снижения концентрации ИПП в плазме крови [5, 6].
Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток для разных ИПП разная и определяется показателем константы ионизации (диссоциации) — рКа: чем больше константа, тем больше скорость трансформации ИПП в активную форму. Самый высокий показатель рКа среди ИПП у рабепразола — 4,8. Рабепразол в системе in vitro обеспечивает 80-процентное ингибирование уже за 5 минут (рис. 2) [5, 6].
.gif)
Рабепразол быстрее других препаратов превращается из пролекарства в лекарство, и таким образом создается больший градиент концентраций пролекарства на мембране секреторных канальцев [7, 8].
Помимо этого отличительной особенностью рабепразола является способность в большей степени стимулировать выработку муцина (более чем в 5 раз в течение 8 недель) и тем самым восстанавливать защитный барьер желудка и пищевода, оказывая дополнительное цитопротективное действие [7, 8].
Продолжительность ингибирования секреции
Восстановление секреции кислоты после ингибирования ИПП может быть обусловлено синтезом de novo белка насоса и/или восстановлением дисульфида и реактивацией ингибированного насоса. Принимая во внимание, что все ИПП связываются с цистеином 813, пантопразол дополнительно связывается с цистеином 822, более глубоким в мембранном домене TM6. Восстановление секреции кислоты после пантопразола полностью зависит от синтеза нового белка. У пантопразола этот период наиболее продолжительный и составляет около 46 часов [5, 6].
Особенности взаимодействия с системой цитохрома Р450
При применении ИПП, метаболизирующихся системой цитохрома Р450, могут остро вставать вопросы конкурентного лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью указанной системы. Для всех ИПП, исключая рабепразол и пантопразол, ингибиторный эффект в отношении CYP2C19 достаточно велик [5, 6].
В 2009 и 2010 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Adminstration of the United States, FDA) [22] и Европейское агентство по оценке лекарственных средств (European Medicines Agency, ЕМА) [23] не рекомендовали использовать клопидогрел совместно с такими препаратами, как омепразол и эзомепразол.
В отличие от других ИПП, превращения рабепразола и пантопразола происходят помимо системы цитохрома по «неферментативному пути», в ходе которого образуется тиоэфир рабепразола, также обладающий антисекреторной активностью, а метаболизм пантопразола осуществляется с помощью сульфотрансферазы цитозоля [5, 6].
Таким образом, среди всех ИПП самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 с более низкой ингибирующей активностью в отношении CYP2C19 проявляют пантопразол и рабепразол, демонстрируя минимальный риск лекарственных взаимодействий.
Кроме того, следует подчеркнуть, что фармакодинамика рабепразола не зависит от генного полиморфизма, в этой связи нет необходимости коррекции дозы у быстрых метаболизаторов [5, 6].
Вопросы безопасности терапии ИПП
Многочисленные контролируемые рандомизированные исследования продемонстрировали высокую эффективность ИПП и их относительную безопасность (количество побочных эффектов не превышает 3%) [9, 10].
Однако следует обсудить вопрос о безопасности длительной терапии ИПП. В настоящее время имеются данные о возможном развитии мальабсорбции и нарушении всасывания микронутриентов. Получены данные об увеличении риска развития гипомагниемии в 1,54 раза [9]. Показано, что терапия ИПП в течение 2 и более лет может приводить к дефициту витамина В12 (ОШ — 1,65; 95% ДИ 1,58–1,73) [10]. Подтверждается более высокий риск переломов, особенно у пожилых лиц на фоне длительной терапии ИПП, в связи с чем перед назначением ИПП пожилым пациентам необходимо тщательно взвешивать соотношение риска и пользы [11].
Обнаружена связь между длительностью приема ИПП и риском развития синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике (в 3 раза при приеме более 13 месяцев) [12], с повышенным риском развития коллагенового колита (коэффициент риска — 4,5) [13]. Некоторые обсервационные исследования показали, что ИПП повышают риск развития рака желудка у пациентов, инфицированных H. pylori, тогда как другие представляют противоречивые результаты [14–16]. Дополнительные исследования будут необходимы, чтобы определить, повышают ли ИПП риск развития рака желудка у пациентов с инфекцией H. pylori, а также у тех, кто успешно прошел эрадикацию.
При длительном приеме ИПП способны вызвать гиперплазию фундальных желез [14–16].
Опубликованные результаты крупного метаанализа, включавшего в общей сложности 785 пациентов, показали, что длительный прием ИПП для поддержания ремиссии у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью не сопровождается увеличением частоты атрофических изменений в слизистой оболочке желудка, а также гиперплазией энтерохромаффиноподобных клеток по крайней мере в течение 3 лет непрерывного лечения по результатам рандомизированных клинических исследований [17].
Приведенные результаты отдельных исследований свидетельствуют о нефротоксичности ИПП, проявляющейся развитием острого тубулоинтерстициального нефрита (ОТИН), хронической болезни почек [18, 19]. В связи с этим при назначении ИПП следует учитывать наличие факторов риска ОТИН, включающих пожилой возраст, сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек, сахарный диабет, цирроз печени, прием диуретиков. Повышение уровня сывороточного креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, электролитные нарушения (гиперкалиемия, гипонатриемия), протеинурия, лейкоцитурия, гематурия, цилиндрурия, эозинофилурия позволяют с высокой вероятностью диагностировать ОТИН [18, 19].
В недавно проведенном исследовании показано, что терапия ИПП является независимым фактором риска инфаркта миокарда: после 120 дней приема ИПП риск увеличивался в 1,58 раза [18, 19].
При необходимости назначения ИПП пациентам с высоким риском гастроинтестинальных кровотечений на фоне терапии антиагрегантами и антикоагулянтами наиболее безопасной считается терапия ИПП, имеющими самую низкую аффинность к CYP2C19 с минимальным риском лекарственных взаимодействий (пантопразол или рабепразол) [20].
Частота назначения ИПП и длительность применения послужили основанием для проведения крупномасштабных популяционных исследований. Самое длительное исследование безопасности имеется у пантопразола (15 лет непрерывного приема препарата) [21]. Отсутствие клинически значимых нежелательных явлений в течение длительного периода лечения обусловлено, по-видимому, высокой pH-селективностью молекулы пантопразола. Высокая рН-селективность характеризует низкую вероятность ингибирования протонных помп в тканях с менее кислой pH, т. е. обусловливает специфичность действия только в париетальных клетках желудка и наибольшую безопасность длительного приема у пациентов с коморбидной патологией.
Таким образом, необходимо повышение осведомленности врачей и фармацевтов относительно возможности осложнений на фоне терапии ИПП, что позволит снизить частоту их развития и улучшить прогноз. Выбор ИПП должен зависеть от клинической ситуации, сопутствующей патологии и терапии, наличия факторов риска у пациента, скорости и стабильности эффекта ИПП.
Литература/References
* Препарат в РФ не зарегистрирован [1].
* ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия
** ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Россия
*** ФГБОУ ВО СГУ, Сочи, Россия
Выбор ингибитора протонной помпы с позиций эффективности и безопасности у конкретного пациента/ Е. А. Лялюкова, Ю. В. Терещенко, Е. Н. Чернышева, А. В. Лялюков
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2020; Номера страниц в выпуске: 6-10
Теги: кислотная супрессия, факторы риска, желудок
