что значит миастения гравис
Миастения Гравис: симптомы, клинические рекомендации
Designed by pressfoto/freepik
Симптомы миастении Гравис
Примерно у 15% пациентов болезнь затрагивает мышцы лица и гортани. Это может выражаться в этих симптомах:
Изменения мимики, паралич лица;
Болезнь также вызывает слабость в шее, руках и ногах. Пациенту становится тяжелее ходить и держать голову прямо.
Глазная миастения: что это такое?
Более чем у половины людей, у которых развивается миастения Гравис, первые симптомы связаны с глазными мышцами, например:
Опущение одного или обоих век (птоз);
Косоглазие и сложности с фокусировкой взгляда.
Двойное зрение можно лечить простыми способами, как повязка на один глаз или ношение одной непрозрачной контактной линзы. Их следует чередовать между глазами, чтобы уменьшить нагрузку на мышцы.
Причины миастении Гравис
Точная причина этой аутоиммунной реакции неясна. Одна из теорий заключается в том, что определенные вирусные или бактериальные белки могут подтолкнуть организм к атаке на ацетилхолин.
Антитела также блокируют функцию белка, под названием мышечная специфическая рецепторная тирозинкиназа. Этот белок участвует в формировании нервно-мышечного соединения.
Факторы, которые ухудшают состояние больного миастенией:
Лекарства для лечения миастении Гравис
Designed by freepik
Вылечить аутоиммунное заболевание полностью, к сожалению, нельзя, поэтому терапия направлена в основном на купирование приступов и облегчения симптомов.
Чаще всего назначают преднизон, который принимают курсами. Длительное применение кортикостероидов, однако, может привести к серьезным побочным эффектам: истончение костей, увеличение веса, диабет и повышенный риск некоторых инфекций.
Помимо этого прописывают иммунодепрессанты, а также другие препараты, которые влияют на иммунную систему. К ним относятся:
Ингибиторы холинэстеразы, такие как пиридостигмин (Местинон), используются для усиления связи между нервами и мышцами.
Удаление вилочковой железы при миастении Гравис
У некоторых людей с миастенией образуется опухоль в вилочковой железе. Ее удаляют хирургическим путем (тимэктомия). Даже если у пациента нет опухоли, избавившись от железы можно улучшить состояние здоровья.
Плазмоферез
Клинические рекомендации по лечению миастении Гравис
При диагностике заболевания все начинается с физикального обследования и оценки состояния пациента по шкале двигательных расстройств Зобора от 0 до 5:
Далее пациенту, как правило, делают фармакологический тест с использованием антихолинэстеразных препаратов. Они необходимы, чтобы выявить полную/частичную компенсацию клинических симптомов.
Прочие лабораторные исследования:
Анализ крови на уровень калия (при миастении обычно снижен);
Анализы на гормоны щитовидной железы для диагностики тиреотоксикоза и гипотиреоза;
Исследование крови на аутоантитела в сыворотке к мышечному ацетилхолиновому рецептору.
Инструментальные тесты на миастению Гравис:
Электронейромиография (декремент тест);
КТ/МРТ органов средостения.
Лечение миастении Гравис в стационаре
При обострении болезни тактика лечения должна быть направлена на компенсацию нервно-мышечной передачи (препараты калия, антихолинэстеразные препараты), а также коррекцию аутоиммунных нарушений (глюкокортикоиды, цитостатики, плазмаферез).
Пациенту запрещены чрезмерные физические нагрузки, появление на открытом воздухе и длительные солнечные ванны. Диета должна состоять из богатых калием продуктов (бананы, курага и т.д.).
Медикаментозное лечение проводится в несколько этапов:
Сначала препараты калия и антихолинэстеразные средства;
Затем курс преднизолона;
На третьем (заключительном) этапе цитостатические препараты (азатропин, микофенолата мофетил, циклоспорин и т.д.).
Тимэктомия выполняется по показаниям: опухоль, вовлечение краниобульбарной мускулатуры, быстрое прогрессирование болезни. Операцию противопоказано делать во время обострения миастении, при стабильном течении болезни, либо при тяжелых соматических заболеваниях.
Профилактика миастении Гравис
Обязательным условием является регулярное обследование у врача-невролога. Чтобы уменьшить частоту приступов, пациенту запрещено:
Много трудиться физически и заниматься спортом;
Больше отдыхать и избегать переутомления;
Самостоятельно принимать БАДы (включая траволечение);
Принимать лекарства с магнием и хинином;
Принимать любые расслабляющие препараты (миорелаксанты, нейролептики, транквилизаторы);
Пить мочегонные препараты, употреблять алкоголь и кофе.
Из-за малоподвижного образа жизни больному также требуется ограничение калорийности питания, снижение уровня углеводов в рационе.
Миастения Гравис
Миастения Гравис — аутоиммунное заболевание, характеризующееся эпизодической мышечной слабостью и быстрой утомляемостью. В основе такого патологического состояния лежит деструкция ацетилхолиновых рецепторов. Чаще всего встречается у женщин после 20 лет, но может возникнуть и у мужчин, престарелых людей и детей.
Клиническая симптоматика усугубляется при мышечной нагрузке, а в состоянии покоя все признаки исчезают. Болезнь приводит к проблемам со зрением, с дыханием, с пережевыванием и глотанием пищи, она способствует развитию косметического дефекта. Многое зависит от того, какая группа скелетных структур была затронута.
Симптомы, на которые следует обратить пристальное внимание: быстрая утомляемость, двоение в глазах, опущение верхнего века, нарушения в мимике, дискомфорт при глотании пищи, изменения в опорно-двигательном аппарате.
Постановка диагноза происходит после прохождения полноценного врачебного осмотра. Невролог изучает историю болезни, выслушивает жалобы, проводит специальное тестирование и назначает комплекс аппаратных и лабораторных исследований.
Патология относится к неизлечимым заболеваниям хронического течения, поэтому терапия назначается курсами, которые чередуются на протяжении всей жизни пациента. Ему может быть прописано консервативное лечение, операция.
Прогноз напрямую зависит от разновидности отклонения и степени прогрессирования, чем длительнее состояние ремиссии, тем больше шансов у больного на полноценную жизнь.
Причины
До сих пор не установлена точная причина возникновения отклонений, ученые лишь выдвигают предположения. Выделяют две этиологические подгруппы недуга:
К частым причинам появления патологии относят:
Миастения связана со сбоями в аутоиммунной системе в организме человека, по МКБ-10 она имеет код G70. Механизм развития патологических изменений связывают с выработкой организмом специфических антител к белкам-рецепторам. Именно они являются основными передатчиками нервных импульсов к клеткам.
Из-за отклонения от нормы защитные функции начинают работать неправильно, вырабатываются антитела против подобных белков, которые из-за сбоя ошибочно принимаются как чужеродные элементы в кровеносном русле.
Мнение эксперта
Автор: Владимир Владимирович Захаров
Врач-невролог, доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра диагностики и лечения нарушений памяти
Врачи относят миастению гравис к числу редких заболеваний, имеющих аутоиммунный генез. Болезнь тяжело поддается диагностике. По последним статистическим данным, заболеванием страдают 5-10 человек на 100 000 населения. Патология чаще всего выявляется у женщин. Замечено, что миастения гравис дебютирует у мужчин в возрасте старше 60 лет, а у представительниц слабого пола — до 40 лет. Врачи отмечают случаи более раннего проявления аутоиммунной болезни. Окончательные причины развития миастении гравис не установлены.
В Юсуповской больнице для диагностики болезни используются передовое медицинское оборудование (КТ, МРТ, ЭЭГ). Исследование крови производится в условиях современной лаборатории. Подобный уровень диагностических мероприятий позволяет снизить продолжительность обследования и ускорить постановку окончательного диагноза. Терапия подбирается персонально для каждого пациента. Для лечения используются новые препараты, отвечающие европейским стандартам качества и безопасности. Оперативное лечение проводится при наличии строгих показаний и отсутствии эффекта от медикаментозных средств. Операции выполняют опытные хирурги.
Первые признаки
Миастения Гравис может иметь различный характер развития, что в значительной степени отразится на симптоматике. На первых этапах у пациента может проявляться:
Основной признак — это усталость, она может появляться от долгого чтения, сидения за компьютерным монитором, из-за длительного пережевывания пищи, пеших прогулок.
Симптомы
Подавление ацетилхолиновых рецепторов может приводить к разным формам выражения недуга, все будет зависеть от той группы скелетных мышц, которая поражается в первую очередь. Отсюда и образуются патологические симптомы у человека:
У людей с таким заболеванием может появиться проблема со сгибанием и разгибанием конечностей, им трудно вставать из положения лежа или сидя, у них нарушается координация движений.
В детском возрасте клиническая картина немного отличается. При врожденном дефекте во время проведения УЗИ у плода отчетливо заметна низкая подвижность, после рождения существует большой риск смерти новорожденного из-за удушья.
У новорожденных может наблюдаться:
При ранней детской миастении ребенок может отказаться долго бегать или ходить, быстро устает при выполнении каких-либо физических действий. У него появляются проблемы со зрением: паралич взора, косоглазие, опущение века.
Юношеская форма чаще встречается у девочек, симптоматика аналогична детскому типу течения.
В силу своей особенности и степени поражения тех или иных мышечных структур миастения Гравис имеет соответствующую классификацию:
Кроме этого, выделяют:
Только комплексное обследование поможет определить разновидность аномального состояния и подобрать необходимый терапевтический курс.
Диагностика
Диагностировать аутоиммунное отклонение такого типа можно только после консультации у невролога с обязательным проведением комплексного обследования. На первом этапе врач производит осмотр, изучает анамнез, выслушивает жалобы. Специалист может поставить лишь предварительный диагноз, так как по одной клинической картине очень трудно выяснить наличие того или иного отклонения.
При подозрении на миастению проводится прозериновая проба. Пациенту подкожно вводится раствор прозерина, через 30 минут его повторно осматривает невролог, чтобы определить реакцию организма на данное вещество. Его действующий компонент блокирует холинэстеразу, повышенная активность которой способствует возникновению нервно-мышечных дефектов.
При диагностике может проводиться:
Существует ряд тестов, которые помогают неврологу выявить аномалию на начальных стадиях развития. Пациента просят:
Весь комплекс исследований помогает провести дифференциацию от подобных болезней и подобрать индивидуальную терапию.
Лечение
Миастения Гравис является неизлечимым диагнозом, все терапевтические мероприятия проводятся курсами. Они помогают снизить симптоматические проявления, стабилизировать состояние, с их помощью можно добиться продолжительной ремиссии.
Основное лечение проходит по следующей схеме, пациенту назначают:
Альтернативной терапией является пульсотерапия, криофорез и лазерное лечение. Эффективность процедур будет напрямую зависеть от тяжести состояния больного.
Для поддержания нормального функционирования организма прописывается специализированная диета:
Стоит помнить, что существует большое количество лекарственных средств, которые противопоказаны больному: хинин и его производные, препараты с магнием, мочегонные средства.
Прогноз миастении Гравис
Специалисты дают положительный прогноз только при легких патологических изменениях, когда возникающие осложнения поддаются коррекции и у пациента наблюдаются длительные ремиссии. В тяжелых случаях, когда проявляется дыхательная недостаточность и человек не может самостоятельно питаться, проглатывать пищу, прогноз неблагоприятный.
При тяжелых формах недуга летальный исход возникает в более чем 30% случаев. Хорошие результаты показывают пациенты, перенесшие тимэктомию, у 60-80% больных происходит значительное улучшение всех жизненных показателей.
Профилактика
Это серьезный диагноз, но при своевременно проведенной терапии у больного есть большие шансы на полноценный образ жизни. Необходимо будет избегать провоцирующих следующих факторов:
При посещении своего лечащего врача стоит в обязательном порядке ознакомиться со всеми препаратами, которые категорически запрещается употреблять людям с аутоиммунными отклонениями. Они могут спровоцировать появление миастенического криза и даже привести к смерти.
Что такое миастения? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Попович Анны Мироновны, невролога со стажем в 33 года.
Определение болезни. Причины заболевания
Считается, что эта болезнь впервые была описана британским учёным-медиком Томасом Уиллисом в 1672 году, а первое доказательство её аутоиммунной природы появилось спустя более 200 лет.
Миастения — это хроническое аутоиммунное заболевание с прогрессирующим течением. Оно связано с разрушением рецепторов, которые участвуют в передаче нервных импульсов. При миастении эти рецепторы атакуются антителами, в результате чего нервно-мышечная передача нарушается.
Также причиной миастении может стать патология тимуса (вилочковой железы) — главного органа иммунной системы. В частности её развитие может быть связано с тимомой — группой опухолей вилочковой железы. В 30 % случаях он и являются злокачественными.
Провоцирующими факторами развития миастении являются:
Симптомы миастении
В целом симптомы миастении яркие и многообразные. Они зависят от формы патологии:
Патогенез миастении
Патогенез миастении до конца не выяснен. Но известно, что в развитии патологической утомляемости мышц главную роль играют аутоантитела. Они блокируют постсинаптические холинергические рецепторы нервно-мышечных соединений. В результате этой блокады развиваются структурные изменения и часть рецепторов гибнет.
Также на развитие миастении влияет вилочковая железа. При нарушении её функции в организме начинают синтезироваться антитела к холинергическим рецепторам, что в дальнейшем ведёт к развитию миастении.
Имеются данные о возможной роли персистирующей (постоянной хронической) инфекции вилочковой железы. Например, при миастении выявлено повышение титра комплемент-связывающих антител к цитомегаловирусу. У больных, которым проводилось лечение стероидами или тимэктомия (операция по удалению вилочковой железы), этот признак отсутствовал.
Классификация и стадии развития миастении
Миастения делится на генерализованные и локальные формы.
К локальным формам относятся :
К генерализованным формам относятся:
Последнюю форму генерализованной миастении можно разделить по стадиям:
Также миастению можно разделить по характеру течения. Выделяют:
Осложнения миастении
К наиболее значимым осложнениям миастении относятся холинергический и миастенический криз.
Чаще всего причинами возникновения миастенического криза становятся:
Отдельно стоит сказать о тимоме, при которой риск миастенического криза увеличивается в два раза.
Также существует ряд лекарственных препаратов, провоцирующих развитие осложнений миастении. К ним относятся:
Особенное внимание при подозрении на миастению следует уделять жалобам ребёнка, так как он не всегда может правильно сформулировать их. Это приводит к поздней диагностике заболевания и нарушению дыхания.
Диагностика миастении
При сборе анамнеза (истории болезни) следует обращать внимание:
При физикальном обследовании необходимо обращать внимание на птоз век, бульбарные расстройства (проблемы, связанные с глотанием пищи) и быструю мышечную утомляемость во время и после физической нагрузки.
Так как в большинстве случаев патогенез миастении связан с выработкой антител к холинергическим рецепторам, для подтверждения клинического диагноза достаточно выполнить иммунологический тест — анализ крови на наличие антител. В случае отрицательного результата могут потребоваться дополнительные методы диагностики.
Наиболее современным и решающим методом диагностики при подозрении на миастению является электронейромиография (ЭНМГ) с проведением декремент-теста (исследования нервно-мышечной передачи). Для выполнения теста на области поражённых мышц фиксируются специальные электроды, через которые к мышцам ритмично поступают электрические импульсы. Получаемые мышечные ответы отображаются на нейромиографе в виде графика амплитуд.
Заподозрить миастению позволяет постепенное снижение амплитуд мышечной реакции более чем на 10 % от изначального мышечного ответа. Чтобы убедиться в диагнозе, после текста пациенту подкожно вводят прозерин 0,05 % и снова выполняют тестирование. В случае миастении данный препарат временно устранит нарушение нервно-мышечной передачи, тем самым увеличит амплитуду мышечных ответов.
Дифференциальная диагностика
Миастению необходимо отличать от следующих заболеваний:
Миастенические синдромы также возникают при:
Особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике между холинергическим и миастеническим кризом. Первый тип криза встречается всего лишь у 3 % больных и начинается медленнее, чем миастенический криз. Он всегда связан с передозировкой антихолинэстеразными препаратами. В течение суток или более у пациента нарастает слабость и утомляемость, он не выдерживает прежнего интервала между приёмами данных средств, мышечная сила в ответ на стандартную или увеличенную дозу препарата снижается даже без предшествующей физической нагрузки.
Важное диагностическое значение при определении типа криза имеет прозериновая проба : пациенту подкожно вводят 2 мл 0,05 % прозерина. В течение 30 минут после введения препарата при холинергическом кризе отмечается уменьшение мышечной слабости, тогда как при миастеническом кризе мышечная сила увеличивается.
Лечение миастении
Методы лечения миастении делятся на две группы:
К средствам медикаментозного лечения относятся: антихолинэстеразные препараты, анаболические стероиды, АКТГ (адренокортикотропный гормон) и кортикостероиды. Как правило, применяется только один препарат, так как использование нескольких средств чревато холинергическим кризом.
Для лечения миастении также применяется внутривенное ведение иммуноглобулинов G 5 % и 10 %. Они быстро, но временно улучшают течение заболевания. Так как использование высоких доз человеческих иммуноглобулинов способно подавлять иммунные процессы, иммуноглобулины G позволяют снижать выработку антител к холинергическим рецепторам.
Прогноз. Профилактика
Миастения является достаточно тяжёлым заболеванием. Если пациент вовремя не обратится к врачу и диагноз не будет установлен, то возможен быстрый переход болезни в генерализованую форму и миастенический криз с летальным исходом.
При своевременной постановке диагноза и правильно подобранном лечении возможно наступление ремиссии. При нарушении режима приёма препаратов, после перенесённых инфекций, черепно-мозговых травм и стрессов возможно развитие миастенических кризов с острой дыхательной недостаточностью, нередко приводящих к гибели.
Пациентам с миастенией необходимо ограничить приём препаратов магния, миорелаксантов, петлевых диуретиков, D пеницилламина, нейролептиков, транквилизаторов, хинина, аминогликозидов, фторхинолонов, Стрептомицина, Арбидола и Дексаметазона. Данные средства способствуют развитию миастенических симптомов и усиливают слабость скелетных мышц, т. е. ведут к прогрессированию заболевания.
Больным миастенией следует избегать стрессов, интенсивных физических нагрузок, длительного нахождения на солнце, т. к. это может привести к усугублению дисфункции иммунитета и ухудшению состояния. Особое внимание следует уделять возрастной группе до 18 и старше 60 лет, которые длительно принимают антихолинэстеразные препараты.
Миастения Гравис: атака против нейромышечного синапса
Миастения гравис (МГ) — аутоиммунное заболевание, обусловленное образованием аутоантител против рецепторов ацетилхолина (AChR), мышечно-специфической киназы (MuSK) или других связанных с ацетилхолиновыми рецепторами белков постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса.
Основным проявлением заболевания является локальная или генерализованная мышечная слабость.
Эпидемиология
Патофизиология
МГ — заболевание, характеризующееся слабостью скелетной мускулатуры. Его причиной является нарушение нормального функционирования нейромышечного синапса вследствие образования аутоантител против структур, отвечающих за холинергическую передачу и сокращение мышечного волокна. Для лучшего понимания патогенеза следует рассмотреть работу нейромышечного синапса в норме (рис. 1) и в патологии (рис. 2) [1].
Аутоантитела, ассоциированные с МГ
MuSK — трансмембранный белок, состоящий из одной субъединицы, функция которого заключается в структурировании АцХР и связывания его с рапсином — белком, служащим мостиком между рецептором и цитоскелетом. MuSK активируется после фосфорилирования, индуцированного LRP4-агриновым комплексом, после чего и происходит кластеризация АцХР.
Анти-MuSK антитела выявляются в 1–10 % случаев. В основном они связываются с иммуноглобулино-подобным доменом тирозинкиназы. Большинство этих антител относится к IgG4 субклассу, что делает невозможным активацию комплемента и антигенную модуляцию, так как анти-MuSK функционально моновалентны, а для антигенной модуляции необходимо связать 2 молекулы с антителом.
Так образом, негативное явление секреции этих антител проявляется перекрыванием сайта связывания MuSK, предотвращая его активацию через LRP4 и коллаген (ColQ). В результате происходит снижение плотности АцХР на постсинаптической поверхности и нарушение их расположения.
LRP4 — трансмембранный белок, состоящий из одной субъединицы с крупным внеклеточным доменом, содержащим множество повторов липопротеидов низкой плотности. Как уже было описано выше, связь LPR4 с агрином обуславливает активацию MuSK.
Анти-LPR4 антитела не являются строго специфичными для МГ. В 10–23 % случаев они также обнаруживаются у пациентов с боковым амиотрофическом склерозом.
Агрин связывается с белками мышечной мембраны, такими как LRP4, дистрогликан и ламинин, структурируя поддерживающий и способствующий регенерации нейромышечный синапс. Аутоантитела к агрину ингибируют фосфорилирование MuSK, вероятно, через подавление образования комплекса LRP4-агрин.
Коллаген Q (коллагеновый хвост ацетилхолинэстеразы, ColQ) концентрирует и удерживает ацетилхолинэстеразу, которая способствует деградации ацетилхолина, во внеклеточном матриксе нейромышечного синапса. Анти-ColQ антитела выявляются среди 3 % пациентов с МГ и у 2,3 % здоровых людей (не больных МГ). Мутации гена, кодирующего ColQ, также приводят к заболеваниям, одним из синдромов которых является миастения. Точный патофизиологический аспект развития МГ при секреции аутоантител к ColQ неизвестен.
Антитела к вольтаж-зависимым калиевым каналам скелетных мышц Kv1.4 выявлялись в японских и европейских группах больных с МГ в 10–20 % случаев. Также среди только японской группы проявлялись нарушения ритма сердца, ввиду наличия Kv1.4 в эндокарде.
Наличие антител к внутриклеточным белкам является отягчающим прогностическим фактором в отношении выраженности МГ и наличия тимомы. К таким внутриклеточным белкам относятся тинтин, кортактин и рианодиновые рецепторы.
Тинтин (Tintin) является обязательным компонентом мышечных сокращений. Анти-тинтиновые антитела выявляются среди 20–30 % пациентов с анти-АХР антителами, при часто сопутствующей тимоме либо при позднем дебюте МГ. Анти-тинтиновые антитела являются высоко чувствительными и специфичными маркерами тимомы.
Кортактин (Cortactin) связывается с актином в скелетных мышцах, способствуя его сборке, а также кластеризации АцХР. Антитела к кортактину в 20 % случаев встречаются среди дважды серонегативных пациентов с МГ и в 5–10 % случаев среди пациентов с антителами к АцХР. Однако эти антитела могут встречаться среди здоровых (5 %), а также больных другими аутоиммунными заболеваниями, включая полимиозит (20 %), что делает этот маркер малоспецифичным для выявления МГ.
Рианодиновые рецепторы (RyR) — это кальциевые каналы саркоплазматического ретикулума. Они открываются при деполяризации, обеспечивая мышечное сокращение путем предоставления кальция из сарколеммы в цитоплазму. Анти-риадиновые антитела выявляются у 70 % больных МГ с тимомой и среди 14 % пациентов с поздним началом МГ. Антитела к RyR можно также использовать как индикатор тимомы и тяжелой МГ.
МГ часто ассоциируется с тимомой. Вероятно, аутоиммунная агрессия связана с нарушением формирования периферической толерантности в результате патологии тимуса. Механизмы работы тимуса изображены на рисунке 3.
Патогенез образования аутоантител
Механизмы, приводящие к избирательной продукции мышечных аутоантител при МГ, неясны. Тимус поражен у большинства пациентов с антителами к АцХР, с тимомой (10 % случаев) либо с фолликулярной гиперплазией тимуса (более чем в 80 % случаев с ранним началом МГ). Тимэктомия у пациентов с гиперплазией часто приводит к значительному клиническому улучшению. Гиперплазия характеризуется наличием большого количества зародышевых центров (участков развития и созревания В-клеток). В норме зародышевые центры находятся в органах, ответственных за продуцирование В-клеток, почти отсутствуют в нормальном тимусе и не наблюдаются в скелетных мышцах. Однако в рамках заболевания, наличие многих зародышевых центров с В-клетками в тимусе, продуцирующих анти-АцХР антитела, наводит на предположение о ключевом аспекте воспалительной патологии тимуса и потери иммунной толерантности. Эпителиальные клетки тимуса, миоидные клетки и профессиональные антигенпрезентирующие клетки вносят свой вклад в процесс иммунизации, что приводит к образованию зародышевых центров.
Тимус является органом созревания Т-клеток и отвечает за развитие центральной толерантности за счет делеции аутореактивных Т-клеток (рис. 3). Аутореактивные Т-клетки обычно контролируются регуляторными Т-клетками (Тreg-клетки, Treg cell) путем формирования периферической толерантности (рис. 3). Такие аутореактивные Т-клетки, направленные против мышечных антигенов, можно обнаружить во всех подгруппах пациентов с МГ, но также они наблюдаются и у здоровых людей. CD8+-лимфоциты представляют собой важные эффекторные клетки, необходимые для инициации МГ. Иммунорегуляторные дефекты, наблюдаемые у пациентов с антителами к АцХР и MuSK, обусловлены нарушением функционирования как Treg-клеток, так и обычных клеток. Дефекты работы Treg-клеток были продемонстрированы практически при всех аутоиммунных заболеваниях, включая МГ с гиперплазией тимуса. Стоит отметить, что для МГ на первый план выходит дисфункция Тreg-клеток, нежели подавление активация кластеров дифференцировки или других маркеров. Однако независимо от того, является ли дисфункция Treg-клеток причиной или следствием заболевания, дефектный противовоспалительный ответ очень важен для инициации и/или прогрессирования МГ. Тимус больных МГ обогащен подмножеством Т-клеток, экспрессирующих высокие уровни Fas (трансмембранные белки, относящиеся к семейству факторов некроза опухоли), участвующих в аутоагрессии к АцХР. На данный момент можно утверждать потерю центральной толерантности вследствие опухоли вилочковой железы. Отсутствие внутри опухоли миоидных клеток, Treg-лимфоцитов и экспрессии AIRE, вероятно, приведет к ненормальному отбору Т-клеток. Клинические проявления МГ наступают спустя долгое время после развития опухоли тимуса, что предполагает вовлечение других факторов регуляции, таких как цитокины, интерфероны и антигены класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Неясна роль тимуса в случаях позднего дебюта миастении, а также секреции других аутоантител.
В зависимости от типа секреции аутоантител, возраста начала и наличия/отсутствия патологии тимуса, МГ дифференцируется на подгруппы. Ознакомиться с ними можно, рассмотрев таблицу 1.
Таблица 1 | Подгруппы миастении гравис
Определенные генетические факторы также вносят вклад в развитие заболевания, в частности, ассоциации таких HLA, как HLA-B8, DRw3, DQw2 с МГ и DR14, DQ5 для MuSK-позитивных пациентов. Кроме того, для этих пациентов характерна повышенная вероятность приобретения других аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, а также, в отличие от общей популяции, наличие в семейном анамнезе упоминаний об аутоиммунных заболеваниях среди родственников [2,3].
Клиника
Мышечная слабость усиливается при повторных мышечных сокращениях. Частое вовлечение глазодвигательных мышц обусловливает развитие диплопии и птоза, которые обычно асимметричные (рис. 4).
Рисунок 4 | Типичное проявление глазной формы МГ (либо генерализованной с вовлечением глазодвигательных мышц), проявляющееся в виде двустороннего асимметричного птоза
Лицо, шея, конечности и туловище также могут быть вовлечены при генерализованной форме заболевания; слабость чаще симметричная.
Слабость бульбарных и дыхательных мышц является жизнеугрожающим состоянием и требует интенсивной терапии.
Диагностика
Клиническая:
Иммунологические исследования на выявления аутоантител к AChR, MuSK и LPR4.
Декремент-тест ЭНМГ — декремент амплитуды М-ответа более чем на 10 % от первого к четвертому ответу рассматривается как патология. Тест высоко специфичен, но его чувствительность варьируется от 80 до 50 % при анти-MuSK МГ.
Электромиография одиночных мышечных волокон (ЭМГ ОМВ) более чувствительна, чем декремент-тест, но менее специфична; положительна и для других неврологических заболеваний, в частности, для митохондриопатий и болезней мотонейрона. ЭМГ ОМВ разделяется на два теста: волевой и стимуляционный. Волевой состоит в измерении вариабельности скорости активации (измеряется в «джиттерах») между мышечными волокнами, иннервируемыми одним аксоном во время волевого мышечного сокращения, тогда как стимуляционный измеряет вариабельность стимуляции нерва и скорости мышечного ответа (джиттер).
Дифференциальная диагностика
Врожденный синдром миастении — редкая группа заболеваний, манифестирующих обычно во младенчестве, чаще наследственных. Однако встречаются формы дебюта в подростковом и раннем взрослом периодах, а в некоторых случаях и аутосомно-рецессивное наследование может мимикрировать под проявления МГ.
В отличие от наследственных миастений, при МГ отмечается наличие асимметричного птоза и глазодвигательных нарушений, отсутствие слабости тыльного сгибания стопы и положительный ответ на иммунотерапию.
Кроме того, симптом усиления слабости на фоне приема пиридостигмина примечателен для заболеваний медленных каналов, ColQ- или DOK7-синдромов.
Синдром Ламберта — Итона — паранеопластическое (приблизительно в 60 %) или аутоиммунное заболевание, характеризующееся секрецией антител против пресинаптических потенциал-зависимых кальциевых каналов (выявляются в > 90 % случаев) и проявляющееся мышечной слабостью. Слабость выражена в проксимальных отделах конечностей, сильнее в нижних конечностях; также наблюдается автономная дисфункция и гипо/арефлексия с ахилловых сухожилий. Мышечная слабость уменьшается после повторных мышечных напряжений, при ЭНМГ наблюдается обратный МГ паттерн.
Психиатрические, постинфекционные, аутоиммунные (полимиозит), а также эндокринные заболевания (гипотиреоз/гипертиреоз) могут вызывать мышечную слабость и имитировать МГ.
Кроме того, существует довольно-таки большой спектр различных препаратов, способных имитировать или усугубить течение МГ (таб. 2 и 3). Необходимо учитывать эти препараты при сборе анамнеза, дабы выявить возможную причину усугубления течения МГ у пациента либо предотвратить ятрогению.
Таблица 2 | Препараты, которые могут имитировать, либо усугубить МГ
Таблица 3 | Препараты, которые обычно хорошо переносятся, но могут быть ассоциированны с экзацербацией МГ*
* Это неполный список всех препаратов, которые у отдельных пациентов могут отрицательно влиять на нервно-мышечную передачу.
¶ Только при необходимости среди госпитализированных пациентов и с особой осторожностью при слабости дыхательных мышц.
Δ При внутривенном введении.
◊ Противопоказан при миастении.
§ Также используется как противорвотное средство.
¥ Хотя глюкокортикоиды являются средством лечения миастении, в высоких дозах они могут вызвать значительное обострение симптомов данного заболевания на ранних этапах лечения. По этой причине глюкокортикоиды следует назначать в высоких дозах только среди госпитализированных пациентов с возможностью получения плазмафереза или ВВИГ по поводу миастенического криза, а также перевода на ИВЛ.
В перечень препаратов, применение которых следует ограничить при МГ, следует также добавить депрессантов дыхательного центра (напр., барбитураты, бензодиазепины, опиоиды, седатики).
Диагностика МГ основывается на вышеописанных методах клинического, инструментального и лабораторного исследований. Для упрощения можно придерживаться алгоритма, представленного ниже (схема 1).
Схема 1 | Упрощенный алгоритм диагностики МГ
Градация тяжести основывается на сравнении выраженности мышечной слабости аксиальной и/или конечностей либо орофарингеальной и/или дыхательной областей (таблица 4).
Таблица 4 | Классификация Оссермана (MGFA)
Шкала количественной оценки тяжести миастении (QMGS) полезна для достоверной оценки тяжести состояния пациентов с миастенией гравис, согласно классификации MGFA, а также позволяет оценить динамику клинических проявлений при проведении фармакологических проб с введением антихолинэстеразных препаратов (табл. 5) [4].
Таблица 5 | Шкала количественной оценки тяжести МГ
Терапия
Основные методы терапии МГ:
Схема 2 | Тактика назначения лекарственных средств при установленной миастении гравис
Симптоматическая терапия
Ингибитор ацетилхолинэстеразы пиридостигмин является наиболее предпочтительным препаратом в симптоматической терапии МГ, ответ на который проявляется среди большого количества пациентов, за исключением разве что больных с MuSK-позитивной МГ. Существуют как внутривенная, так и пероральная формы.
Пероральная форма препарата начинает действовать через 15–30 мин, достигая пиковой концентрации через 2 часа, продолжительность действия до 3–4 часов, иногда дольше [5].
Несмотря на малую продолжительность действия некоторым пациентам достаточно применять его каждые шесть или восемь часов в день. Другим необходима доза каждые три часа для поддержания эффекта.
Для взрослых и подростков старшего возраста обычной начальной дозой является прием 30 мг пиридостигмина трижды в день во время еды в течение 2–3 дней c целью определения холинергических побочных эффектов. При развитии чрезмерных побочных эффектов следует добавить M-холинолитики, чтобы уменьшить выраженность этих симптомов.
Тем, кто хорошо переносит пиридостигмин с антихолинергическими средствами или без них, стоит пошагово увеличивать дозу на 30 мг до хорошего терапевтического эффекта либо до развития выраженных побочных явлений. Максимальная доза обычно составляет 120 мг каждые четыре часа во время бодрствования. Иногда пациенту может потребоваться принимать его каждые три часа. Почти всем взрослым пациентам требуется общая суточная доза ≤960 мг, разделенная на 4–8 приемов.
Для детей и подростков начальная доза составляет от 0,5 до 1 мг/кг каждые 4–6 часов во время еды. Ее можно постепенно увеличивать в зависимости от терапевтического ответа и побочных эффектов. Максимальная суточная доза составляет 7 мг/кг в сутки, ее делят на 5–6 приемов.
Побочные явления приема антихолинэстеразных препаратов можно разделить на 2 типа: мускариновые и никотиновые. Среди мускариновых наиболее неприятные проявляются спазмами в животе и диареей. К другим относятся гиперсаливация, повышенное выделение бронхиального секрета, тошнота, гипергидроз и брадикардия. Также часты никотиновые побочные эффекты, включая фасцикуляции и мышечные спазмы. Однако они обычно менее обременительны, чем желудочно-кишечные проявления.
Мускариновые побочные эффекты можно контролировать, используя пероральные антихолинергические средства, оказывающие незначительное влияние на никотиновые рецепторы или не оказывающие такового (т. е. не вызывающие повышенной слабости).
К ним относятся следующие препараты:
Эти антихолинергические препараты можно принимать с профилактической целью три раза в день или вместе с пиридостигмином.
Выраженную диарею можно уменьшить путем использования лоперамида с другими антихолинергическими препаратами или без них.
Потенциальным основным побочным эффектом чрезмерного приема антихолинэстеразных препаратов является слабость, которую трудно отличить от ухудшения МГ. Холинергический криз настолько редок, что он не может быть предполагаемой причиной усиления слабости, если известно, что принятые дозы не превышают 120 мг каждые три часа или общую суточную дозу (960 мг).
В противном случае даже при наличии холинергических побочных эффектов следует предположить ухудшения основного заболевания и начать соответствующее лечение.
Патогенетическая терапия
У пациентов, слабость которых в значительной степени сохраняется в ответ на пиридостигмин, следует применять иммуносупрессивную терапию. Первоначально используются глюкокортикоиды, однако некоторым пациентам может потребоваться добавление к терапии нестероидных иммунодепрессантов (например, азатиоприна или микофенолата мофетила) с терапевтической целью и с целью профилактики побочных эффектов длительной терапии глюкокортикоидами.
Тактика ведения пациентов описана в схеме 2.
Терапия миастенического криза происходит в отделении интенсивной терапии, при необходимости подключают ИВЛ. Применяются иммуноглобулины (2–5 дней) в/в или плазмаферез (5 процедур 7–14 дней), либо пульс-терапия глюкокортикоидами в течение 1–2 дней, после чего может наступить транзиторное усиление мышечной слабости с последующим улучшением. Следует избегать одновременного назначения ИГ в/в или плазмафереза с использованием в/в метилпреднизолона, так как это может спровоцировать развитие миопатии критических состояний.
Терапию преднизолоном можно начать с 20 мг в день, затем увеличивать на 5 мг каждые 3–5 дней до целевой дозы 60 мг в день (или 1 мг/кг в день, максимум 80 мг в день). Часто это занимает от четырех до восьми недель. К этому времени обычно становится ясно, есть ли ответ на глюкокортикоиды. Снижение дозировки следует проводить примерно через месяц. При любом режиме суточная доза может снижаться на 5–10 мг каждый месяц до уровня не ниже 30 мг, а затем еще более медленно (например, 5 мг в месяц или менее). Кроме того, возможно использование терапии по типу “качелей”. Например, для снижения дозы с 80 мг сначала чередуется 80 мг и 60 мг в день, затем (через месяц) 80 мг и 40 мг в день, и в конечном итоге 80 мг и 0 мг в день. Затем идет сокращение высоких доз. Может потребоваться вернуться к более высокой дозе (как минимум на 10–20 мг), если симптомы возвращаются [6].
Тем не менее ежедневный прием предпочтителен в случае терапии детей и пациентов с сахарным диабетом.
Основные побочные эффекты приема глюкокортикоидов хорошо известны и зависят от дозы и длительности применения. К ним относят увеличение массы тела, кушингоидное лицо, стрии, асептический некроз головки плечевой или бедренной костей, стероидный диабет, артериальную гипертензию, остеопороз, желудочно-кишечное кровотечение и т. д.
С целью снижения выраженности побочных явлений следует проводить тщательный мониторинг, а также рекомендовать пациенту диету, прием витамина D и кальция, возможно, бисфосфонатов, проводить своевременную терапию АГ, использовать гастропротекторы.
Нестероидные иммунодепрессанты
В случае развития рефрактерной к стероидам МГ, а также развития осложнений и при наличии противопоказаний к терапии глюкокортикостероидами используются нестероидные иммунодепрессанты (табл. 6).
Таблица 6 | Характеристика основных иммунодепрессантов, использующихся при МГ
Параллельно с симптоматическим лечением пиридостигмином и иммунодепрессантами тимэктомия играет терапевтическую роль в зависимости от показаний:
Ведение пациентов вне стационаров также включает в себя профилактику развития инфекционных осложнений при возможной экзацербации заболевания. Пациентам показана и пневмококковая вакцинация, и вакцинация против гриппа. Однако следует избегать использования живых вакцин, особенно среди пациентов, находящихся на иммуносупрессивной терапии.
Психиатрическая коморбидность
Среди пациентов с МГ аффективные расстройства и нарушения сна встречаются гораздо чаще, чем в общей популяции, по разным источникам, более чем на 40 % [7,8,9]. Данные расстройства могут усугублять течение заболевания, а в некоторых случаях при неправильном подходе к терапии привести к экзацербации может и само лечение. Препараты, побочные явления которых могут усугублять течение МГ, представлены в таблице 7.
Таблица 7 | Препараты, использующиеся при нарушениях сна и психических расстройствах, и их потенциальные негативные проявления среди пациентов с МГ [10]
Качество жизни пациентов, разумеется, страдает. Учитывая необходимость приема препаратов, развитие побочных явлений, коморбидность по аутоиммунным заболеваниям, аффективным расстройствам и нарушениям сна, следует проводить тщательное исследование качества жизни больных МГ. Для этих целей подойдут шкалы, состоящие из 15 или 60 параметров оценки качества жизни пациентов (MG-QoL15/60), индекс оценки нарушений при МГ (MGII), неспецифические опросники SF-36, шкалы оценки депрессии, тревоги, нарушений сна.
Миастения гравис — одно из немногих аутоиммунных заболеваний, для которых известны подробные сведения как об антигенах-мишенях, так и о влияющих факторах, включая патологию тимуса, генетическую предрасположенность и внешние причины, такие как беременность и роль некоторых лекарств.
Основной задачей, стоящей перед исследователями, является поиск новых чувствительных и специфических диагностических инструментов и биомаркеров для прогнозирования течения заболевания и реакции на терапию, а также определение основной причины заболевания и разработка специфической терапии, направленной на восстановление иммунной толерантности.