что значит полиморфизм генов тромбофилии
Анализ полиморфизмов в генах F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (риск развития тромбофилии) и MTHFR, MTRR, MTR (нарушения метаболизма фолатов)
Описание
Комплексное генетическое исследование риска развития тромбофилии и нарушения фолатного цикла.
Наличие генетической предрасположенности к тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности: привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз. Полиморфизмы генов F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 и MTHFR, MTRR, MTR также могут являться причиной развития венозных тромбозов.
Тромбофилия
Тромбофилия — патологическое изменение в свёртывающей системе крови, приводящие к образованию кровяных сгустков.
Тромбофилия может быть наследственной и приобретённой. Приобретённые тромбофилии могут возникнуть во время беременности или при ожирении. Появление тромбофилий может быть обусловлено внешними причинами: хирургическими операциями, использованием гормональных контрацептивов, антифосфолипидным синдромом, повышением уровня гомоцистеина, курением или долгим периодом неподвижности. При наследственных тромбофилиях происходят изменения в генах, ответственных за поддержание гемостаза.
Наиболее частыми из известных генетических факторов, предрасполагающих к тромбозам, являются полиморфизмы в генах факторов свёртывания крови F2 (c.*97G>A) и F5 (c. 1601G>A), и полиморфизмы в генах фолатного цикла (метилентетрагидрофолат-редуктаза, MTHFR; метионин-синтаза редуктаза, MTRR; метионин-синтаза, MTR). Полиморфизмы в генах факторов F2 и F5 вносят больший вклад в риск развития тромбофилий и имеют самостоятельное клиническое значение. Одновременное выявление нескольких генетических факторов предрасположенности к тромбофилическим состояниям значительно увеличивает риск развития тромбозов.
Тромбозы — наиболее частое проявление тромбофилии
При тромбозах в сосудах образуются тромбы, которые блокируют кровоток. Она может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов, которые в свою очередь зачастую являются причиной инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии и др. Повышенная склонность к тромбообразованию — наиболее частое проявление тромбофилии.
Ген F2
Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Протромбин или коагуляционный фактор II является одним из главных компонентов свёртывающей системы крови. В результате его ферментативного расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяного сгустка.
Ген F5
Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка — коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Функция коагуляционного фактора V заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина.
Полиморфизм (1691 G-> A (R506Q)) гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придаёт устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свёртываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. Наличие данного варианта полиморфизма несёт серьёзную опасность для беременных, повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыша на ранних сроках, отставания развития плода, позднего токсикоза, фетоплацентарной недостаточности и др.
Ген F7
Ген F7 кодирует коагуляционный фактор, который участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза. В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.
Ген F13
Ген F13 кодирует фактор XIII. Это фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка, или тромба. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Повышение активности фактора XIII сопровождается увеличением адгезивности и агрегации кровяных пластинок. У больных с тромбоэмболическими осложнениями активность фибриназы повышена.
Мутация 134Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания беременности еще выше у лиц — носителей мутации 134Leu в сочетании с мутацией 5G/4G в гене PAI-1.
PAI-1
Ген РАI1 кодирует ингибитор активатора плазминогена — I типа SERPINE1. РАI1 является компонентом противосвёртывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов, в том числе тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов, и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности, как тяжёлый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты.
Назначение специальной профилактики во время беременности: низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.
Ген ITGB3
Ген ITGB3 кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и образование тромба.
Ген ITGА2
Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов, за счёт которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам тромбоциты образуют монослой в области повреждённых тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свёртывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери.
Ген FGB
Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность бета-цепи фибриногена. Фибриноген занимает одно из главных мест в свёртывающей системе крови. Из фибриногена образуется фибрин — основной компонент кровяного сгустка.
Нарушения фолатного цикла
Ген MTHFR
Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метаболизма гомоцистеина. Гомоцистеин — продукт метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. Он обладает выраженным токсическим действием на клетку. Циркулируя в крови, гомоцистеин повреждает сосуды, тем самым повышая свёртываемость крови и образование микротромбов в сосудах. Снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы — одна из важных причин накопления гомоцистеина в крови.
Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активации многих клеточных генов, в том числе онкогенов. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.
Известно около десяти вариантов гена MTHFR, влияющих на функцию фермента. Наиболее изучен полиморфизм 677 C->T (A223V).
Полиморфизм 677 C->T (A223V) связан с заменой в позиции 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности, дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приёме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов — низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.
Ген MTRR
Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР). Фермент играет важную роль в синтезе белка и участвует в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.
Ген MTR
Ген MTR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтазу (альтернативное название — 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин S-метилтрансфераза). Катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина, в качестве кофактора выступает кобаламин (предшественник витамина В12).
Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить.
Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результат исследования.
Интерпретация результатов
Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.
Что значит полиморфизм генов тромбофилии
Занимают третье место по частоте сердечно-сосудистых заболеваний и возникают при нарушении кровообращения (застоий крови), повреждении эндотелия сосудистоий стенки, повышенноий способности крови к образованию тромба (гиперкоагуляция и ингибирование фибринолиза), а также при сочетании этих причин.
Вероятность венозного тромбоза может многократно увеличиваться при наличии у больного наследственной или приобретенной тромбофилии.
Тромбофилия – хроническое состояние организма с тенденцией к спонтанному образованию тромбов в сосудах или к бесконтрольному распространению тромбов за пределы поврежденного участка.
Тромбофилия является потенциально опасным состоянием для людей любого возраста, поскольку может приводить к развитию тромбоза, инфаркта или инсульта в молодом возрасте, а также повышает риск осложнений и невынашивания беременности у женщин.
Механизм тромбообразования
Какая же роль образования тромбов?
Для чего они нужны?
В организме человека, при нормальном его функционировании, поддерживается постоянство внутренней среды, что называется гомеостазом.
Одним из факторов гомеостаза является и тромбообразование, что необходимо для сохранения крови в жидком состоянии и формирования гемостатической «пробки», которая закрывала бы поврежденный сосуд при патологическом процессе или травме, таким образом предотвращая потерю крови. Но следует учесть, что формирование гемостатической пробки не должно препятствовать кровоснабжению определенного органа.
Существует также и другая система, которая препятствует чрезмерному тромбообразованию и способствует рассасыванию тромбов. Совместное «правильное» функционирование этих систем поддерживают нормальные процессы гемостаза в организме человека.
Если же возникает сбой в системе гемостаза, то развиваются тромбофилии, которые могут вызвать тромбоз органов, закрывая просвет сосудов тромбом.Поэтому тромбофилия является потенциально опасным состоянием для людей любого возраста.
Факторы этого патологического состояния связаны, в первую очередь, с нарушением активности гемостатических белков (антикоагулянтов, прокоагулянтов), а также с разнообразными аномалиями в развитии сосудов.
Формы тромбофилии
Существует две формы тромбофилии: наследственная и приобретенная.
Наследственные формы тромбофилии могут быть обусловлены полиморфизмами в генах кодирующих аминокислотную последовательность белков:
F2 протромбина, F5 коагуляционного фактора 5 (фактора Лейдена) и некоторых других.
Мутации этих генов часто встречаются в сочетании друг с другом. Хотя под термином «тромбофилия» и подразумевают генетически обусловленное состояние, но выделяют и приобретенные состояния с повышенной склонностью к образованию тромбов.
К приобретенным факторам риска
формирования тромбов можно отнести:
Но основную группу составляют все-таки
наследственные факторы риска образования тромбов.
К наследственным тромбофилиям относятся
следующие состояния :
Диагностика наследственной тромбофилии
Диагностика наследственной тромбофилии включает в себя комплекс лабораторных тестов: исследование генетических полиморфизмов в генах гемостаза (F2, F5, F7, F13A1, FGB, PAI-1, ITGA2-a2, ITGB3-b) и в генах фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR), оценка показателей коагулограммы (протромбин, МНО, АЧТВ, фибриноген, тромбиновое время), определение уровня антитромбина III, протеинов C и S, гомоцистеина и волчаночного антикоагулянта.
Полиморфизм бывает двух видов: гомозиготный и гетерозиготный.
Первый очень «серьезный» вариант, ведь в таком случае человек имеет два доминантных или рецессивных гена, которые отвечают за проявление тех или иных признаков.
Второй вариант полиморфизма менее «серьезный», но указывает на носительство «неблагоприятного», в развитии заболевания, признака. И не стоит думать, что это все мутации, ведь такой вариант в строении гена может представлять и естественную вариацию. Поэтому определив вариацию генного полиморфизма, можно повлиять на эффективность лечения и профилактику возможных тромботических осложнений.
Показания к анализу на
полиморфизм генов
Важные в развитии генетической
тромбофилии полиморфизмы:
F2 c.*97G>A (p.20210 G>A; rs1799963)
F2 или протромбин в системе свертываемости крови входит в перечень одного из главных ее компонентов.
Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. В процессе расщепления протромбина образуется тромбин, который необходим для формирования кровяного сгустка. Полиморфизм F2 p.20210 G>A приводит к увеличению экспрессии гена F2, в результате чего уровень протромбина становится в несколько раз выше нормы. Мутация имеет аутосомно-доминантный тип наследования, соответственно тромбофилией страдает даже гетерозиготный носитель измененного гена (G>A). Носители А варианта полиморфизма обладают большим риском летального случая в периоде после операции, а также во время лечения новообразований и других болезней, без учета генетической склонности человека к тромбозу.
Гетерозиготными носителями, по данным статистики, являются около 3% людей европеоидной расы.
Клинически данный полиморфизм проявляется необъяснимым бесплодием, гестозами во время беременности и состоянием преэклампсии, преждевременной отслойкой плаценты, невынашиванием беременности, фетоплацентарной недостаточностью, задержкой внутриутробного развития плода или даже его гибелью; венозными и артериальными тромбозами и тромбоэмболией, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда.
F5 с.1691G>A (p.Arg506Gln; rs6025)
Функция этого фактора заключается в активации перехода протромбина в тромбин. При полиморфизме данного гена в 1691 позиции (Лейденовская мутация) заменяется нуклеотидное основание гуанина на аденин, что приводит к замене аргинина на глутамин в положении 506 и повышенной устойчивости активной формы проакцелерина. Таким образом, активная форма фактора Лейдена вызывает гиперкоагуляцию крови и приводит к рецидивирующим венозными тромбозами и тромбоэмболиям. Распространенность мутации этого гена среди европеоидной расы составляет до 6%.
Клинически полиморфизм F5 c.1691G>A (p.Arg506Gln) проявляется тромбоэмболиями, инфарктом миокарда, инсультами. Также представляет угрозу при беременности, усложняя ее течение, и может спровоцировать не только выкидыш на ранних сроках, но и повлиять на развитие плода, вызвая его отставание.
Пациенты, являющиеся одновременно носителями полиморфизма c.*97G>A гена протромбина и «мутации Лейдена» в гене F5, в большей степени подвержены риску развития тромбозов и тромбоэмболий и нуждаются в тщательном наблюдении и лечении.
PAI-1 (SERPINE1) c.–675 5G>4G (rs1799889)
Ген ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) кодирует белок-антагонист тканевого и урокиназного активатора плазминогена и является важным компонентом противосвертывающей системы.
Мутации в данном гене приводят к снижению активности противосвертывающей системы, повышая риск кровотечений.
Распространенность полиморфизма среди людей европеоидной расы составляет от 5 до 8%.
Последние исследования показали, что три вышеперечисленных полиморфизмы имеют наибольший эффект на систему свертывания крови и подлежат глубокому изучению.
F7 c.10976 G>A (p.Arg353Gln; rs6046)
При активации фактора VII происходит его взаимодействие с III фактором, активизируя при этом IX и X факторы системы гемостаза. Таким образом, коагуляционный фактор VII принимает непосредственное участие в образовании кровяного сгустка. При наличии варианта p.353Gln понижается экспрессия гена VII фактора, что обладает протективным свойством в процессе развития инфаркта миокарда и тромбозов.
Распространенность такого варианта среди лиц европейской популяции составляет от 10 до 20 %.
F13 с.103G>T (p.I63Т; rs5985)
Фактор свертываемости крови 13 (F13) представляет собой фермент, отвечающий за последнюю стадию в процессе коагуляции крови. Этот фактор является плазменным гликопротеином, который циркулирует в крови. Кроме основной функции во время свертывания крови, данный фактор еще и стабилизирует клеточную поверхность мембран.
Распространенность в европейской популяции составляет около 20%.
Распространенность мутации данного гена среди европейской популяции составляет от 5 до 10%.
ITGA2 с.807C>T (p.Phe224Phe; rs1126643)
Ген ITGA2 отвечает за кодирование аминокислотной последовательности а2-субъединицы специализированных тромбоцитарных рецепторов (интегринов), благодаря которым тромбоцит взаимодействует с белками тканей во время повреждения сосудистой стенки. Благодаря своим рецепторам, тромбоциты могут образовать в области повреждения монослой, что является важным условием в активации следующих компонентов в цепной реакции свертывания крови, из-за которой организм предохраняется от обильных кровопотерь.
Частота встречаемости данного полиморфизма составляет от 5 до 7%.
При наличии нуклеотидной замены цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 807 данного гена, изменяются свойства рецепторов тромбоцитов, увеличивается скорость их склеивания, что приводит к повышению риска возникновения тромбофилии.
ITGB3 с.1565T>C (p.Leu33Pro; rs5918)
ITGB3 – это тромбоцитарный рецептор фибриногена. Его также называют гликобелком-3а (GPIIIa), он участвует в процессах сигнализации и межклеточной адгезии. Именно этот белок обеспечивает взаимосвязь между тромбоцитом и фибриногеном, который содержится в плазме крови, вследствие чего происходит быстрая агрегация (склеивание) тромбоцитов, и закупорка поверхности поврежденного эпителия. Распространенность – от 8 до 15%.
Полиморфизм в ITGB3 вызывает повышенную склонность тромбоцитов к склеиванию, а это, в свою очередь, повышает риск возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Часто у людей, при таком полиморфизме, отмечается снижение эффективности действия аспирина, как тромболитического средства.
Распространенность мутации ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro) в европейской популяции – от 8 до 15%.
Важно также отметить, что данная нуклеотидная замена усугубляет влияние других полиморфизмов (к примеру, мутации Лейден).
Таким образом, диагностика тромбофилий крайне важна и помогает правильно назначить терапию, провести профилактику венозных тромбоэмболических осложнений, а также определиться с тактикой ведения беременности.
Заказать анализ генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбообразования можно можно в Медико-генетическом центре «Геномед».
Стоит отметить, что вероятность развития осложнений при беременности увеличивается в сочетании с полиморфизмами в генах фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR), в связи с чем лучше всего их рассматривать в комплексе
Стоимость 6 900 рублей
Срок выполнения 10 дней
Заказать исследования
Заболевания, ассоциированные
с повышенным тромбообразованием
Нарушения в свертываемости крови являются одной из причин осложнений во время беременности. Имея в основе разные факторы, она сгущается и двигается по сосудам, замедляя скорость. А это в свою очередь, может вызвать образование тромбов, которые закупоривают сосуды и приводят к тяжелым последствиям.
Такие нарушения в свертываемости крови приводят к тому, что у женщины не приживается в матке плодное яйцо, происходят нарушения в плаценте, либо регулярные выкидыши на ранних сроках.
И причиной этому является антифосфолипидный синдром – это клинический иммунный симптоматический комплекс, характеризующийся тромбозами венозного и артериального характера, последствиями которого является потеря плода с неясным генезом.
Этот синдром может развиваться и имея в основе генетическую предрасположенность.
В организме человека произошло мутирование определенных генов, которые отвечают за свертывание крови. А потом эти нарушения из поколения в поколение передаются по наследству.
Чаще всего это обнаруживается при определенных ситуациях – беременность, операция, травма или прием гормонов. То есть при тех обстоятельствах, когда свертываемость крови увеличивается. Это хорошая почва на которой проявляется неблагоприятная наследственность.
Антифосфолипидный синдром при беременности провоцирует появление тромбозов в несколько раз.
Соответственно, повышается вероятность невынашивания плода. Однако это не означает, что женщинам с проблемой свертывания крови нельзя помочь. Современная медицина имеет возможность провести тщательную диагностику таких нарушений. По ее результатам можно провести отбор женщин в потенциальную группу риска. А затем приложить максимум усилий, чтобы свести на нет проявления антифосфолипидного синдрома и беременность сделать максимально безопасной, исключить возможность осложнений.
Будущей маме придется произвести корректировку образа жизни, питания и начать прием назначенных препаратов.
Прием таких лекарств необходим на протяжении всего срока беременности, особенно тем, у кого были случаи невынашивания беременности. Обязательной диагностике особенно должны подлежать женщины, если у них рождались мертвые младенцы или они вскоре умирали.
Если есть осложнения, которые связаны с антифосфолипидным синдромом, и беременность планируется в ближайшее время, в таких случаях за месяц до ее наступления необходимо начать прием противотромботических препаратов, назначенных врачом. И не прекращать лечение в течение всего периода положения беременности. Тогда шансы на благополучный исход очень велики, ведь правильное и своевременное лечение дает эффективность почти 100%!
Термин «Тромбоз» используется для обозначения появления сгустков в сосудистой системе. Чаще всего встречается тромбоз вен.
Тромбоз – серьезное заболевание, которое может привести к сердечной недостаточности (коронарный тромбоз), инсульту или гангрене, если он поразит кровеносные сосуды конечностей.
Острый тромбоз требует срочного врачебного вмешательства. Вызовите «скорую помощь» или вашего домашнего врача. Положите пациента поудобнее, обеспечьте ему тепло. Не давайте пациенту никакой еды и питья. Не разрешайте ему двигаться до тех пор, пока не придет помощь.
Никаких средств альтернативной медицины применять нельзя, пока не получено заключение врача. Длительное наблюдение за состоянием и профилактика возможного в будущем тромбоза зависит от правильного питания, физических упражнений, снижения потребления алкоголя и табака. Излишний вес также является фактором риска.