Иммунотерапия опухолей: принцип действия, показания и возможные осложнения
Иммунотерапия: как всё начиналось
Иммунотерапию можно назвать старейшим видом лечения злокачественных новообразований. И в античных, и в средневековых источниках описывались случаи, когда злокачественные опухоли, как правило, локализующиеся на видимых участках тела, значительно уменьшались после явного воспаления с лихорадкой или каких-то других воспалительных заболеваний, перенесённых человеком.
Одним из примеров такого исцеления можно назвать чудо, произошедшее с итальянским святым Пеллегрино Лациози (1265-1345) у которого после сильной лихорадки регрессировала опухоль правой ноги. То есть произошёл сильный запуск местного иммунитета, который привёл к самоизлечению злокачественного процесса.
Научные изыскания в сфере влияния иммунитета на злокачественные новообразования ведутся с 70-80-х годов XX века. И сегодня, на наших глазах, произошло прорывное событие в онкологии и в лекарственной терапии злокачественных опухолей – разработана и внедрена в клиническую практику иммуноонкологическая терапия.
Создатели современного метода иммунотерапии: Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзо в 2018 году были удостоены Нобелевской премии – открытый ими принцип положил начало иммуноонкологическим препаратам.
В настоящее время это направление активно развивается – расширяется список онкологических заболеваний, при которых показано и эффективно лечение иммунными препаратами, применяемыми в клинической практике. Используются различные комбинации иммуноонкологических препаратов, они сочетаются либо с другими иммуноонкологическими, либо с таргетными или химиотерапевтическими препаратами.
Действующие сегодня стандарты лечения предполагают применение иммуноонкологической терапии в лечении пациентов после хирургического вмешательства, в рамках так называемой адъювантной, то есть поддерживающей терапии. Сейчас изучается возможность лечения иммуноонкологическими препаратами пациентов с ранними стадиями онкологических заболеваний перед хирургическим вмешательством – в неоадъювантном режиме. То есть стандарты использования этой группы препаратов, скорее всего, будут пересмотрены, а применение расширено.
Как работает иммунная система, и каким образом на неё действует иммунотерапия
Иммунная система человека неоднородна. Нельзя воспринимать её как одного «стража», который обеспечивает защиту организма от чего угодно. Это большое «войско», целая система различных молекул и клеток, которые взаимодействуют между собой. Одна их часть активна, вторая находится в состоянии покоя, третья – в стадии активации. Какая-то группа этих клеток чем-то подавлена, какая-то – вырабатывает то, что борется с патологическими процессами или, наоборот, то, что их запускает.
По функциям их можно условно разделить, например, на «солдат», которые обеспечивают защиту; «спецназ», выполняющий особые задания; «полицейских», которые все контролируют; «учителей», ответственных за обучение и др. Этот список можно продолжить, так как иммунные клетки играют много различных ролей.
Иммунитет – особая биологическая система в пределах нашего организма, которая работает по своим сложным алгоритмам. Она обладает способностью активироваться при любом инфекционном, воспалительном процессе, в то же время у неё есть и собственные подавляющие механизмы.
Когда опухолевые клетки только зарождаются в организме человека в результате генетических мутаций, влияния канцерогенных факторов и др., иммунная система их уничтожает. Но на каком-то этапе вдруг наступает сбой, и происходит её торможение. На самом деле, это нормальная, непатологическая функция иммунитета, которая включается и у здорового человека.
В чём её назначение? Известен целый ряд аутоиммунных (ревматических) заболеваний, при которых иммунная система начинает вырабатывать антитела и бороться с собственными клетками. Это происходит при системной волчанке, ревматоидных артритах и ряде других заболеваний. У пациентов с такими диагнозами здоровые суставы и мышцы поражаются собственной иммунной системой. В организме здоровых людей этому препятствуют специальные механизмы торможения/блокировки. Развиваясь, злокачественный процесс их запускает, и они блокируют иммунный ответ. Опухоль набирает силу. Наступает процесс равновесия, когда иммунная система ещё контролирует патологические клетки, но справляется с ними уже с трудом. Потом происходит ускользание, иммунная система перестаёт распознавать опухоль, которая начинает бесконтрольно расти и распространяться по всему организму.
Однако, страдает только противоопухолевый иммунитет, а все остальные виды иммунитета, например, противоинфекционный, работают. Можно сказать, что «обыденный» иммунитет, продолжает стоять на страже здоровья онкологического пациента и защищать его, например, от вирусов.
Необходимо очень тонко воздействовать на противоопухолевый иммунитет с помощью современных имунноонкологических препаратов, чтобы снять все возникшие факторы торможения.
Цель иммунотерапии – помочь собственной иммунной системе бороться с опухолью. Это единственное направление современной лекарственной терапии, которое не предполагает введения ядовитых веществ – молекул, которые влияют на биологию опухоли. Иммунотерапия разблокирует собственную иммунную систему человека, заставляет её снова активно уничтожать патологические клетки. Ведь работают не чужеродные лекарственные препараты, а собственная иммунная система пациента.
Ингибиторы иммунных точек контроля: как работают, когда наступает эффект и как долго он длится
Воздействие на иммунную систему может производиться разными путями. Одно из направлений – это лекарственные препараты, которые активируют иммунную систему организма, противоопухолевый иммунитет, специалисты называют их ингибиторы иммунных точек контроля.
Постоянно расширяется перечень опухолей с доказанной эффективностью лечения блокаторами иммунных точек контроля. Сегодня это не только пигментная опухоль (меланома), это и опухоль лёгкого, лимфопролиферативные заболевания (лимфома Ходжкина), опухоль почки, мочевого пузыря, печени и т.д.
Принцип применения этого вида иммунотерапии – универсальность. Используется один препарат, который работает при многих опухолях, в отличие от химиопрепаратов, которые специализируются на тех или иных видах опухолей: при опухоли молочной железы работают одни агенты, при опухоли кишки – другие. В иммунотерапии используется один препарат – ингибитор PDL-1, который работает и при опухоли желудка, и опухоли кишки, и опухоли лёгкого и т.д. Он влияет не на опухоль, а на иммунную систему, с помощью этого антитела разблокируются её клетки.
Результат от химиотерапевтического лечения наблюдается через 2-3 недели после введения препарата. Если оно эффективно для пациента, то отмечается уменьшение размеров опухоли, то есть оно начинает действовать довольно быстро. При иммунотерапии, как правило, временной интервал больше, эффект может быть через 1-1,5 месяца. Хотя зачастую это случается быстрее. По клиническим наблюдениям специалистов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, результат иммунотерапевтического лечения можно наблюдать уже в течение 2-3 недель после начала лечения. Для этой группы препаратов характерен длительный и устойчивый эффект. То есть если противоопухолевый иммунитет удалось «разбудить», то он уже просто работает и контролирует опухолевый процесс. Поэтому результат длится месяцами, годами и т.д.
Клиническое применение иммуноонкологических препаратов за рубежом началось в 2000-х, то есть за многими клиническими случаями, конкретными пациентами, врачи наблюдают на протяжении 10 лет с того момента окончания лечение. Многие из них живы, они считаются излеченными. То есть речь идёт даже уже не о пятилетней ремиссии, при наличии которой пациенты считаются излеченными, а о десятилетней выживаемости без признаков заболевания.
Несмотря на то что иммунотерапия, как и все другие виды лечения не панацея, отвечают на неё 20-30% пациентов, но она способна полностью излечить от заболевания, позволить контролировать его длительное время.
Специалистам НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова также встречались клинические случаи, когда выраженный регресс опухоли происходил довольно быстро – на протяжении трёх месяцев.
В иммунотерапии важен опыт врача, поскольку опухолевая масса элиминируется (гибнет) в организме, необходимо провести процесс её выведения без интоксикации продуктами распада, без повышенной реакции со стороны иммунной системы.
Часто злокачественные опухоли дают метастазы в головной мозг, это всегда отягощает течение заболевания, требует проведения лучевой терапии или операции, поскольку это действительно очень серьёзное проявление заболевания. Иммунотерапия работает и при поражении головного мозга.
Пока механизм действия иммунной системы остаётся загадкой, которую в полной мере ещё не разгадали, но полученные сегодня результаты воодушевляют.
Даёт ли иммунотерапия осложнения?
Как и любой другой вид лечения, иммунотерапия даёт осложнения. Они непохожи на осложнения при химиотерапии или гормонотерапии ни по своим проявлениям, ни по схемам их лечения.
Важно, чтобы пациенты понимали механизмы всех осложнений, знали, на что обращать внимание, как быстро нужно обращаться к врачу при их возникновении, чтобы они не достигли степени, когда будет сложно с ними бороться.
Осложнения иммунотерапии связаны с тем, что иммунитет сильно активируется и начинает бороться не только с опухолевыми клетками, но и с любыми собственными тканями. Чем больше мы лечим иммуноонкологическими препаратами, тем более редкие осложнения встречаем. Это, например, изолированное поражение языка – воспаление, уплотнение, сложности с речью или реакция со стороны органов зрения – конъюнктивит или иридоциклит.
Почему важно, чтобы врач и пациент знали, что любой орган системы может быть поражён именно воздействием иммунной системы? Чтобы пациент, например, при конъюнктивите не пошёл сразу на приём к офтальмологу, который, скорее всего, пропишет ему капли от сезонного конъюнктивита, а на самом деле, это будет осложнение иммунотерапии, и лечить его нужно определённым способом. Перечисленные выше осложнения были успешно вылечены по протоколу стандартного лечения осложнений, связанных с гиператакой иммунной системы против собственного организма.
Примерные сроки проявления осложнений
Сроки появления осложнений могут быть разными: как в ближайшее время после введения иммунного препарата, так и через несколько лет. Описаны случаи, когда осложнения возникали через пять лет после завершения терапии, поэтому необходимо всегда быть начеку. Как правило, более ранние осложнения – со стороны кожных покровов, более поздние – со стороны печени, и эндокринной системы.
Если пациент отмечает какие-либо непонятные неприятные изменения в своём состоянии: высыпания, расстройство стула, то не надо заниматься самолечением, а необходимо срочно обратиться к своему лечащему врачу-химиотерапевту. Он уже определит, нужно ли подключать дополнительно узких специалистов или назначит лечение, которое, как правило, будет успешным в плане коррекции возникших осложнений.
Многие осложнения могут представлять угрозу для жизни, например, очень выраженное расстройство стула способно привести к обезвоживанию, нарушению электролитного обмена и работы сердца. К лечащему врачу-онкологу необходимо обращаться на самых ранних этапах возникновения осложнений.
Наиболее частые осложнения иммунотерапии
Чаще всего страдают кожа, желудочно-кишечный тракт, печень, эндокринная система, нервная система, дыхательная система. Список можно продолжить, потому что появляются данные, что могут поражаться и миокард (сердечная мышца), и почки, наверное, нет органа, который не может быть поражён гиперактивной иммунной системой.
При использовании препаратов первого поколения, например, Ипилимумаба, наблюдается довольно высокая частота осложнений кишечника и кожи, реакция со стороны кожи может быть примерно у каждого второго пациента. Препараты более позднего поколения обладают меньшей токсичностью, потому что они действуют не на уровне лимфатического узла, где иммунная система в начале активации, а уже на этапе взаимодействия иммунной клетки и опухоли. То есть, «точка приложения» препарата находится в конце иммунного пути, поэтому на другие органы и ткани действие оказывается в меньшей степени.
Кишечные осложнения
Кишечные осложнения проявляются не очень специфично, то есть если у пациента многократный жидкий стул с примесью крови или слизи, боли в животе, повышение температуры, пациент может подумать или неопытный врач решить, что это пищевое отравление. Но, к сожалению, это проявление агрессии иммунной системы в отношении здорового кишечника. В этой ситуации обязательно используются высокие дозы кортикостероидов, при этом пациент должен быть госпитализирован. Всё, что связано с кишечником, это, безусловно, уже серьёзные осложнения, которые требуют наблюдения в условиях стационара.
Как правило, врач, который проводит лечение, снабжает пациента памяткой, где указаны все основные проявления, которые могут возникнуть при проведении данного лечения, моменты, на которые нужно обратить внимание, и особенности диеты, которая назначается при том или ином осложнении.
У многих пациентов возникает вопрос: зачем после получения иммуностимулирующего препарата использовать иммуносупрессрующий, т.е. подавляющий иммунную систему (в эту группу входят кортикостероиды). Не скажется ли это на эффективности лечения?
Доказано, что использование кортикостероидов для лечения осложнений не сказывается на эффекте иммунотерапевтического лечения. При этом очень важно их применение в назначенных врачами дозах. По имеющимся данным, наличие осложнений, то есть проявление гиперактивности иммунной системы, это косвенный признак эффективности лечения.
Кожные осложнения
Со стороны кожи наблюдаются самые различные осложнения. Как правило, это высыпания, локализующиеся в первую очередь в подмышечных впадинах, подколенных ямках, локтевых сгибах. Они могут покрывать практически всю поверхность тела. Это уже серьёзно: если кожные покровы повреждены сильно, то происходит инфицирование. Воспаление кожных покровов – элемент выраженной интоксикации, поэтому при первых появлениях высыпаний нужно обязательно обратиться к врачу.
Осложнения на печень
Изменения со стороны печени часто протекают бессимптомно, чтобы их выявить, перед очередным введением препарата необходимо сделать биохимический анализ крови. Аутоиммунную реакцию со стороны печени можно определить по повышению трансаминазы, печёночных ферментов, билирубина. Бывает, что при иммунотерапевтическом лечении значение трансмаминазы у пациента – 1500 единиц (при максимально допустимом – 35-50 единиц). При этом нет жалоб и других симптомов. Это основание для того, чтобы отменить очередное введение иммуноонкологического препарата, назначить большие дозы кортикостероидов и иное лечение.
Осложнения со стороны эндокринной системы
Чаще всего страдает щитовидная железа, чуть реже – гипофиз, который находится в головном мозге, а также надпочечники. Симптомы при этом очень неспецифические, это может быть слабость, сухость кожи, потливость, сильное сердцебиение.
Осложнения на дыхательную систему
Осложнения со стороны дыхательной системы могут быть серьёзными: пульмониты, пневмониты, лёгочная ткань может стать отёчной и не фильтроваться, может произойти отёк висцеральной ткани лёгкого. Этот может стимулировать присоединение инфекции. Поэтому о любых изменениях со стороны дыхательной системы пациент должен рассказать своему доктору.
Токсическое действие иммунотерапии на лёгочную ткань может не иметь клинических проявлений и быть выявленным только на КТ.
Осложнения могут иметь рецидивирующее волнообразное течение. Это случается, как правило, если курс лечения кортикостероидами проведён не полностью, например, через одну или две недели после начала он прерван пациентом или доктором по неопытности. В этом случае иммунная система вновь становится активной и с большей степенью тяжести воздействует на тот же поражённый орган. Так что длительное лечение осложнений должно быть обязательным, при этом даже интервалы между введениями иммунных препаратов могут быть большими.
Пациенты должны помнить, что все осложнения иммунотерапии требуют специального лечения: самолечение здесь недопустимо! Необходимо поддерживать контакт со своим лечащим врачом и следовать его рекомендациям, а для лечения ряда осложнений может потребоваться и госпитализация в стационар.
Авторская публикация:
Семенова А. И.
Старший научный сотрудник
НМИЦ онкологии им Н.Н. Петрова,
врач-онколог, химиотерапевт, доцент
Доклад подготовлен:
Новик А. В.
Старший научный сотрудник
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова,
врач-онколог, трансфузиолог, аллерголог, иммунолог
Иммунитет против рака: рассказываем об исследованиях НМИЦ в области онкоиммунологии
Отдел онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова был сформирован в 1998 году. Сейчас в штате трудится 15 человек. Они работают над различными проектами, общая цель которых – поиск, апробация, исследования и внедрение в клиническую практику новых видов иммунотерапии рака. Мы расскажем о трех самых актуальных направлениях исследований отдела онкоиммунологии.
Математические модели повысят эффективность лечения рака
За время существования отдел онкоиммунологии cформировал обширную базу данных о пациентах. В реестр более 20 лет вносилась информация о каждом пролеченном пациенте: клинические показатели исследований, схемы противоопухолевого лечения, результаты проведенного лечения. В базу данных вошла информация о пациентах, которые получили как дендритно-клеточную вакцину, иммунотерапию, так и другие виды лечения.
Для анализа имеющегося массива данных группа ученых разных профилей разрабатывает математические модели. Математические модели помогают спрогнозировать течение болезни, позволяют сделать выводы об эффективности применяемых методов лечения, выявить показания для той или иной терапии и оценить чувствительность злокачественных новообразований к лечению.
Чтобы построить математическую модель, ученые проводят скрининг реестра данных и выделяют группу однотипно пролеченных больных.
– Мы можем проанализировать данные о пролеченных пациентах. Например, у нас есть группа пациентов, которые обратились в наш отдел с диагнозом меланома кожи и рак почки 3-4 стадии с исчерпанными возможностями лечения. Эти больные получили противоопухолевую вакцинотерапию на основе генномодифицированных опухолевых клеток. Мы проследили выживаемость среди данных пациентов – она составила 15, а у некоторых и 20 лет. Это говорит об эффективности применяемой нами вакцины. Отследить этот результат было бы невозможно без базы данных, – прокомментировала к.м.н., старший научный сотрудник Татьяна Леонидовна Нехаева.
Другой важный результат работы в этом направлении – обнаружение предиктивных (предугадывающих) маркеров. Это маркеры-предсказания, которые позволяют спрогнозировать клинический эффект, безрецидивный период, выживаемость и токсичность различных видов планируемого лекарственного лечения. Например, ученые обнаружили в сыворотке онкологических пациентов молекулу MICA. Проанализировав массив данных, они установили, что пациенты, чья кровь содержала малое количество молекул MICA в крови, лучше отвечали на противоопухолевое лечение дендритно-клеточными вакцинами. Также среди этих пациентов была отмечена высокая выживаемость. Это открытие позволило исследователям найти один из критериев оценки эффективности проводимой терапии.
Изучить и обезвредить: онкоиммунологи исследуют агрессивные опухоли
Еще одно ведущее направление работы научного отдела онкоиммунологии – это изучение устойчивости агрессивных солидных опухолей к стандартному лечению. К сожалению, опухолевый процесс может быть резистентен к стандартным методам лечения – химиотерапии/таргетной терапии/лучевой терапии. С каждым циклом воздействие на опухоль усложняется, а ее агрессивность растет. В какой-то момент для пациентов с таким типом опухолей исчерпываются все возможности традиционного классического лечения.
Ученые отдела онкоиммунологии сосредоточились на изучении агрессивного течения злокачественного опухолевого процесса. Это позволит найти «слабые места» в механизме развития агрессивного рака и оптимизировать его лекарственное лечение.
.jpg)
Для изучения агрессивных опухолей ученые культивировали их, то есть искусственно вырастили из биологических образцов реальных пациентов. Они создали два типа искусственно выращенных моделей – отдельные культуры опухолевых клеток и культуры, состоящие из опухолевых клеток и их микроокружения (клеток крови, иммунитета и т.д.). Это позволяет понять, как эволюционирует опухоль в организме пациента и вне его, что этому способствует и почему она становится агрессивной.
На моделях агрессивных опухолей ученые могут оценить эффективность противоопухолевых вакцин, химиотерапии и комбинации различных видов лечения.
– Например, в процессе исследований мы искусственно вырастили в присутствии дендритных клеток Т-лимфоциты, то есть клетки-убийцы. Далее мы добавили их к различным агрессивным клеточным культурам опухолей и смотрели на их реакцию, – прокомментировала к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева. – И на моделях опухолей мы можем проследить – как злокачественные клетки уклоняются от иммунного ответа организма, то есть, как именно они защищаются от иммунитета человека.
Таким образом ученые вышли на новый уровень понимания злокачественного опухолевого процесса. Клеточные культуры из биообразцов позволят в будущем создавать персонализированные модели опухолей каждого конкретного пациента и апробировать на ней те или иные методы лечения еще до начала борьбы с болезнью.
Персонализированная медицина: вакцины на основе дендритных клеток
В здоровом организме злокачественные клетки уничтожают лимфоциты. Однако при активном опухолевом процессе естественный иммунитет человека может не справиться с нагрузкой или вовсе быть угнетен. В этом случае возможна искусственная активация иммунитета с помощью дендритно-клеточных вакцин.
Дендритные клетки – это те клетки, которые помогают лимфоцитам распознавать злокачественные клетки. Именно дендритные клетки определяют сомнительные молекулы, которые указывают на патологию, и передают лимфоцитам сигнал к ее устранению. Если говорить совсем просто – дендритные клетки учат другие клетки иммунной системы распознавать чужеродные и опасные маркеры и уничтожать их.
.jpg)
Уже более 20 лет группа ученых отделения онкоиммунологии занимается производством индивидуальных дендритно-клеточных вакцин. Вакцины разрабатываются на основе биоматериала каждого отдельного пациента. Если говорить совсем просто – вакцина обучает собственную иммунную систему человека бороться с опухолевым процессом.
Разработка и применение вакцин – это большой шаг в сторону персонализированной терапии онкологических заболеваний. Каждому пациенту необходимы свой определенный состав и своя определенная схема введения вакцины, которая зависит от биологии опухолевого роста.
Опыт отдела онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова уникален. Специалисты регулярно представляют результаты своей работы на научных мероприятиях. Накопленный опыт стал основой для разработки обучающего курса. С 2018 года в НМИЦ специалисты со всей страны могут пройти цикл повышения квалификации «Дендритноклеточные вакцины в иммунотерапии солидных опухолей».
– Ценность цикла состоит в том, что мы обучаем не только непосредственно изготовлению вакцины, но и клиническим аспектам: как, кому и когда назначать дендритно-клеточную вакцину, – прокомментировала старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.
Взаимодействие – основа эффективной работы отдела
– Сегодня движение мирового прогресса происходит на стыке наук. Специалистам в узких областях необходимо активно взаимодействовать, хотя порой это бывает сложно из-за разных картин мира. Если узко смотреть на вопросы, которые стоят перед учеными, то прийти к глобальным выводам сложно – необходимо понимание картины в целом. Активная и прогрессивная работа нашего отдела возможна как раз благодаря совместной работе многопрофильных специалистов. У нас трудятся ученые разных направлений – математики, врачи-клиницисты, биологи. Каждый из них имеет свой профессиональный взгляд на проблему лечения рака, и на стыке мнений рождаются новые идеи. Мы развиваемся командно, и это позволяет нам находить эффективные решения, – отметила старший научный сотрудник, к.м.н. Татьяна Леонидовна Нехаева.
.jpg)
Научный отдел онкоиммунологии НМИЦ им. Н.Н. Петрова также активно развивает направления CAR T-клеточной терапии и биобанкирования – эти технологии становятся следующим шагом к самому современному лечению онкологических пациентов.
