Метаболический синдром: симптомы и диагностика нарушений обмена веществ
Метаболический синдром (МС) – это комплекс патологий, которые увеличивают риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта.
Симптомы метаболического синдрома
По сути, метаболический синдром не является самостоятельным заболеванием. Это группа симптомов, которые часто встречаются вместе и увеличивают риск других – еще более тяжелых – нарушений.
Тревожные тенденции
Еще недавно метаболическим синдромом страдали преимущественно пожилые люди (старше 60 лет). Картина существенно изменилась за последние 20 лет. Динамика показала, что эта проблема молодеет и становится актуальной для более юного населения. В ряде стран доля взрослого населения, страдающая от этих симптомов, достигает 25%.
У метаболического синдрома есть еще одно название – «синдром нового мира». Дело в том, что преимущественно от ожирения и связанных с ним патологий страдают люди, ведущие малоподвижный образ жизни (а это касается преобладающего числа жителей больших городов), употребляющие большое количество быстрых углеводов и трансжиров. В результате во всем мире наблюдается всплеск сердечно-сосудистых заболеваний и диабета.
Метаболический синдром затрагивает как развитые страны (где высокотехнологичное производство избавило население от необходимости много двигаться), так и развивающиеся (большому проценту населения которых приходится экономить на продуктах питания и потреблять больше быстрых углеводов – макарон, хлеба, картофеля, кукурузы).
Есть и другая тенденция последних лет. От метаболического синдрома стали страдать женщины репродуктивного возраста. С чем это связано, до конца неясно. Предположительно, могут негативно влиять оральные контрацептивы.
Только представьте: за последние 20 лет число людей с метаболическим синдромом в мире выросло более чем на 100 млн – то есть на треть.
Особенно остро стоит проблема детского ожирения, а с ним и детского МС. Ученые связывают рост детского ожирения с частым отказом от грудного вскармливания. Грудное вскармливание исключает раннее введение прикорма, которое может привести к нездоровому увеличению веса. Потребление белка и общего количества энергии выше у детей, вскармливаемых смесями, что приводит к увеличению массы тела у младенцев. Также кормление смесью несколько увеличивает уровень инсулина, что в свою очередь способствует отложению жира и раннему развитию жировых клеток (адипоцитов).
Таким образом, быстрая прибавка в весе в младенческом возрасте связана с ожирением в детстве. Грудное вскармливание может помочь «запрограммировать» человека на поддержание здорового веса во взрослом возрасте.
В чем причины?
Метаболический синдром имеет наследственную предрасположенность, которая, однако, в большей степени тоже объясняется внешними факторами. Люди, выросшие в одной семье, с большей вероятностью будут иметь схожие пищевые привычки и одинаковое отношение к спорту. Если на родительском столе бывает огромное количество быстрых углеводов и жиров и мало – овощей, зелени и фруктов, у ребенка с детства закладываются нездоровые отношения с едой. Так же и со спортом: ребенок с большей вероятностью будет активным, если у него активные родители.
Факторы риска
Осложнения
Диагностика метаболического синдрома
Диагностика МС состоит из визуального осмотра у врача и лабораторных и инструментальных исследований. В первую очередь врач оценивает абдоминальное ожирение. Но одного лишнего веса для постановки диагноза недостаточно. Оцениваются и другие симптомы и результаты анализов. Также важно обнаружить причину ожирения. Лишний вес может быть следствием эндокринных нарушений, гормональных сбоев или иных патологий.
Другой важный критерий при постановке диагноза – артериальное давление. При метаболическом синдроме оно обычно повышено.
ЭКГ – требуется, чтобы проверить работу сердца и вовремя обнаружить патологии, если заболевание уже запущенно.
Ангиография. Сложное исследование, которое позволяет оценить состояние сосудов. Проводится только по назначению врача.
Диагностика метаболического синдрома – непростая комплексная задача, которая осложняется разнообразием форм заболевания, его причинами и способами коррекции. Также это состояние опасно тем, что долгие годы человек не ощущает себя больным. Самочувствие начинает страдать, когда появляются значительные отклонения в работе организма и развиваются осложнения. Ни один человек не может ощутить повышенный уровень глюкозы в крови или нарушение обмена холестерина. О себе дают знать только уже очень серьезные проблемы, вызванные этими нарушениями, – например, гнойное воспаление пальцев ног или сердечный приступ.
Международная классификация болезней не выделяет метаболический синдром как отдельное заболевание, это целый комплекс заболеваний.
Ни один диагноз нельзя поставить самостоятельно, но любое отклонение в результатах исследований – повод не откладывать поход к врачу.
Лечение
В более запущенных формах может потребоваться применение препаратов, снижающих инсулинорезистентность, и лечащих артериальную гипертонию.
Что значит угнетают метаболизм препарата
Лекарственные взаимодействия
Мы живем в эру полипрагмазии, так что, сейчас нередко можно встретить пациента с каким-то хроническим заболеванием, который принимает полдюжины разных лекарств, или даже больше. Поскольку мы используем больше лекарств, и больше комбинаций разных лекарственных препаратов, чем когда-либо ранее, частота лекарственных взаимодействий в наше время сильно увеличилась. Лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность одного или более препаратов в комбинации, или приводить к другим нежелательным эффектам.
Лекарственные взаимодействия также рассматриваются как ошибки, которые потенциально можно предотвратить. С появлением электронной медицинской документации и электронных назначений все стали возлагать надежды на программное обеспечение, которое должно предупреждать делающего назначение врача о возможности взаимодействия с одним или более из принимаемых пациентом лекарств, и эти оповещения действительно достаточно часто встречаются. На самом деле, они настолько вездесущи, что в процессе назначения их часто игнорируют, так что в результате оказывается, что нельзя рассчитывать, на предотвращение всех взаимодействий электронной системой оповещений.
Ниже приведены примеры частых лекарственных взаимодействий и предлагаемые способы их профилактики от профессора Douglas S. Paauw из Вашингтонского университета в Сиэтле, которые были размещены на сайте www.medscape.com. Эти примеры приведены в произвольном порядке, без сортировки по частоте или клинической значимости.
Зверобой и лекарства, которые потенциально могут сохранить жизнь
Популярность пищевых добавок на растительной основе, которая возросла в последние десятилетия, привела к более частому выявлению потенциально опасных лекарственных взаимодействий между некоторыми фитопрепаратами и обычными лекарствами.
В некоторых случаях, как например, при использовании зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), опасность заключается во взаимодействии, которое приводит к снижению эффективности обычного лекарственного препарата, который может быть критически важным для здоровья пациента.
Подтвержденные взаимодействия между зверобоем и обычными лекарственными препаратами включают снижение концентраций циклоспорина в крови, которое может привести к отторжению у пациентов с пересаженными органами, серотониновый синдром при одновременном применении с инибиторами обратного захвата серотонина, нежелательные беременности у женщин, которые принимают оральные контрацептивы, снижение плазменных концентраций антиретровирусных препаратов (индинавира, невирапина), которые принимают пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также возможное увеличение риска резистентности к этим лекарствам и таким противоопухолевым препаратам, как иринотекан или иматиниб.
Считается, что биоактивным компонентом зверобоя является гиперфорин, который отвечает не только за его активность как антидепрессанта, но и за риск взаимодействий. Гиперфорин повышает активность цитохромов CYP3A4/CYP3A5 в печени, что приводит к тому, что перечисленные выше препараты – а от некоторых из них потенциально зависит жизнь пациента – начинают метаболизироваться быстрее, что приводит к снижению их концентраций в крови и эффективности.
По этой причине важно, чтобы врачи любых медицинских специальностей спрашивали пациентов о применении растительных биодобавок, к которым относится зверобой.
Серотониновый синдром
Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина (СИОЗС) – это очень часто назначаемые препараты. Серотониновый синдром, который потенциально может угрожать жизни пациента, провоцируется применением серотонинергических препаратов, вызывающих гиперактивацию периферических и центральных постсинаптических 5HT-1A и 5HT-2A рецепторов. Признаки серотонинового синдрома включают изменения психического статуса, нервномышечную гиперактивность и гиперактивность вегетативной нервной системы. Одной из возможных причин серотонинового синдрома является взаимодействие между двумя серотонинергическими препаратами, которые действуют за счет различных механизмов.
Например, такая ситуация может возникать при одновременном назначении СИОЗС или ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина/ норадреналина (СИОЗСН) с трамадолом, тразодоном, декстрометорфаном или линезолидом. При этом чем выше доза СИОЗС, тем больше вероятность того, что возникнет взаимодействие.
Врачи часто бывают обеспокоены теоретически возможным риском серотонинового синдрома при назначении триптанов для профилактики мигрени у пациентов, которые уже принимают СИОЗС или СИОЗСН. Когда эта комбинация препаратов выбирается в электронной истории болезни, система нередко показывает предупреждающее сообщение. Несмотря на то, что в этих случаях действительно требуются осторожность и усиление контроля за пациентом, имеющаяся на данный момент информация не подтверждает необходимость избегать назначения триптанов у этих пациентов, за исключением случаев, когда помимо СИОЗС они принимают и другие серотонинергические препараты.
Статины плюс ингибиторы CYP3A4
Статины (ингибиторы 3-гидрокси- 3-метилглютарил- кофермент A редуктазы) – это очень часто назначаемые лекарства, и хорошо известно, что их применение сопряжено с высоким риском лекарственных взаимодействий. Благодаря различиям между путями выведения, тем не менее, этот риск не одинаков для всех статинов. К статинам с наибольшей вероятностью взаимодействия с другими препаратами относятся симвастатин и ловастатин, а при применении правастатина и розувастатина взаимодействия менее вероятны.
Хотя рабдомиолиз может возникнуть и при монотерапии статинами в высоких дозах, риск этого состояния выше при одновременном применении некоторых других препаратов. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP34A) могут значительно увеличивать сывороточные концентрации активных форм симвастатина, ловастатина и аторвастатина. Препараты с наиболее высокой вероятностью взаимодействия со статинами включают в себя фибраты (особенно гемфиброзил), азольные противогрибковые антибиотики, амиодарон, макролидные антибиотики (особенно эритромицин и кларитромицин, но не азитромицин), ингибиторы протеаз (напр., ритонавир) и блокаторы кальциевых каналов (особенно верапамил и дилтиазем).
У пациентов, которые принимают другие препараты, которые ингибируют метаболический путь с участием CYP3A4, предпочтительнее применение тех статинов, которые не метаболизируются с помощью CYP3A4 (напр., питавастатина). Если назначения препарата с потенциальным взаимодействием со статинами избежать невозможно, риск взаимодействия можно снизить с помощью неконкурентной схемы приема. При приеме препаратов через 12 часов друг от друга, когда это возможно, удается избежать достижения пиковых концентраций двух препаратов в одно и то же время.
На сайте Medscape имеется собственная программа для проверки возможности лекарственных взаимодействий, которая доступна по следующей ссылке [1]
Кларитромицин и блокаторы кальциевых каналов
Одновременное назначение кларитромицина с вазодилатирующими блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин и фелодипин, может привести к гипотензии и острой почечной недостаточности. Кларитромицин влияет на активность нифедипина за счет подавления его метаболизма с помощью CYP3A4, что приводит к артериальной гипотензии – серьезному, но часто недооцениваемому риску. При одновременном назначении с антагонистами кальция этот риск может возникать и у других макролидов, в том числе и эритромицина. Азитромицин не ингибирует CYP3A4 и, таким образом, является предпочтительным выбором при необходимости назначения макролидного антибиотика пациенту, который принимает антагонист кальция.
Потенциально серьезные лекарственные взаимодействия могут возникать и в тех случаях, когда кларитромицин принимается одновременно со статинами (особенно, с симвастатином или ловастатином) или с колхицином. Одновременный прием кларитромицина и глипизида или глибурида также может приводить к гипогликемии. В общей сложности для кларитромицина были описаны 82 варианта значимых лекарственных взаимодействий.
Триметоприм/сульфаметоксазол и антигипертензивные препараты
Прием триметоприма/сульфаметоксазола является важной потенциальной причиной гиперкалиемии у пожилых пациентов и лиц с хроническими заболеваниями почек, особенно в тех случаях, когда пациенты одновременно получают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).
В связи с появлением внебольничных штаммов метициллин-резистентного золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) и распространением опасений по этому поводу растет число назначений триметоприма/сульфаметоксазола. Первый компонент этой комбинации, триметоприм, действует подобно калий-сберегающему диуретику амилориду и может приводить к повышению калия в сыворотке крови вплоть до опасных для жизни уровней. У пациентов, которые принимали триметоприм/сульфаметоксазол на фоне ИАПФ или БРА были описаны случаи внезапной смерти.
По всей видимости, этот риск касается только триметоприма/сульфаметоксазола. Известно популяционное исследование, в котором ни один из других антибиотиков, назначавшихся одновременно с ИАПФ или БРА, не ассоциировался с гиперкалиемией.
Варфарин и ацетаминофен
Получающим варфарин пациентам часто советуют пользоваться при необходимости обезболивания ацетаминофеном (парацетамолом), а не нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), поскольку последние могут повышать риск желудочно-кишечных кровотечений.
Похоже, что взаимодействие между варфарином и ацетаминофеном является секретом для многих медицинских работников, которые не знают о достаточно большом массиве данных, показывающих, что регулярное использование ацетаминофена увеличивает международное нормализованное отношение (МНО). При начале ежедневного приема ацетаминофена пациентам на варфарине нужен достаточно пристальный мониторинг с контролем МНО через 3-5 дней. При эпизодическом приеме ацетаминофена этих предосторожностей не требуется, тем не менее, при необъяснимых скачках МНО у пациентов на варфарине имеет смысл задать вопрос о возможном приеме парацетамола.
МНО также повышает преднизолон, который является еще одной часто просматриваемой причиной роста МНО у получающих варфарин пациентов.
Осведомленность о возможности транзиторного повышения МНО во время короткого курса преднизолона может помочь избежать ненужного изменения подобранной дозы варфарина. Легкое увеличение МНО в течение короткого периода времени может быть допустимым, тем не менее, в этих случаях надо соблюдать осторожность, особенно если пациент принимает и другие препараты, которые увеличивают МНО (например, триметоприм/ сульфаметоксазол).
Антигипертензивные препараты и НПВП
Помимо ослабления гипотензивного действия диуретиков, одновременное назначение ИАПФ или БРА с НПВП может приводить к повышению риска острой почечной недостаточности. Было показано, что так называемая «тройная терапия» (ИАПФ или БРА, дуретик и НПВП) увеличивает риск острой почечной недостаточности на 31%. Врачи и фармацевты должны спрашивать пациентов с артериальной гипертензией о применении НПВП, особенно в тех случаях, когда артериальная гипертензия резистентна к проводимой терапии.
Тиреоидные гормоны и ингибиторы протонной помпы
Заместительная терапия тиреоидными гормонами назначается огромному количеству пациентов. Некоторые часто применяемые препараты, в том числе, ингибиторы протонной помпы (ИПП), статины, препараты железа, кальция, магния, ралоксифен и эстрогены могут нарушать всасывание тиреоидных гормонов, что приводит к развитию гипотиреоза у тех пациентов, чье состояние ранее хорошо контролировалось подобранной дозой тиреиодных гормонов.
Эстрогены также обладают связывающим действием и требуют повышения дозы тиреиодных гормонов.
Взаимодействие между левотироксином и омепразолом у пациентов с состояниями, сопровождающимися нарушениями секреции соляной кислоты в желудке, требуют повышения дозы принимаемого перорально тироксина, что позволяет предположить, что для эффективного всасывания тироксина при пероральном приеме требуется нормальная секреция соляной кислоты. Пациентам с гипотиреозом, у которых на фоне левотироксина было достигнуто эутиреоидное состояние, после начала приема ИПП может потребоваться проверка состояния функции щитовидной железы, особенно при появлении симптомов гипотиреоза. Лицам с нарушенной секрецией желудочного сока для поддержания уровней тиреотропного гормона в нормальных пределах также может требоваться повышение дозы левотироксина.
Инструкция по применению левотироксина не рекомендует его одновременное назначение с антацидами из-за связывающего действия содержащихся в антацидах кальция или магния. Если их одновременное применение необходимо, прием этих препаратов должен разделяться 4-часовым перерывом.
Грейпфрутовый сок и лекарственные взаимодействия
Обзор важных лекарственных взаимодействий не был бы полным без упоминания о грейпфрутовом соке, который может увеличивать концентрации лекарственных препаратов за счет воздействия на их метаболизм. Главным образом это происходит за счет тех компонентов сока, которые подавляют метаболизирующий лекарства фермент CYP3A4 в тонком кишечнике.
Это ингибирующее действие приводит к снижению пресистемного метаболизма препаратов с участием кишечной системы CYP3A4, в результате чего повышаются биодоступность и максимальные плазменные концентрации тех лекарств, которые являются субстратами для CYP3A4. Воздействие грейпфрутового сока на метаболизм наиболее выражено у лекарств с высокой степенью пресистемного метаболизма (например, фелодипина и амиодарона). Также важно помнить о воздействии грейпфрутового сока на метаболизм некоторых статинов (симвастатина и ловастатина, а также, в некоторой степени, аторвастатина, но не правастатина), циклоспорина, амлодипина и нифедипина.
Многие пациенты знают об этом взаимодействии и обеспокоены по этому поводу. Вероятно, оно становится более значимой проблемой при наличии других лекарственных взаимодействий (например, комбинация симвастатин, верапамил и грейпфрутовый сок).
Лечение нарушений обмена веществ
Обмен веществ — это набор химических реакций, которые поддерживают жизнь человека. Все полезные элементы наш организм получает из внешней среды, в основном из пищи и воды. Нарушения обменных процессов могут негативно сказаться на состоянии всех органов и систем, поэтому требуют обязательного лечения.
Различают нарушения обмена:
Причины нарушения обменных процессов
Существует большое количество возможных причин, среди них:
В ряде случаев имеет место сочетание сразу нескольких неблагоприятных факторов.
Признаки нарушения обмена веществ
Симптомы нарушений обмена веществ бывают различными. Как правило, о возможном недуге говорят следующие признаки:
Лечение нарушений обмена веществ предусматривает обязательное дообследование и постановку точного диагноза. Под этим собирательным термином подразумевается множество заболеваний, у каждого из них свои причины и тактика лечения. Если вы обнаружили у себя похожую симптоматику, обратитесь к врачу-терапевту. Не стоит заниматься самодиагностикой и самолечением.
Методы диагностики
Во время первичного приема врач-терапевт проведет общий осмотр, соберет анамнез и выслушает жалобы. На основании этой информации врач направит на комплексное углубленное обследование. Могут быть задействованы такие методы диагностики, как:
По результатам обследования, при необходимости, пациент направляется к узким специалистам — эндокринологу, гастроэнтерологу, гинекологу и др.
Особенности лечения
Лечение всегда комплексное, так как нарушение обменных процессов влияет на состояние всего организма и чаще возникает на фоне хронических заболеваний. Если причиной недуга являются врожденные генетические изменения, то терапия требуется на постоянной основе. В этом случае важно регулярно наблюдаться у врача, чтобы не усугубить свое состояние. Так специалист сможет оценивать результаты лечения и корректировать его при необходимости.
Приобретенные заболевания полностью вылечить легче, если обратиться к специалисту на начальной стадии.
Любая терапия состоит из диагностического поиска причин заболевания и последующего их устранения. Кроме того, важно обеспечить нормальное поступление витаминов, микро- или макроэлементов в организм с помощью диетотерапии и при необходимости лекарственной терапии. Любой случай нарушения метаболизма предполагает коррекцию режима питания, водного режима, образа жизни.
Лечебная диета разрабатывается врачом, исходя из конкретного случая и профессиональных диетологических рекомендаций. В большинстве случаев нужно придерживаться рационального питания: соблюдать режим питания, отказаться от алкоголя, острой пищи, маринадов, специй, жаренных и жирных блюд. При этом питаться необходимо часто, небольшими порциями.
Важно обратить внимание на образ жизни в целом. Многие нарушения в организме запускаются в период стресса. Поэтому необходимо по возможности исключить его или научиться навыкам стрессоустойчивости. В этом может помочь психолог или психотерапевт. Следует уделять внимание физической активности, режиму сна и бодрствования.
Если нарушение метаболизма незначительное и появилось недавно, общих рекомендаций для выздоровления может быть достаточно. Однако, чаще всего, это относится к тем случаям, когда болезнь вызвана внешними причинами.
Если патологический процесс возник давно, спровоцирован генетическими (врожденными) факторами, то необходима комплексная врачебная помощь. Так, при выявленном сахарном диабете может потребоваться лекарственная терапия совместно с диетотерапией и некоторыми физиотерапевтическими методиками, при заболеваниях яичников — гормональная терапия, при патологии щитовидной железы — прием тиреоидных гормонов или наоборот тиростатиков и пр. В редких случаях может понадобиться хирургическое вмешательство, например, при выявлении крупных узлов щитовидной железы, осложненных кист яичников или гиперпролактинемии, связанной с макроаденомой гипофиза.
Метаболизм препаратов и лекарств
Содержание
Лекарственный метаболизм [ править | править код ]
Большинство лекарств метаболизируется до их выведения из организма. Метаболические реакции разделяют на две большие группы — реакции фазы 1 и фазы 2:
Природа, функции и количество ферментов, метаболизирующих лекарства, у разных индивидов неодинаковы, следствием чего является неодинаковая скорость метаболизма лекарства и его выведения
Ферменты, метаболизирующие лекарства, обладают широкой специфичностью по отношению к субстратам, однако специфичность ферментов носит относительный, а не абсолютный характер. Это означает, что один фермент может катализировать метаболизм многих различных лекарств и что в метаболизме одного и того же лекарства может участвовать несколько изоформ фермента. Обычной метаболической реакцией является окисление. При окислении к молекуле вещества присоединяется гидроксильная группа или удаляется алкильная, или метильная группа. Примером такой реакции может служить деметилирование теофиллина с образованием 1-метилксантина. Первичным ответственным ферментом служит CYP1A2, однако реакцию катализируют также изоформы CYP1A1 и CYP2D6 (см. далее и табл. 4.4).
Метаболизирующие лекарства ферменты представлены множеством форм, и индивидуальные различия их генетической экспрессии определяют индивидуальные различия метаболизма лекарств. Ферменты классифицируют на семейства, подсемейства и продукты специфических генов. Степень экспрессии таких ферментов регулируется на разных уровнях. Некоторые ферменты экспрессируются конститутивно, т.е. они всегда присутствуют и всегда активны. Другие первично экспрессируются лишь вследствие индуцирующего влияния экзогенных химических веществ (лекарств, токсинов и/или пищевых факторов).
В результате мутации генов может возникать недостаточность или отсутствие определенной изоформы фермента, поэтому при введении обычно безвредной дозы может неожиданно проявиться токсичность лекарства. И наоборот, избыточность генетического кода способна обусловить присутствие множества копий фермента, метаболизирующего лекарство. Такая ситуация может привести к формированию резистентности к обычным дозам лекарства вследствие ускоренного метаболизма.
Активность ферментов, метаболизирующих лекарства, иногда повышается (индукция) или подавляется (ингибирование)
Многие диетические факторы способны влиять на активность ферментов, метаболизирующих лекарства. К числу таких факторов относятся соотношение в пище белков и углеводов, растительные продукты, содержащие флавоноиды (например, крестоцветные растения — капуста, горчица, кресс-салат), и жареная пища с высоким содержанием полициклических ароматических углеводородов, источником которых является горящий древесный уголь.
Повышенный синтез ферментов как результат действия экзогенных химических веществ называют индукцией ферментов (табл. 4.3). Индукция может быть обусловлена сочетанием изменений транскрипции нуклеиновых кислот, а также трансляционной и посттрансляционной регуляцией. Индукцию способны вызывать некоторые лекарства, компоненты пищи, алкоголь и курение. При длительном приеме внутрь некоторые лекарства (например, барбитураты, рифампицин) индуцируют свой собственный метаболизм, а также метаболизм других лекарств и эндогенных веществ. Локализация ткани, где происходит индукция, может быть определена по природе индуцирующего химического агента. Так, курение индуцирует экспрессию особой изоформы цитохрома Р-450 главным образом в легких и верхних отделах тонкой кишки.
Иногда два лекарства конкурируют за метаболизм, осуществляемый одним и тем же ферментом. В результате снижается скорость метаболизма одного или обоих лекарств. Этот процесс получил название «ингибирование ферментов» (см. табл. 4.3). Клинически значимым примером такого ингибирующего взаимодействия могут служить сердечные аритмии или судорожная активность ЦНС, вызываемые теофиллином при его одновременном введении с антибиотиками-макролидами, например эритромицином.
Большинство тканей обладает способностью метаболизировать специфические лекарства
Печень — главное место метаболизма лекарств, но большинство тканей также способно метаболизировать специфические лекарства. Тканеспецифичность метаболизма зависит от генетической регуляции и экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарство в соответствующей ткани. Таким образом, избирательные тканевые эффекты могут возникать в результате уникальной реакции фермента, метаболизирующего лекарство, в участке ткани, где оно действует. Например, почки окисляют метаболит сулиндак сульфид, активный ингибитор циклооксигеназы, снова в сулиндак, исходное (родительское) пролекарство, тем самым защищая почки от повреждения вследствие ингибиции циклооксигеназы, которое способен вызвать сулиндак сульфид.
Таблица 4.3 Примеры индукторов и ингибиторов ферментов
Выведение лекарства из плазмы (элиминация) может следовать кинетике нулевого порядка, кинетике первого порядка или носить промежуточный характер
В целом лекарства покидают организм посредством одного или комбинации двух кинетических процессов. Один из этих процессов, известный как кинетика нулевого порядка, отличается тем, что скорость выведения лекарства из организма (обычно из плазмы) является постоянной, независимо от количества содержащегося в плазме лекарства. Это происходит, если процессы элиминации являются насыщенными.
Кинетика нулевого порядка не типична для элиминации лекарств. Ее можно сравнить с удалением воды из ведра чашкой, вычерпывая воду раз за разом. Однако в большинстве случаев концентрация лекарства существенно ниже, чем это необходимо для насыщения процессов элиминации, поэтому скорость выведения вещества пропорциональна его концентрации в плазме (кинетика первого порядка).
Обычным параметром, описывающим этот процесс, служит период полувыведения (Т1/2) из плазмы. Кинетику первого порядка можно сравнить с опустошением ведра с водой через открытый кран на дне. В этом случае ток воды из крана будет пропорционален высоте столба воды в ведре. Лекарство с кинетикой выведения первого порядка, в сущности, удаляется из кровотока в течение пяти Т1/2. На протяжении двух Т1/2 выводится 75% лекарства (50% + половина оставшихся 50% = 75%), трех Т1/2 — 87,5%, четырех Т1/2 — 93,75% и т.д.
Однако концепция периода полувыведения неприемлема для веществ с кинетикой нулевого порядка (например, этанола), т.к. скорость их элиминации не зависит от концентрации в плазме, если только концентрация вещества не является очень низкой (обычно фармакологически неэффективной). Процессы элиминации этанола эффективно насыщены при низкой концентрации, поэтому элиминацию этанола лучше всего описывать на основе выведения постоянного количества этанола в единицу времени (элиминация нулевого порядка). Средняя скорость элиминации этанола составляет около 120 мг/кг/час для умеренно пьющего человека. Эта скорость элиминации эквивалентна 150 мг/л плазмы в час — скорости, равной выведению примерно 50% 350 мл бутылки пива (5% алкоголя по объему) за 1 час у мужчины массой 70 кг.
Характеристики элиминации некоторых веществ (например, аспирина, фенитоина) являются промежуточными, свойственными кинетике как нулевого, так и первого порядка. Как только насыщается процесс первого порядка, элиминация приближается к нулевому порядку. Соответственно этому концентрация в плазме повышается непропорционально увеличению дозы, т.к. элиминация не возрастает с повышением дозы, что свойственно процессам нулевого порядка. При использовании таких лекарств целесообразно проводить мониторинг концентрации лекарства в плазме, когда меняется режим дозировки, поскольку небольшие изменения дозы могут привести к непропорционально высокому увеличению концентрации и возможной токсичности.
Фаза 1 метаболизма [ править | править код ]
Наиболее распространенным метаболическим путем фазы 1 является окисление. Восстановление и гидролиз также играют важную роль, но они встречаются реже.
Окисление [ править | править код ]
Цитохромы Р-450 (табл. 4.4) представляют собой суперсемейство, включающее изоформы гемопротеиновых ферментов, катализирующих окислительный метаболизм многих ксенобиотиков (лекарств и других экзогенных химических веществ).
В процесс окисления вещества входят этапы окисления и восстановления (рис. 4.8). Участки окисления значительно варьируют, их общее физическое свойство — высокая растворимость в липидах.
В большинстве случаев окисление лекарств катализируют цитохромы Р-450, хотя в этом процессе, но в меньшей степени, участвуют и другие ферменты. Существует несколько сотен изоформ цитохромов Р-450. Некоторые из них являются конститутивными (т.е. присутствуют всегда), другие начинают синтезироваться лишь в ответ на соответствующие стимулы — обычно экзогенные химические вещества. Специфичность по отношению к субстрату — это функция изоформы цитохрома Р-450, и она обычно не абсолютная, а относительная, поэтому отсутствие какой-либо определенной изоформы цитохрома Р-450 не останавливает данную метаболическую реакцию. Гены суперсемейства цитохрома Р-450 картируются в нескольких хромосомах.
Таблица 4.4 Примеры семейств и изоформ цитохрома Р-450, играющих важную роль в окислительном метаболизме
