что значит злокачественное новообразование неуточненной локализации
Что такое первичный рак неизвестного происхождения?
Раковая опухоль возникает в случаях, когда клетки начинают бесконтрольно расти. Такую особенность могут приобрести клетки практически любого органа. Кроме того, по мере роста опухоли они с током крови или лимфы могут переноситься в другие области тела, оседать там и давать начало росту новых очагов. Такие очаги называют вторичным раком, или метастазами, а начальную опухоль, соответственно, первичным раком.
Метастазы в любых органах классифицируют в зависимости от того, из какого органа изначально происходит опухоль. Например, вторичный очаг рака легких в печени все равно будет называться раком легких, только получит приставку «вторичный». Иногда не получается определить, в каком именно органе сначала возникла опухоль. Однако при исследовании выявляются ее метастазы в других частях тела. Если их первичный очаг определить не удается, то врачи говорят про первичный рак неизвестного происхождения, или скрытый первичный рак.
Пример выявления
Скрытый первичный рак встречается нечасто. Более того, в ходе дальнейших обследований первичный очаг может обнаружиться. Если так происходит, то опухоль более не считается первичным раком неизвестного происхождения. Ей присваивают название в соответствии с органом происхождения и, опираясь на новые данные, модифицируют схему лечения онкологического заболевания.
На практике это происходит следующим образом:
Однако в ряде случаев даже самое тщательное обследование не позволяет обнаружить первичный очаг. Более того, его не всегда получается найти даже при патологоанатомическом исследовании.
Типы раковых опухолей
Обычно опухоли классифицируют по их первичной локализации. Однако их также можно сгруппировать по типам клеток, по тому, как раковые клетки выглядят под микроскопом. Знание типа клетки может дать врачам ключ к пониманию того, из каких тканей или органов происходит данная опухоль.
Карциномы
Карцинома — это рак, который происходит из клеток, выстилающих внутреннюю или внешнюю поверхности различных органов нашего тела. Такие клетки называются эпителиальными. Наиболее распространенные типы карцином:
1) Плоскоклеточный рак
Самым ярким примером плоских клеток являются клетки, встречающиеся на поверхности кожи. Кроме того, они составляют часть слизистых оболочек многих полых органов. Плоскоклеточный рак может возникать в ротовой полости, в горле, пищеводе, легких, прямой кишке, на шейке матки, во влагалище и некоторых других органах.
2) Аденокарциномы
Эти злокачественные новообразования развиваются из железистых клеток, то есть из тех, которые способны производить какие-либо вещества. Железистые клетки входят в состав очень многих органов нашего тела, в том числе и тех, которые формально не считаются железами. Например, большинство видов раковых опухолей желудка, кишечника и толстой кишки представляют собой именно аденокарциномы и примерно 4 из 10 случаев рака легких также являются аденокарциномами.
Другие виды злокачественных опухолей
Из других типов клеток раковые новообразования возникают реже. К таким опухолям относятся:
Итак, при первичном раке неизвестного происхождения не всегда получается установить орган, где изначально возникла опухоль. Однако, исследуя под микроскопом клетки вторичного очага, чаще всего удается отнести их к одной из пяти категорий:
В дальнейшем эта информация поможет более точно идентифицировать опухоль и в конечном итоге обнаружить ее первичный очаг.
Зачем нужно искать первичный очаг?
Основная причина для поисков начальной опухоли — выбор правильной тактики лечения. Вторичные метастатические очаги состоят из тех же клеток, что и начальная опухоль, даже если развиваются в совершенно других органах. Значит, для их лечения будут эффективны те же препараты, что и для терапии первичного рака, а не те, которые используются при лечении онкопатологий органа, где развился метастаз.
Это имеет особенно важное значение при некоторых формах рака, которые хорошо поддаются лечению определенными химиотерапевтическими или гормональными препаратами. Например, такими особенностями характеризуются многие опухоли молочной железы. Их можно эффективно лечить гормональными средствами. А значит, такие же препараты подойдут и для терапии их метастазов в костях, головном мозге, печени.
К сожалению, предугадать развитие злокачественного заболевания пока практически невозможно. А потому наиболее эффективным способом борьбы с опухолями является выявление рака на 1 стадии развития. В этом случае успешному лечению поддаются более 90% всех злокачественных новообразований. Обнаружить опухоль на начальных этапах возникновения можно только при помощи периодических скринигов. Такие скрининговые программы действуют и в медицинском центре «Анадолу». На первичной консультации специалист-онколог оценит риск развития у вас онкологического заболевания и составит индивидуальный план прохождения профилактических обследований для ранней диагностики рака.
Материал подготовлен по согласованию с врачом «Анадолу», терапевтом и медицинским онкологом Шерефом Комурджу.
Что значит злокачественное новообразование неуточненной локализации
Около 3% всех онкологических заболеваний представляют собой опухоли, локализацию которых после первичного осмотра и обследования больного установить не удается. Такие опухоли являются причиной смерти 6% онкологических больных. В этих случаях первичная опухоль по размерам оказывается слишком мала, и не выявляется при клиническом осмотре. Обычно диагноз аденокарциномы или плохо дифференцированной карциномы ставится по результатам гистологических исследований метастазов.
В медицинской практике существуют случаи, когда при клиническом обследовании больного поставить диагноз не удается. Можно проводить многочисленные обследования и анализы, однако часто они не позволяют выяснить место локализации первичной опухоли или изменить стратегию лечения.
Лишь в 15% случаев удается поставить правильный диагноз, и в 70% случаев диагноз ставится на основании результатов посмертного вскрытия.
Характер первичного обследования больного зависит от местонахождения метастазов. Обычно метастазы обнаруживаются в лимфатических узлах, костях, мозге, печени и коже. В таблице ниже перечислены первичные опухоли, для которых характерна такая локализация. При обнаружении каждого нового очага метастазирования дальнейшее обследование больного принимает более целенаправленный характер.
Например, обнаружение плоскоклеточной карциномы в шейном лимфатическом узле может указывать, что первичная опухоль локализована в носоглотке или в легком. Поэтому при полном обследовании гортани, глотки и постназальной области часто удается поставить окончательный диагноз.
Поражение левого надключичного лимфатического узла позволяет предположить, что первичная опухоль расположена в брюшной полости. Множественные метастазы в печени свидетельствуют о первичном раке кишечника, желудка или легкого, а также о меланоме. Метастазы в паховые узлы или обнаружение асцита свидетельствуют о необходимости проведения гинекологического обследования.
Костные метастазы остеобластного происхождения предполагают существование первичного рака простаты или щитовидной железы.
Во всех подобных случаях следует принимать меры против первичной опухоли. Если при обследовании не удалось получить сведений о ее локализации, врач должен задаться вопросом: «Если я найду первичный очаг, то возможно ли будет выбрать такой метод лечения, при котором больной имел бы шанс вылечиться, или подобрать паллиативный метод, позволяющий продлить ему жизнь?»
Особое внимание следует уделять диагностике опухолей герминативных клеток, которые, как становится все более очевидным, представляют собой плохо дифференцированные карциномы, однако хорошо поддаются химиотерапии.
Локализация карцином и частота обнаружения метастазов первичных опухолей невыясненной локализации
Распространение опухолевых заболеваний, диагносцируемых по наличию метастазов от первичных опухолей невыясненной локализации, не совпадает с распределением заболеваемости от разных видов рака. В таблице ниже представлены данные по частоте обнаружения метастазов опухолей, локализация которых неизвестна, и заболеваемости различными раками. К числу наиболее распространенных относятся опухоли поджелудочной железы, легкого, печени, желудка и колоректальные раки.
Такие часто встречающиеся раки, как рак молочной и предстательной железы, гораздо реже дают метастазы невыясненного происхождения. Это, вероятно, объясняется тем, что первичные опухоли молочной железы сравнительно легко обнаруживаются при клиническом обследовании, а при раке простаты в крови наблюдается увеличение уровня щелочной фосфатазы или специфического антигена (PSA).
В таблице ниже перечислены опухоли, которые или являются курабельными, или больным с этими опухолями в течение длительного времени можно назначать паллиативные методы лечения. Таким образом, при обследовании больных случаи заболевания этими опухолями следует выделять в особую группу.
Некоторые клинические исследования показывают, что результативность обследования снижается, если одни и те же методы применяются ко всем больным. Так, согласно имеющимся данным, первичная опухоль была диагносцирована только в 10% случаев, и лишь у 14 из 266 больных был обнаружен курабельный рак. Поэтому в большинстве случаев при обследовании не удается обнаружить первичную опухоль, но даже в том случае, если окажется возможным сразу поставить диагноз, маловероятно, что это будет курабельная опухоль.
Еще одна проблема, которая связана с интенсивными обследованиями, заключается в том, что они могут давать ложноположительные результаты. В ходе обследования больному проводят различные, обычно дорогостоящие процедуры, которые часто носят инвазивный характер и нередко оказываются безрезультатными.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Стадии рака: классификация онкологических заболеваний
Стадия онкологического заболевания дает информацию о том, насколько велика опухоль и распространилась ли она по организму. Это помогает врачам определять прогноз пациента и план лечения.
С помощью врача-онколога, резидента Высшей школы онкологии Сергея Югая разбираемся, как врачи устанавливают стадии рака и что каждая из них означает.
На что влияет стадия онкологического заболевания?
Стадирование нужно, чтобы спрогнозировать, какие у пациента шансы на выздоровление, а также чтобы определить, какой метод лечения будет наиболее эффективен в конкретном случае, — поясняет Сергей Югай.
Все начинается с медицинского осмотра и обследований — УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ и других методов в зависимости от вида рака. Затем врач берет кусочек опухоли — биопсию или удаляет опухоль целиком во время операции, а после отправляет материал на гистологический анализ, чтобы поставить диагноз.
Стадии рака по TNM-классификации
Стадии онкологического процесса описывают разными способами — это зависит от вида опухоли. Один из самых распространенных способов — стадирование с помощью TNM-классификации.
Т характеризует первичную опухоль, ее размеры и вовлечение окружающих структур в опухолевый рост, например, прорастание в стенку кишки или желудка. N говорит о наличии в лимфоузлах метастазов и количестве пораженных лимфоузлов, а М — о наличии отдаленных метастазов (во внутренних органах, костях, ЦНС или лимфоузлах, которые расположены далеко от первичной опухоли), — объясняет Сергей Югай.
Индекс Т принимает значения от 0 до 4. 0 означает, что первичная опухоль не обнаружена, 1 — опухоль маленькая, а 4 — опухоль проросла в прилегающие ткани. Таким образом, чем больше цифра рядом с Т, тем ситуация сложнее. При некоторых видах рака N принимает значение 0 или 1, при других — 0, 1 или 2, а иногда — 0, 1, 2 и 3. 0 означает, что опухоль не проникла в ближайшие лимфоузлы, а 3 — что поражено множество лимфоузлов. M0 показывает, что метастазов нет, а 1 — что метастазы есть.
Онкологи выставляют стадию по TNM клинически — до операции или когда операция не планируется и патоморфологически — при изучении удаленной во время операции опухоли, — объясняет Сергей.
Клиническая стадия обозначается буквой «c», например, cT2. Патоморфологическая — буквой «p», например, pN1.
От правильной стадии зависит тактика лечения. Например, пациент — мужчина с раком желудка и стадией cT1N0M0. Это значит, что опухоль прорастает в слизистую и подслизистый слой стенки желудка. В этом случае пациенту показана операция. Если же стадия выше (cT2N1M0, например), то есть опухоль пациента прорастает в мышечный слой, и есть метастазы в лимфоузлах, то может понадобиться химиотерапия перед операцией, которая позволит улучшить результаты лечения, — добавляет Сергей.
Стадию рака могут обозначать с помощью цифр — 0, I, II, III, IV. Что это значит?
Клинические стадии (0, I, II, III, IV) тесно связаны с системой TNM. Как правило, одна клиническая стадия включает в себя несколько вариантов стадирования по TNM. Эти варианты характеризуются схожими прогнозом и подходом к лечению. Например, стадии T1N3M0, T2N3M0, T3N2M0 рака легкого объединяются в IIIВ стадию, так как при любой из этих ситуаций пациент будет иметь примерно одинаковый прогноз и тактику лечения. В этом конкретном примере необходима химиолучевая терапия, а не операция, — комментирует Сергей Югай.
Меняется ли стадия после лечения, при прогрессировании заболевания?
Нет, стадия выставляется один раз. Но есть нюансы:
Например, мы хотим посмотреть, как опухоль ответила на лечение, чтобы понять, можно ли делать операцию. После лечения опухоль уменьшилась, и мы добавляем к стадии новые данные. При прогрессировании опухолевого процесса первоначальная стадия также остается прежней, но, к сожалению, прогноз будет менее благоприятный. Например, у человека II стадия рака желудка. Он прооперирован, и прогноз у него хороший. Через 2 года врачи обнаруживают у пациента метастазы в легких. Стадия остается II, но рак у пациента уже метастатический, что очень усложняет положение, — говорит Сергей.
Бывает, что люди сравнивают свою ситуацию с историями других пациентов. Если речь идет о разных онкологических заболеваниях, то такие сравнения некорректны — это заболевания с разными прогнозами и схемами лечения:
Например, с нейроэндокринным раком поджелудочной железы люди могут жить десятилетиями, а при метастатической стадии рака поджелудочной железы — полгода или год, — объясняет врач-онколог.
Что может повлиять на прогноз людей с одинаковой стадией и одним видом рака?
Сергей Югай выделяет три фактора:
Что значит злокачественное новообразование неуточненной локализации
Карцинома с невыявленной первичной локализацией (КНПЛ) — это гистологически подтвержденная метастатическая злокачественная опухоль, для которой первичный источник не был обнаружен при детальном клиническом и лабораторном обследовании [1—3]. Поиск первичного очага затруднен тем, что биология этих опухолей предполагает возможность метастатической диссеминации без роста первичной опухоли, а в случае, когда первичный очаг удалось обнаружить, его размер редко превышает 2 см [1]. Термин «карцинома с невыявленной первичной локализацией» используется с середины прошлого века по сегодняшний день для всех злокачественных опухолей без выявленного первичного очага, несмотря на то что около 5% этих опухолей представлено метастазами меланомы, саркомы или лимфомой [1—4]. Известный первичный опухолевый очаг позволяет применить специфические таргетные схемы лечения, и часто именно патолого-анатомические методы позволяют установить природу клеток-родителей метастаза (например, опухоль с экспрессией иммуногистохимических (ИГХ) маркеров cytokeratin (CK) 20 и CDX2, а также отсутствием экспрессии CK7 практически всегда соответствует метастазу колоректального рака). Отсутствие известного источника метастаза ведет к дополнительным диагностическим исследованиям, задержке химиотерапии, применению неэффективных и/или комбинированных схем лечения (и повышению токсического эффекта терапии), эмоциональному напряжению пациента вследствие отсутствия определенного диагноза, снижению качества жизни и ухудшению прогноза заболевания [1, 3, 5]. В данной статье рассмотрены общие практические подходы к патолого-анатомической диагностике метастатических опухолей без выявленного первичного очага.
Анализ клинической информации
Анализ клинической информации при КНПЛ всегда следует проводить тщательным образом, запрашивая у клинициста результаты всех выполненных обследований, внешнего осмотра пациента, анамнеза болезни, так как любые клинические данные позволяют патологу сузить дифференциальный диагноз источников метастаза, уточнить или уменьшить ИГХ-панель, сократить сроки выдачи заключения, а также материальные затраты лаборатории на диагностику. В совместном клинико-патолого-анатомическом подходе разработана прогностическая классификация КНПЛ, объединяющая две группы: благоприятную и неблагоприятную. Морфологические особенности опухолей в благоприятной группе (она составляет около 20% пациентов с КНПЛ) предполагают возможность постановки определенного диагноза даже при отсутствии анатомически выявленного первичного очага, а ведение таких пациентов соответствует методам, применяемым при опухолях с известной локализацией, что позволяет выбрать определенную тактику лечения и продлить выживаемость этих пациентов до 12 мес и более (табл. 1). 
Таблица 1. Благоприятная клинико-патолого-анатомическая группа пациентов с КНПЛ Примечание. ПКР — плоскоклеточный рак, ПСА — простатический специфический антиген, CK — cytokeratin. Большая часть КНПЛ-пациентов представляют неблагоприятную группу (около 80%), для лечения которой применяется эмпирическая комбинированная химиотерапия, а продолжительность жизни обычно не превышает 9 мес [1, 3, 5—7]. В этой группе метастазы обычно представлены карциномой без каких-либо специфических клинических и морфологических особенностей, что затрудняет диагностику. В таких случаях ИГХ-типирование таких метастазов следует начинать с распространенных локализаций КНПЛ: легкое (27% среди метастазов КНПЛ), поджелудочная железа (24%), уротелий (12%), желчные протоки (8%), почки (8%), толстый кишечник (7%), органы половой системы (7%), желудок (6%), молочная железа (5%) [5, 8].
При метастазах в лимфатическом узле необходимо исключить опухоль в органах, для которых пораженный лимфатический узел является регионарным (например, метастазы в подмышечных лимфатических узлах у женщин в 72% представлены карциномой молочной железы, метастазы в шейных лимфатических узлах выше надключичных в 75% представлены плоскоклеточным раком органов головы и шеи) [8—11]. При метастазах в лимфатических узлах шеи всегда следует уточнять результаты клинического осмотра органов носо- и ротоглотки. Описанный при КНПЛ нетипичный характер метастазирования, например метастазы аденокарциномы легкого в костях или карциномы предстательной железы в лимфатических узлах шеи, можно объяснить более быстрым ростом обнаруженных метастатических очагов по сравнению с метастазами в регионарных лимфатических узлах [10, 12].
Помимо сбора анамнеза и стандартных лабораторно-инструментальных исследований, в расширенный набор клинического обследования пациентов с КНПЛ должны быть включены такие методы, как анализ кала на скрытую кровь, маммография для женщин, определение концентрации некоторых сывороточных маркеров (простатического специфического антигена для мужчин, альфа-фетопротеина, бета-человеческого хорионического гонадотропина, белков СА125, СА19−9) [3].
Морфологическая диагностика КНПЛ
Применение только световой микроскопии при известных данных клинического обследования позволяет патологу предположить один верный источник метастаза КНПЛ примерно в половине случаев, а в некоторых случаях чувствительность морфологического метода стремится к 90% (например, у колоректальной и простатической ацинарной аденокарциномы относительно специфический фенотип с наличием в опухоли «грязных» некрозов или мелких мономорфных желез с крупными ядрышками в округлых ядрах соответственно) [9, 13]. К группе «узнаваемых» также можно отнести метастазы фолликулярной и папиллярной карциномы щитовидной железы с секрецией коллоида и плоскоклеточного рака с наличием «жемчужин» из кератиновых масс. Однако зачастую возможности базовой окраски гематоксилином и эозином недостаточно для проведения дифференциальной диагностики, и целью световой микроскопии становится определение набора ИГХ-маркеров для типирования метастаза.
Существует несколько морфологических классификаций КНПЛ. Классификация Европейского общества медицинской онкологии выделяет следующие группы: высоко- и умеренно дифференцированная аденокарцинома, плоскоклеточная карцинома, нейроэндокринная карцинома, низко-/недифференцированная карцинома, низкодифференцированная опухоль [1]. Для дальнейшего клинического ведения пациента рекомендуется определять метастаз в одну из этих групп, однако, если аденокарцинома, плоскоклеточный рак и нейроэндокринный рак зачастую демонстрируют характерные морфологические признаки в виде железистого паттерна роста, очагов ороговения, типичного хроматина «соль—перец» соответственно, то в группах недифференцированных карцином/опухолей отсутствует специфический фенотип. Это не позволяет однозначно высказаться о возможном источнике опухоли и требует широкой ИГХ-панели для исключения неэпителиальных опухолей.
Классификация, предложенная F. Lin и соавт. [9, 14, 15], разделяет метастазы КНПЛ на: 1) метастазы с наличием признаков, позволяющих предположить тип опухоли (например, очаги ороговения/плоскоклеточной метаплазии, микрососочковая или сосочковая архитектура, продукция пигмента, слизи, коллоида или остеоида, светлоклеточная или перстневидно-клеточная морфология, бифазная морфология, «грязные» некрозы и т. д.); 2) метастазы опухолей с наличием железистой дифференцировки (высоко- и умеренно дифференцированные аденокарциномы); 3) метастазы с неопределенной линией дифференцировки (веретеноклеточные, мелкокруглоклеточные, эпителиоидно-клеточные, плеоморфные или недифференцированные опухоли) (рис. 1). 
Рис. 1. Метастазы карциномы с невыявленной первичной локализацией. а — метастаз эпителиоидной саркомы (ЭС), опухоль с веретеноклеточным и эпителиоидно-клеточным строением (окраска гематоксилином и эозином); б —экспрессия мультицитокератина АЕ1/3 в ЭС; в — экспрессия виментина в ЭС; г — метастаз меланомы, опухоль с мелкокруглоклеточным строением (окраска гематоксилином и эозином); д — экспрессия S100 в меланоме; е — экспрессия Melan A в меланоме; а—е — ×400. Следует отметить, что в группе низкодифференцированных опухолей известным имитатором метастаза карциномы является меланома, о которой всегда стоит помнить при диагностике первичного источника. В практической работе удобно пользоваться морфологическим разделением метастазов на две группы: 1-я — метастазы злокачественных опухолей без формирования желез, 2-я — метастазы аденокарциномы с формированием желез. Следует учитывать возможную псевдожелезистую дифференцировку, которая встречается в некоторых саркомах (альвеолярная саркома мягких тканей, синовиальная саркома и др.), а также в акантолитическом варианте плоскоклеточного рака [14]. В случае метастазов низкодифференцированных карцином необходимо искать специфические черты, которые часто становятся заметны только при скрупулезном просмотре среза, но могут натолкнуть на мысль о наличии определенной дифференцировки (например, фокусы ороговения или наличие слизи). Важно помнить и о крупноклеточной нейроэндокринной карциноме, которая морфологически может имитировать другие солидные опухоли и для которой определить первичную локализацию при помощи ИГХ затруднительно.
Практический алгоритм диагностики источника метастаза КНПЛ, основанный только на гистологической архитектуре и цитологических особенностях клеток метастаза, в настоящее время отсутствует, но разделение на указанные выше морфологические типы опухоли позволяют сузить ИГХ-панель для дальнейшей диагностики первоисточника [9, 10, 16].
Иммуногистохимическая диагностика КНПЛ
ИГХ-исследование остается золотым стандартом в диагностике КНПЛ, так как позволяет работать с фиксированным в формалине и залитым в парафин материалом, является относительно легко интерпретируемым анализом, обладает низкой себестоимостью и обеспечивает быстрый результат [17—19]. В среднем патологу требуется 8—10 маркеров для диагностики одного случая метастаза КНПЛ [6, 7]. В некоторых исследованиях показано, что эффективность ИГХ для метастазов КНПЛ невысока и не превышает 30%, но следует учитывать, что результаты многих исследований не совсем соответствуют современной действительности, так как большинство из них проведено в начале 2000-х годов с применением слабоспецифичных ИГХ-маркеров [20]. В настоящее время в диагностике КНПЛ отдают предпочтение антителам к ядерным транскрипционным факторам, а также некоторым антителам к промежуточным филаментам клеток [15, 18, 21—23]. В рамках данной статьи будут описаны только базовые моменты ИГХ-диагностики, так как данная тема широко изложена на страницах многих руководств [21, 22].
Диагностический ИГХ-алгоритм для КНПЛ основан на приведенной выше морфологической классификации с разделением на метастазы злокачественных опухолей без формирования желез и метастазы аденокарциномы с формированием желез [13, 15, 22, 24]. Для злокачественных опухолей без формирования желез необходимо всегда уточнять линию дифференцировки опухоли и не стремиться назначить широкую панель сразу, а выполнять поэтапное ИГХ-исследование. В тех случаях, когда материала в биоптате крайне мало и есть риск срезать из блока всю опухоль при его тримминге, лучше сразу изготовить несколько запасных срезов, но окрашивать их поэтапно.
На первом этапе диагностики низко- и недифференцированных опухолей большинство авторов предлагают использовать следующие маркеры: антитело широкого спектра действия к нескольким цитокератинам (например, маркеры CAM5.2, OSCAR, AE1/3, MNF116) и маркеры S100, Vimentin и Leukocyte Common Antigen (LCA) (табл. 2) 
Таблица 2. Определение линии дифференцировки карциномы без выявленного первичного очага (по F. Lin, 2015) Примечание. MCK — multi-cytokeratin, LCA — Leukocyte Common Antigen. [15, 17, 21, 22, 25, 26]. Такой набор из 4 антител позволяет исключить из дальнейшей диагностики лимфому, саркому или меланому, для которых определение первоисточника путем применения ИГХ-метода невозможно [21, 22]. Иногда в метастазах меланомы экспрессия S100 может утрачиваться, в таких случаях для исключения меланоцитарного генеза опухоли необходимо применять дополнительные маркеры, например SOX10 или anti-КВА.62 [26]. При использовании антитела АЕ1/3 следует учитывать, что в ряде карцином реакция может быть слабой или отсутствовать (рис. 2) 
Рис. 2. Метастаз почечно-клеточного рака. а — низкодифференцированная опухоль без формирования желез (окраска гематоксилином и эозином); б — отсутствие экспрессии мультицитокератина АЕ1/3; в — экспрессия РАХ8; а—в — ×400. (гепатоцеллюлярный рак, почечно-клеточный рак, нейроэндокринный рак, саркоматоидная карцинома, медуллярный рак), в таких случаях эпителиальную природу опухоли может обнаружить маркер СК8/18 или MNF116 (последний также экспрессируется в саркоматоидных карциномах молочной железы, где экспрессия АЕ1/3 утрачивается). Экспрессия АЕ1/3 возможна в меланоме и некоторых саркомах (ангиосаркома, лейомиосаркома, синовиальная саркома, эпителиоидная саркома, рабдоидная опухоль, хондросаркома, саркома Юинга) [22, 25]. При подозрении на метастаз саркоматоидной карциномы следует дополнительно использовать маркер p63 (также может экспрессироваться в тимических опухолях и первичной В-клеточной крупноклеточной лимфоме средостения) и маркеры к высокомолекулярным цитокератинам (CK5/6, HMWCK), экспрессия которых часто сохраняется (в отличие от антител к низкомолекулярным цитокератинам или коктейля АЕ1/AE3 [21, 22].
Для метастазов карциномы с наличием железистой дифференцировки начальный этап ИГХ-диагностики в настоящее время не отличается от предложенного еще в конце прошлого века алгоритма с применением антител к низкомолекулярным кератинам — СК7 и СК20 (табл. 3) 
Таблица 3. Экспрессия маркеров СК7 и СК20 в карциномах различных первичных локализаций [2, 27]. Этот подход рекомендован к использованию Национальной онкологической сетью (National Comprehensive Cancer Network) и позволяет значительно сократить диагностический поиск, несмотря на то что около 80% аденокарцином имеют иммунопрофиль СК7+/СК20– [2, 28, 29]. Некоторые модификации этого алгоритма с дополнительным использованием таких маркеров, как Anti-Carcinoembrionic Antigen (СЕА), Vimentin или Villin, иногда применяются и даже работают в высоко- и умеренно дифференцированных аденокарциномах, но неэффективны в низкодифференцированных карциномах вследствие низкой специфичности данных антител, поэтому необходимость их назначения сомнительна [30—32].
Иммунопрофиль CK7/20 дополняется ИГХ-диагностикой с применением антител к ядерным транскрипционным факторам, которые обладают высокой чувствительностью и специфичностью для карцином разной степени дифференцировки. В табл. 4 приведены основные маркеры этой группы, а также опухоли, в которых их экспрессия встречается чаще всего [2, 15, 18, 21, 22, 33]. Некоторые ИГХ-алгоритмы, в которых основную роль играют антитела к факторам транскрипции, а профиль СК7/20 оценивается только на конечных этапах, демонстрируют чувствительность до 65% в метастазах высоко- и умеренно дифференцированных аденокарцином [33]. Следует учитывать, что некоторые карциномы имеют неспецифический или схожий иммунофенотип, например дуктальная аденокарцинома поджелудочной железы и аденокарцинома из билиарного эпителия, в таких случаях можно ограничиться формулировкой «метастаз аденокарциномы панкреатобилиарного типа». Также необходимо обращать внимание на специфические типы экспрессии, например, в метастазах аденокарцином слюнных желез наблюдается экспрессия р63 и других миоэпителиальных маркеров по периферии фокусов аденокарциномы (рис. 3). 
Рис. 3. Специфический тип экспрессии р63 и CD117 в метастазе аденокистозной карциномы. а — опухоль с формированием желез из мелких базалоидноподобных клеток (окраска гематоксилином и эозином); б — экспрессия маркера р63 в периферической порции клеток опухоли; в — экспрессия CD117 в центральной порции клеток; а—в — ×400.
Для идентификации метастазов нейроэндокринных неоплазий (НЭН) наиболее специфичными маркерами являются synapthophysin и chromogranin A, менее специфичен маркер CD56, так как экспрессируется в ряде карцином, однако он обладает высокой чувствительностью к НЭН [22]. Для подтверждения НЭН лучше использовать как минимум два маркера из указанных выше, а также следует обращать внимание на тип экспрессии цитокератинов, который довольно специфичен и проявляется в виде точечного парануклеарного окрашивания в мелкоклеточном нейроэндокринном раке и карциноме из клеток Меркеля. В редких случаях можно определить первичную локализацию нейроэндокринной опухоли, например экспрессия маркера РАХ8 встречается в карциноиде поджелудочной железы, а SATB2 — в карциноиде толстой кишки [35, 37]. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак не требует определения первичного очага, так как хорошо реагирует на химиотерапию [34—37]. ИГХ-определение первичной локализации для метастазов плоскоклеточного рака невозможно для большинства локализаций, однако в плоскоклеточном раке орофарингеальной зоны (область небных миндалин и корня языка) наблюдается экспрессия маркера p16, а в тимической плоскоклеточной карциноме часто присутствует экспрессия CD5 и CD117 — эти маркеры могут быть использованы для уточнения источника метастаза [38, 39].
Генетическое исследование — альтернатива ИГХ?
Одна из первых работ, где было показано, что профиль экспрессии генов (ПЭГ) в метастазах может быть использован для обнаружения локализации первичной опухоли, была опубликована еще в 2001 г., а в настоящее время в продаже уже доступно несколько тестов для определения ПЭГ в метастазах КНПЛ и низкодифференцированных карциномах — CancerTYPE ID (от компании bioTheranostics), Cancer Origin Test (Rosetta Genomics), EPICUP (Ferrer, IDIBELL) [6, 7, 40—42]. При валидации тестов на материале опухолей с известной первичной локализацией точность определения клеток-родоначальников опухоли достигает 99%, а при тестировании метастазов КНПЛ (с подтвержденным впоследствии первичным источником) — 87% [6, 21, 43]. Предложенный В. Centero [43] в 2010 г. диагностический алгоритм для КНПЛ с применением комбинации генетических тестов и ИГХ продемонстрировал точность исследования 90%. В случаях, когда установить единственный источник метастаза при ИГХ-диагностике невозможно, последующее применение результатов исследования ПЭГ позволяет лечащему врачу скорректировать схему терапии для 50% КНПЛ-пациентов и изменить диагностическую тактику для 65% [44]. Недостатками методов диагностики с исследованием ПЭГ являются высокая стоимость (около 3000 долл. США), сомнительные результаты теста при малом количестве материала, перекрестные результаты, ограниченный набор последовательностей нуклеотидов в ДНК-микрочипе теста, что не позволяет включить все возможные опухоли в дифференциальный диагноз [6, 24, 44, 45].
Применение генетических методов исследования позволило открыть новые перспективы в изучении природы и лечения КНПЛ. Используя комплексное геномное профилирование, J. Ross и K. Wang [46] в 2015 г. доказали, что в 85% КНПЛ генетические альтерации являются таргетными для химиотерапии (например, в генах ALK, BRAF, EGFR, KRAS и др.), что в целом ставит под сомнение необходимость определения локализации первичной опухоли.
Заключение
Современная патолого-анатомическая диагностика КНПЛ базируется на комплексном анализе клинических, морфологических, иммуногистохимических исследований, но даже всесторонний анализ не всегда приводит врача к одной локализации, в таких случаях следует указать в заключении несколько возможных источников метастаза, чтобы сузить клинический поиск. Для успешной диагностики КНПЛ патолог должен быть знаком как с морфологией различных опухолей, так и с особенностями экспрессии доступных в лаборатории антител, а также учитывать возможные аберрантные типы экспрессии в низкодифференцированных карциномах.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.