Вальпроевая кислота: описание, инструкция, цена
Белый мелкокристаллический порошок, легко растворим в воде и этаноле.
Фармакологическое действие
Противоэпилептическое средство, оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия связан с повышением содержания ГАМК в ЦНС (за счет ингибирования ГАМК-трансферазы, а также с уменьшением обратного захвата ГАМК в головном мозге), в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга. По др. гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект ГАМК. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями проводимости для K+. Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью.
Фармакокинетика
Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты (в виде конъюгатов, продуктов окисления, в т.ч. кетометаболитов) выводятся почками; небольшие количества выводятся с фекалиями и с выдыхаемым воздухом.
При сочетании с др. лекарственными ЛС T1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов, у больных с нарушением функции печени, пожилых больных и детей до 18 мес может быть значительно длительнее.
Пролонгированная форма характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, медленной абсорбцией, более низкой (на 25%), но относительно более стабильной концентрацией в плазме между 4 и 14 ч.
Показания к применению
Эпилепсия различного генеза.
Эпилептические припадки (в т.ч. генерализованные и парциальные припадки, а также на фоне органических заболеваний мозга).
Изменения характера и поведения (обусловленные эпилепсией).
Фебрильные судороги (у детей), детский тик.
Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами Li+ или др. ЛС.
Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).
Противопоказания
Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, острый и хронический гепатит, нарушения функции поджелудочной железы, порфирия, геморрагический диатез, выраженная тромбоцитопения, период лактации.
С осторожностью
Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), органические заболевания головного мозга, заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; гипопротеинемия, умственная отсталость у детей, врожденные ферментопатии, почечная недостаточность, беременность, детский возраст до 3 лет.
Режим дозирования
Внутрь, во время еды или сразу после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды, 2-3 раза в день. Сироп можно смешивать с любой жидкостью или добавлять к небольшому количеству пищи.
Детям при массе тела менее 20 кг не следует применять таблетки с контролируемым высвобождением.
В/в струйно, по 400-800 мг или в/в капельно, из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36, 48 ч. При решении перейти на в/в введение после перорального применения первое введение проводят в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.
Побочное действие
Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, мелькание ‘мушек’ перед глазами.
Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения); тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящие к развитию гипокоагуляции (сопровождается удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью и др.).
Со стороны обмена веществ: снижение или увеличение массы тела.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).
Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гипераммониемия, гиперглицинемия, гипербилирубинемия, незначительное повышение активности ‘печеночных’ трансаминаз, ЛДГ (дозозависимое).
Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.
Прочие: периферические отеки, алопеция.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома.
Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.
Взаимодействие
Вальпроевая кислота усиливает эффекты, в т.ч. побочные, др. противоэпилептических ЛС (фенитоин, ламотриджин), антидепрессантов, антипсихотических ЛС (нейролептиков), анксиолитиков, барбитуратов, ингибиторов МАО, тимолептиков, этанола. Добавление вальпроевой кислоты к клоназепаму в единичных случаях может приводить к усилению выраженности абсансного статуса.
При одновременном применении вальпроевой кислоты с барбитуратами или примидоном отмечается повышение концентрации последних в плазме.
Снижает клиренс зидовудина на 38%, при этом его T1/2 не изменяется.
Трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, антипсихотические ЛС (нейролептики) и др. ЛС, снижающие порог судорожной готовности, уменьшают эффективность вальпроевой кислоты.
При сочетании с салицилатами наблюдается усиление эффектов вальпроевой кислоты (вытеснение из связи с белками плазмы), усиливает эффект антиагрегантов (АСК) и непрямых антикоагулянтов.
При сочетании с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ускорение метаболизма).
Фелбамат повышает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме на 35-50% (необходима коррекция дозы).
При одновременном применении вальпроевой кислоты с этанолом и др. ЛС, угнетающими ЦНС (трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и антипсихотические ЛС), возможно усиление угнетения ЦНС.
Этанол и др. гепатотоксические ЛС увеличивают вероятность развития поражений печени.
Вальпроевая кислота не вызывает индукции микросомальных ферментов печени и не снижает эффективности пероральных контрацептивов.
Во время лечения целесообразен контроль активности ‘печеночных’ трансаминаз, концентрации билирубина, картины периферической крови, тромбоцитов крови, состояния системы свертывания крови, активности амилазы (каждые 3 мес, особенно при комбинации с др. противоэпилептическими ЛС).
Пациентам, которые получают др. противоэпилептические ЛС, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 нед, после чего возможна постепенная отмена др. противоэпилептических ЛС. У пациентов, не получавших лечения др. противоэпилептическими ЛС, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 нед.
Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.
Не допускается прием напитков, содержащих этанол.
Перед хирургическим вмешательством необходим общий анализ крови (в т.ч. числа тромбоцитов), определение времени кровотечения, показателей коагулограммы.
При возникновении на фоне лечения симптоматики ‘острого’ живота до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита.
Во время лечения следует учитывать возможное искажение результатов анализов мочи при сахарном диабете (вследствие повышения содержания кетоновых тел), показателей функции щитовидной железы.
При развитии любых острых серьезных побочных эффектов необходимо немедленно обсудить с врачом целесообразность продолжения или прекращения лечения.
Для снижения риска развития диспепсических расстройств возможен прием спазмолитиков и обволакивающих ЛС.
Резкое прекращение приема вальпроевой кислоты может привести к учащению эпилептических припадков.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Вальпроевая кислота (Valproic acid)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Вальпроевая кислота
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| вальпроат натрия | 199.8 мг*, |
| вальпроевая кислота | 87 мг* |
* что соответствует содержанию 300 мг вальпроата натрия на 1 таб.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| вальпроат натрия | 333 мг** |
| вальпроевая кислота | 145 мг** |
** что соответствует 500 мг вальпроата натрия на 1 таб.
Фармакологическое действие
Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.
Фармакокинетика
Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.
C ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.
Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.
Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T 1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.
При сочетании с другими лекарственными средствами T 1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.
Показания активных веществ препарата Вальпроевая кислота
Режим дозирования
Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.
В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.
Побочное действие
Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.
Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.
Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.
Дерматологические реакции: алопеция.
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Противопоказания к применению
Тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; порфирия; геморрагический диатез; выраженная тромбоцитопения; I триместр беременности; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности не рекомендуется, особенно в I триместре. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida.
Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.
Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при нарушении функции печени, остром и хроническом гепатите. С осторожностью применяют при заболеваниях печени в анамнезе.
Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии. В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени.
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Особые указания
С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.
Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.
Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.
В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).
У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.
При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.
При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.
При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.
При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.
При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.
При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).
При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.
При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.
Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.
О взаимозаменяемости препаратов вальпроевой кислоты в терапии эпилепсии
Высокая распространенность (0,7–1,8% в общей популяции), тяжесть клинических проявлений, социальные и экономические последствия, которые болезнь оказывает на семью и общество в целом, выдвигают проблему эпилепсии в число важнейших приоритетов здраво
Введение
Высокая распространенность (0,7–1,8% в общей популяции), тяжесть клинических проявлений, социальные и экономические последствия, которые болезнь оказывает на семью и общество в целом, выдвигают проблему эпилепсии в число важнейших приоритетов здравоохранения и обуславливают особую актуальность терапевтического аспекта рассматриваемой проблемы. Внедрение в клиническую практику в конце 70-х годов препаратов — производных вальпроевой кислоты (вальпроат натрия — Депакин, вальпроат кальция — Конвульсофин, самой вальпроевой кислоты — Конвулекс) произвело революцию в терапии генерализованных, прежде всего идиопатических, форм эпилепсии (Карлов В. А., 1993; Зенков Л. Р., 2000; Петрухин А. С., Мухин К. Ю., 2001; Janz D., Christe W., 1992; Nikolson A., Appleton R. E., Chadwick D. W., Smith D. F., 2004 и др.). В последующие годы появились многочисленные публикации о высокой эффективности этих лекарственных средств при лечении симптоматических парциальных форм (Максутова А. Л., Рогачева Т. А., Железнова Е. В. и др., 1997, 2000; Рогачева Т. А., 2001; 2006; Зенков Р. Л., 2003; Власов П. Н., Петрухин А. С., Наумова Г. И., 2005; Никанорова М. Ю., Ермаков А. Ю., 2001 и др.), которая, по мнению T. Browne, G. Holmes (2006), не уступает противоэпилептическим препаратам последнего поколения (табл.). Данные по высокой эффективности Депакина хроно при фокальной эпилепсии подтверждаются крупным, с участием 1989 больных, международным наблюдательным исследованием. Jedrzejczak J. et al. (2008) было установлено, что при некоторых формах эпилепсии вальпроаты являются препаратами практически единственного или преимущественного выбора, поскольку другие антиконвульсанты при них могут усиливать припадки или усугублять когнитивные и психические нарушения. В литературе имеются указания на выраженный положительный эффект вальпроатов в отношении эмоциональных и познавательных функций (Зенков Л. Р., 2000).
Вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) в развитых странах постепенно превратились в основной противосудорожный препарат, используемый в лечении эпилепсии у 75–95% пациентов. Необходимо отметить, что все исследования проводились с использованием Депакина, как основного противоэпилептического препарата в лечении эпилепсии. При этом единичны и фрагментарны исследования, касающиеся сравнительной оценки действия лекарственных средств, производных вальпроевой кислоты. Первые попытки провести сравнительные исследования клинической эффективности, предпринятые С. А. Громовым с соавт. (1995), где исследовалась кальциевая соль вальпроевой кислоты, показали, что она не уступает натриевой ее соли (Депакину), а в ряде случаев показывает более высокие результаты при лечении миоклонических приступов и типичных абсансов. С сожалением приходится отметить малую выборку в исследовании (всего 36 пациентов) и малый период наблюдения. Результаты другой работы, предпринятой Шанько Г. Г., Ивашиной Е. Н., Чарухиной Н. М. (2003), обосновывают различия в эффективности Конвульсофина и Депакина, которая по мнению авторов обусловлена особенностями их фармакокинетики: кальциевая соль вальпроевой кислоты (Конвульсофин) всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением, чем натриевая соль; кривая всасывания с достижением максимальной концентрации Конвульсофина в плазме имеет более низкое плато, но с достаточно стандартным отклонением в отличие от натриевой соли.
В 2006 г. Соколовым А. В., Белоусовым Ю. Б., Тищенковой И. Ф. проведено независимое исследование биоэквивалентности четырех препаратов — производных вальпроевой кислоты, основанное на изучении сравнительной фармакокинетики однократного приема 18 здоровыми добровольцами препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением. Результаты этого исследования не позволили авторам сделать вывод о хорошем совпадении основных фармакокинетических параметров и о биоэквивалентности производных вальпроевой кислоты (Депакина хроно, Вальпарина ХР, Энкората хроно, Конвулекса). Напротив, авторами делается вывод о том, что Депакин хроно обладает лучшими фармакокинетическими характеристиками для препарата пролонгированного действия, позволяющего более надежно достичь стационарного уровня концентрации вальпроата в плазме крови.
В доступной литературе исследований, посвященных анализу динамики пароксизмального синдрома на фоне вынужденной замены антиконвульсивной терапии, в том числе и замены препаратов, относящихся к одному и тому же классу, нам встретить не удалось. Вместе с тем в клинической практике врачу достаточно часто приходится сталкиваться с этой проблемой.
Наши собственные наблюдения свидетельствуют о том, что проведение вынужденной замены в ряде случаев приводит к плачевному результату. В качестве иллюстрации приводим следующие наблюдения.
Пример 1. Больная Ш., 35 лет. Диагноз: симптоматическая парциальная (лобная) эпилепсия с парциальными (джексоновскими) и вторично генерализованными судорожными припадками. На фоне терапии Конвулексом в дозе 1500 мг/сутки, в сочетании с топираматом, суточная доза которого составляла 250 мг, в течение 2,5 лет отмечалась терапевтическая ремиссия припадков. В связи с отсутствием в аптечной сети города Конвулекса, фармацевт заменил его препаратом «Конвульсофин», который больная получала в той же суточной дозе. Через 3 дня приема нового препарата приступы возобновились. Врачом по месту жительства была предпринята попытка увеличения дозы Конвульсофина до 2000 мг/сутки, которая не имела эффекта, и на 5 день терапии у больной развилась серия из 15 следующих друг за другом эпилептических припадков, что послужило причиной для госпитализации пациентки в нейрореанимационное отделение одной из клинических больниц города Москвы.
Пример 2. Больной К., 24 года. Диагноз: идиопатическая генерализованная эпилепсия (юношеская абсанс эпилепсия). На фоне приема Депакина хроно в дозе 1250 мг/сутки удалось добиться 75% контроля над припадками. В связи с исключением Депакина хроно из «льготного списка» врач по месту жительства заменил препаратом «Конвулекс» в ретардированной форме с сохранением общей суточной дозы; на фоне приема у пациента сразу произошло резкое учащение приступов, что, в свою очередь, явилось причиной для его госпитализации.
Все вышеперечисленное и явилось мотивом для проведения настоящего исследования, целью которого было выяснение динамики пароксизмального синдрома, ЭЭГ-параметров и показателей фармакокинетики у больных эпилепсией на фоне замены лекарственных форм пролонгированного высвобождения, а именно вальпроата натрия в сочетании с вальпроевой кислотой (Депакин хроно) на вальпроевую кислоту (Конвулекс, в ретардированной форме).
Материал и методы исследования
Под наблюдением находился 21 пациент (муж. — 11, жен. — 10) с различными формами эпилепсии, в возрасте от 18 до 46 лет (ср. возраст 26,8 ± 3,4 года). Длительность заболевания к моменту исследования варьировала от 2 до 29 лет и в среднем составляла 8,6 ± 1,2 года. Основными критериями включения в исследование явились: установленный согласно последней Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов диагноз «эпилепсия» и указание на наличие в схеме лечения Депакина хроно (ретардированная форма вальпроата натрия и вальпроевой кислоты). Из 21 больного 9 человек страдали генерализованными формами эпилепсии, у 12 человек была диагностирована симптоматическая/криптогенная парциальная эпилепсия. 7 пациентов получали Депакин хроно в режиме монотерапии, 14 чел. — в режиме ду/политерапии. Доза анализируемого лекарственного средства колебалась от 1000 до 1750 мг/сутки и в среднем составляла 1350 ± 94 мг/сутки. Частота припадков к моменту замены вальпроатов варьировала от 1–2 раз в месяц, до 2–3 (абсансов) в неделю, трое пациентов находились в состоянии терапевтической ремиссии припадков, длительность которой варьировала от 8 месяцев до 1,3 лет. Мономорфные припадки наблюдались у 17 из 22 больных: генерализованные судорожные у 3 чел, абсансы — у 6 испытуемых, простые парциальные у 4 пациентов, сложные парциальные (преимущественно в виде височных псевдоабсансов) — также у 4 человек. Полиморфные припадки имели место у 5 больных. Из них у трех они были представлены сочетанием генерализованных судорожных припадков и абсансов, в двух случаях — простых или сложных парциальных припадков с вторично-генерализованными судорожными приступами. В неврологическом статусе у 7 обследуемых патологии выявлено не было, у 13 отмечалась рассеянная неврологическая микросимптоматика и у 2 легкие парезы, нарушения координации.
Дизайн исследования
Первый этап исследования заключался в оценке тяжести течения пароксизмального синдрома, параметров электроэнцефалографии (ЭЭГ) и фармакокинетических показателей на фоне приема Депакина хроно. После чего осуществлялась одномоментная замена Депакина хроно на ретардированную форму вальпроевой кислоты (Конвулекс) с сохранением суточной дозировки препарата и ее дневного распределения. Следующий этап исследования, длительностью 28 дней, включал в себя оценку тяжести течения пароксизмального синдрома, данных ЭЭГ-исследования и фармакокинетических показателей на фоне приема Конвулекса (ретард).
Регистрация ЭЭГ проводилась в стандартных условиях, в состоянии спокойного бодрствования. Запись ЭЭГ осуществляли с помощью аппаратно-программного комплекса для топографического картирования электрической активности мозга «НЕЙРО-КМ» (Россия) с полосой пропускания от 0 до 35 Гц при постоянной времени 0,3 с. Запись ЭЭГ проводили монополярно от симметричных зон фронтальных — F3, F4, центральных — C3, C4, теменных — P3, P4, затылочных — О1, O2, передних — F7, F8, средних — T3, T4 и задних височных — Т5, Т6 (схема 10–20%, четные каналы соответствовали отведениям от корковых зон правого полушария, нечетные каналы — отведениям от корковых зон левого полушария). Референтным электродом служили объединенные ушные клипсы. Частотно-амплитудные характеристики и топографическое распределение ритмов ЭЭГ определяли с помощью спектрального анализа ЭЭГ-методом быстрого преобразования Фурье при усреднении не менее 30 эпох по 2 с с последующим картированием по системе «BRAINSYS» (Россия). Исследовали спектральную мощность (СМ), среднюю частоту (СЧ), среднюю и максимальную амплитуду (СА и МА соответственно) для пяти диапазонов ЭЭГ: дельта (0,5–3,9 Гц), тета (4,0–7,9 Гц), альфа (8,0–12,9 Гц), бета-1 (13,0–20,0 Гц), бета-2 (20,0–35,0 Гц). Кроме того, определялось процентное соотношение СМ частотных диапазонов в каждой из исследуемых корковых зон. Запись ЭЭГ проводили на фоне приема Депакина хроно [фоновое исследование], на 3-й, 14-й и 28-й дни терапии Конвулексом (ретард).
Сравниваемыми фармакокинетическими параметрами являлись максимальная концентрация (Cmax), разница между максимальной концентрацией Депакина хроно (CmaxД) и максимальной концентрацией Конвулекса (ретард) (CmaxК) (CmaxД — CmaxК), а также показатель Cmin — Cmax, характеризующий вариабельность возникающих флюктуаций. Последний, по мнению А. В. Соколова, Ю. Б. Белоусова, И. Ф. Тищенковой (2006), является важным параметром при сравнении лекарственных форм пролонгированного или контролируемого высвобождения. Определение концентрации сравниваемых препаратов проводилось в одинаковых условиях, в одной и той же фармакокинетической лаборатории. Концентрация Конвулекса определялась на 14 день приема препарата. Эффективность лекарственных средств оценивалась по стандартным критериям.
Результаты исследования
В период с 1 по 28 день наблюдения у 19 больных не отмечалось существенных клинических изменений в течении пароксизмального синдрома. Тем не менее в двух случаях, в результате замены Депакина хроно на Конвулекс (ретард), наблюдалось возобновление (1 человек) или учащение (1 человек) припадков, что составляет 10%. Еще 4 пациента (19%) обратились в клинику в связи с учащением приступов спустя 10 дней после анализируемого периода. Таким образом, обострения возникли в 28,6% случаев в течение 38 дней. Касательно первых двух случаев обострения у одного больного утяжеление течения пароксизмального синдрома произошло на 3-й день приема Конвулекса, у другого — на 12-й день. В связи с продолжающимися приступами доза антиконвульсанта ретардированная форма Конвулекса была увеличена. У одного больного сразу после возобновления припадков (на 3-й день приема Конвулекса), у второго после определения концентрации Конвулекса (ретард) в сыворотке крови. Несмотря на увеличение дозы препарата, у одного из двух испытуемых приступы продолжались, что послужило причиной замены его на другое терапевтическое средство. Утяжеление течения пароксизмального синдрома касалось лиц с идиопатической генерализованной (1 человек) и криптогенной парциальной (1 человек) формами эпилепсии и получавших ранее Депакин хроно в режиме монотерапии.
Исследование биоэлектрической активности (БА) головного мозга, проведенное после трех дней приема ретардированной формы Конвулекса, выявило, у какого количества больных (или %) произошло по сравнению с фоном достоверное изменение структуры основного ритма во всех отведениях. В альфа-диапазоне значительно усиливалась полоса 7–8 Гц. Особенно менялась медленно волновая составляющая в затылочных областях. СМ полос 8–9 Гц и 9–10 Гц резко снижалась. Наиболее выраженная редукция отмечалась также в затылочных областях. При этом наибольшее снижение регистрировалось в диапазоне 9–10 Гц в правом полушарии. Динамика высокочастотных полос альфа-ритма под влиянием смены препаратов сопровождалась уменьшением индекса СМ в затылочных и теменных областях и небольшим увеличением в передних корковых зонах. В передних корковых зонах наблюдалось также усиление медленно волновой активности тета- и дельта-диапазонов. Быстроволновая ритмика бета-спектров при этом менялась незначительно, а изменения носили диффузный характер.
На 14-й день терапии Конвулексом (ретард) у большинства больных (95,3%) по сравнению с фоном наблюдалось дальнейшее усиление медленно волнового спектра дельта-, тета- и альфа-диапазонов. При спектральном анализе во всех областях отмечено увеличение индекса СМ дельта- и тета-ритмов. Значительно менялась структура основного ритма, что выражалось в усилении полосы медленно волновых частот от 7 до 9 Гц. Медленно волновая активность часто трансформировалась в разрядную активность.
К 28 дню терапии Конвулексом (ретард) у 76,2% больных дизритмия продолжала усиливаться, увеличилась разрядная активность, что, в целом, отражало негативную динамику ЭЭГ-показателей под влиянием смены антиконвульсантов.
Заключение
Замена лекарственных форм пролонгированного высвобождения вальпроата натрия Депакина хроно на Конвулекс (ретард) вызывает неблагоприятные изменения в течении пароксизмального синдрома. При этом изменения показателей биоэлектрической активности головного мозга регистрируются уже после трех дней приема Конвулекса в ретардированной форме и проявляются усилением медленно волнового спектра дельта-, тета- и альфа-диапазонов, трансформацией медленно волновой активности в разрядную (к 14 дню терапии) с дальнейшим увеличением дизритмии и нарастанием разрядной активности. У всех больных после смены препаратов обнаруживаются изменения максимальной концентрации их в сыворотке крови, которые имеют прямую зависимость с изменениями ЭЭГ-показателей.
Таким образом, результаты проведенного исследования подтверждают существенные отличия в биоэквивалентности между исследуемыми препаратами, которые проявляются выраженными изменениями на ЭЭГ у большинства пациентов и утяжелением течения пароксизмального синдрома. Наши данные свидетельствуют об отсутствии клинической эквивалентности между препаратами «Депакина хроно» и «Конвулекс» (ретард), что может иметь существенное клиническое значение. Замена антиэпилептических препаратов должна проводиться только в исключительных случаях и под фармакокинетическим контролем.
