Мужская Y-хромосома влияет не только на работу половых органов. Рассказываем об открытии
Ученые из Монреальского университета обнаружили, что «отключение» двух генов на мужской Y-хромосоме ведет к изменению ответных реакций некоторых органов на стресс. Рассказываем подробнее о том, как изменились наши знания о строении мужского и женского организма после этого открытия.
Читайте «Хайтек» в
Что такое половые гормоны?
Одна из функций гормонов — быть регуляторами, то есть поддерживать динамическое равновесие различных систем в организме. Гормоны могут быть белково-пептидными (к ним относятся инсулин, гормоны гипоталамуса и гипофиза), производными аминокислот (адреналин) или жирных кислот (стероидами).
Половые гормоны вырабатываются половыми железами: яичниками у женщин и семенниками у мужчин и являются основными элементами репродуктивной системы.
Мужские гормоны (андрогены, в том числе тестостерон) обеспечивают мужской тип телосложения, мышечную массу, половые признаки, низкий тембр голоса, оволосение по мужскому типу — это из внешних проявлений.
Женские гормоны (эстрогены и другие) обеспечивают женственный тип фигуры, рост молочных желез, лактацию, развитие внутренних половых органов, а также помогают вынашивать плод при беременности и отвечают за меньшее количество волос на теле.
Тем не менее, мужские и женские гормоны есть у людей обоих полов. Просто у мужчин женских гормонов очень мало, а у женщин — мало мужских.
Что означают XX и XY хромосомы?
X-хромосома человека содержит около 150 млн пар оснований, что составляет примерно 5% ДНК в клетках женщин, 2,5 % в клетках мужчин. Несет более 1 400 генов, из них белок-кодирующих — около 800 (ср. с Y-хромосомой, которая несет всего 78 генов). У женщин две X-хромосомы; у мужчин одна X-хромосома и одна Y-хромосома. Одна X-хромосома наследуется от матери, а вторая (только у женщин) от отца.
X-хромосома издавна славится своими особыми свойствами среди генетиков, которые назвали ее буквой X не за форму, как можно было бы предположить (аутосомы также похожи на букву X), а потому что первые исследователи были сбиты с толку тем, насколько X-хромосома отличается от других хромосомных пар. Y-хромосома была названа следующей буквой алфавита, потому что была открыта следующей. Тот факт, что Y-хромосома во время митоза имеет два очень коротких плеча, которые выглядят под микроскопом Y-образно, является случайным совпадением.
X-хромосома была впервые выявлена в 1890 году Германом Хенкингом в Лейпциге. Хенкинг занимался исследованиями яичек клопов и заметил, что одна хромосома не принимает участие в мейозе. Хенкинг не был уверен, была ли это хромосома или объект другого класса, поэтому назвал его X-элементом, позже было установлено, что это была действительно хромосома, которая получила название X-хромосома.
У млекопитающих содержит ген SRY, определяющий мужской пол организма, а также гены, необходимые для нормального формирования сперматозоидов. Мутации в гене SRY могут привести к формированию женского организма с генотипом XY (синдром Свайера). Y-хромосома человека состоит из более чем 59 млн пар нуклеотидов.
Клетки большинства млекопитающих содержат две половых хромосомы: Y-хромосома и X-хромосома — у самцов, две X-хромосомы — у самок. У некоторых млекопитающих, например, утконоса, пол определяется не одной, а пятью парами половых хромосом. При этом половые хромосомы утконоса имеют больше сходства с Z-хромосомой птиц, а ген SRY, вероятно, не участвует в его половой дифференциации.
В человеческой популяции клетки некоторых мужчин содержат две (реже несколько) X-хромосомы и одну Y-хромосому; или одну X-хромосому и две Y-хромосомы (XYY-синдром); клетки некоторых женщин содержат несколько, чаще три (трисомия по X-хромосоме) или одну X-хромосомы (синдром Шерешевского — Тёрнера). В некоторых случаях наблюдается повреждение гена SRY (с формированием женского XY организма) или его копирование на X-хромосому (с формированием мужского XX-организма).
Как появились хромосомы?
Считается, что X- и Y-хромосомы произошли от пары идентичных хромосом, когда у древних млекопитающих возник ген, один из аллелей (одна из разновидностей) которого приводил к развитию мужского организма. Хромосомы, несущие этот аллель, стали Y-хромосомами, а вторая хромосома в этой паре стала X-хромосомой. Таким образом, X- и Y-хромосомы изначально отличались лишь одним геном.
C течением времени гены, полезные для самцов и вредные (либо не имеющие никакого эффекта) для самок либо развивались в Y-хромосоме либо перемещались в Y-хромосому в процессе транслокации.
За что отвечают хромосомы?
Наш человеческий хромосомный набор состоит из 23 пар хромосом (всего- 46), их них 22 пары (аутосомы) — одинаковые у мужчин и женщин. Гены, находящиеся в них, определяют отличия человека от других видов животных. Аутосомы отвечают за форму тела, расположение внутренних органов, строение клеток, тканей, органов, за их работу. Тут никаких разногласий со стороны полов не обнаруживается.
А вот 23-я пара — это половые хромосомы. Именно в них заключена информация о половых различиях между мужской и женской особью.
Отличаются обменные метаболические процессы. У женщин преобладают анаболические процессы, ориентированные на питание, интеграцию, сохранение энергии. Благодаря этому женский организм имеет большую выживаемость. Для мужчин характерны катаболические процессы (расход энергии, размножение, дезинтеграция).
Как новое исследование скорректировало нашли знания об этих функциях?
Ученые из Монреальского университета обнаружили, что «отключение» двух генов на мужской Y-хромосоме ведет к изменению ответных реакций некоторых не половых органов на стресс. В опытах на мышах исследователи заметили, что клетки сердечной мышцы с измененными генами на Y-хромосоме по‑другому реагируют на пониженное кровоснабжение, а также на механическое воздействие.
Ранее считалось, что Y-хромосомы, которые есть в каждой клетке организма мужчины, не участвуют в регуляции деятельности не половых органов. В исследовании монреальских ученых, опубликованном в журнале Scientific Reports, авторы объясняют, откуда взялся такой огромный пробел в знаниях о Y-хромосоме. Дело в том, что мужская хромосома управляет функциями различных клеток не так, как другие хромосомы. Вместо прямой активации генов, Y-хромосома, вероятно, влияет на функции клеток через производство определенных белков, что труднее отследить ученым.
По словам профессора Кристиана Дешеппера, директора исследовательского подразделения экспериментальной сердечно-сосудистой биологии Монреальского института клинических исследований, «открытие дает лучшее понимание того, как мужские гены на Y-хромосоме позволяют мужским клеткам функционировать иначе, чем женские. В будущем эти результаты могут помочь пролить свет на то, почему некоторые заболевания по-разному протекают у мужчин и женщин». Дешеппер привел в пример ситуацию с COVID-19. Известно, что мужчины умирают от этого недуга в 1,5-2 раза чаще женщин.
Что ребенок наследует от отца? И при чем тут анализ ДНК
По мнению большинства обывателей, наследование индивидуальных черт строения тела, болезней и предрасположенностей к тем или иным видам деятельности – это генетическая рулетка. Однако, это не так. По данным исследований, проведенных британскими учеными, наследование генов от отца и матери происходит в равной мере, однако агрессивность последних различна. Отцовские гены имеют более выраженную агрессивность, именно поэтому ребенок так часто имеет сходные внешние черты с отцом.
Y-хромосома: что это?
Генотип мужчины можно схематично представить как XY, что означает различный состав половых хромосом у представителей мужского пола. Y-хромосома содержит сцепленные с ней аллельные гены, которые специфичны только для мужской ДНК.
Отцовская хромосома определяет пол ребенка
Пол ребенка формируется посредством передачи половой хромосомы от матери (всегда Х) и половой хромосомы от отца (может быть как Х, так и Y – вероятность того или иного исхода 50%). Если в процессе образования зиготы сперматозоид передаст Y-хромосому, то на свет родится мальчик, если X-хромосому, то появится девочка.
Механизм, отвечающий за передачу той или иной части ДНК мужчины, до сих пор неизвестен. Однако имеется статистический факт, согласно которому: если у родителей мужчины рождались преимущественно дочки, то скорее всего большинство его детей будут иметь женский пол, и, наоборот, если у родителей мужчины на свет появлялись в основном мальчики, то его дети будут иметь мужской пол. По поводу мужчин, у которых нет родных братьев и сестер, однозначно нельзя предсказать пол будущих детей.
Заболевания, передающиеся от отца к сыну
К сожалению, гены, связанные с Y-хромосомой, всегда имеют доминантный характер. Существует большое количество заболеваний, которые передаются только от отца к сыну:
Также существуют исследования, которые декларируют, что предрасположенность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы также передается от отца к сыну. Девочки не наследуют от отцов предрасположенность к развитию заболеваний, связанных с патологическими изменениями в функционировании сердечно-сосудистой системы.
Заболевания, передающиеся от отца к дочери
Девочки больше защищены от «некачественных» отцовских генов нежели мальчики. Проявление той или иной патологии зависит от характера аллельных генов, сцепленных с отцовской и материнской Х-хромосомой. Если патологические гены, передаваемые от отца, окажутся рецессивными, а мамины доминантными, то девочка будет носителем патологии, которая у неё не будет проявляться. Про рецессивные и доминантные гены в наследовании внешних признаков (цвет волос, глаз и прочее) можно прочитать в нашей статье.
Однако если папина Х-хромосома все же окажется доминантной, то у дочери могут развиться следующие патологии:
Отцовские гены определяют рост ребенка
Согласно современным научным данным рост ребенка определяется более чем восьмьюдесятью генами, которые наследуются от папы и от мамы. Однако существуют исследования, которые указывают на то, что рост ребенка в большей степени зависит от отцовских генов. Подтверждением данной теории является тот факт, что инсулиноподобный фактор роста (посредник действия гормона роста) экспрессируется генами, которые сцеплены с мужской хромосомой. Гены матери экспрессируют инсулиноподобный рецептор гормона роста, который посредством связывания соматотропного гормона, замедляет рост человека.
Важно отметить, что рост родителей прямым образом не коррелирует с ростом ребенка. Так, например, если мама ребенка высокая, а отец нет, то нельзя однозначно определить длину их будущего чада. Рост ребенка определяется «борьбой» генов матери и отца, которые отвечают за данный параметр.
Британские ученые в недавних исследованиях обнаружили занимательный факт: чем старше отец, тем более высокие получаются дети. На данный момент биологического обоснования этому факту нет, однако существует целый статистические перечень, подтверждающий обнаруженную в Англии закономерность.
Случай из нашей практики
К сожаление, к нам часто обращаются клиенты с целью провести тест на отцовство или материнство, в случае, когда у ребенка обнаруживается то или иное генетическое заболевание. Потому что не понимают, как, например, абсолютно здоровый отец может передать ребенку генетическое заболевание. Но это не совсем так. Оба родители могут иметь определенный набор генов, отвечающие за предрасположенность к конкретному заболеванию, и эти предрасположенности могу подавляться «нормальными генами». Например, если оба родители не болеют муковисцидозом, но являются носителями этого гена, то с вероятностью 25% у них может родится ребенок с таким заболеванием.
Хромосомные нарушения
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое хромосомные нарушения, как они могут наследоваться, и какие проблемы могут быть с ними связаны. Данная брошюра не может заменить Ваше общение с врачом, однако она может помочь Вам при обсуждении интересующих Вас вопросов.
Для того, чтобы лучше понять, что представляют собой хромосомные нарушения, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.
Что такое гены и хромосомы?
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 – самая большая. Две последние хромосомы – половые.
Хромосомные изменения
Правильный хромосомный набор является очень важным для нормального развития человека. Это связано с тем, что гены, которые дают «инструкции к действиям» клеткам нашего организма, находятся на хромосомах. Любое изменение количества, размера или структуры наших хромосом может означать изменение количества или последовательности генетической информации. Такие изменения могут привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка.
Хромосомные изменения могут быть унаследованы от родителей. Чаще всего хромосомные изменения возникают на этапе формирования яйцеклетки или сперматозоида, или при оплодотворении (вновь возникшие мутации, или мутации de novo). Эти изменения невозможно контролировать.
Существует два основных типа хромосомных изменений. Изменение числа хромосом. При таком изменении существует увеличение или уменьшение числа копий какой-либо хромосомы. Изменение структуры хромосом. При таком изменении материал какой-либо хромосомы поврежден, или изменена последовательность генов. Возможно появление дополнительного или утрата части исходного хромосомного материала.
В данной брошюре мы рассмотрим хромосомные делеции, дупликации, инсерции, инверсии и кольцевые хромосомы. Если Вас интересует информация о хромосомных транслокациях, пожалуйста, обратитесь к брошюре «Хромосомные транслокации».
Изменение числа хромосом.
В норме в каждой клетке человека содержится 46 хромосом. Однако, иногда ребенок рождается либо с большим, либо с меньшим числом хромосом. В таком случае возникает, соответственно, либо избыточное, либо недостаточное число генов, необходимых для регуляции роста и развития организма.
Один из наиболее распространенных примеров генетического заболевания, вызванного избыточным числом хромосом, является синдром Дауна. В клетках людей с этим заболеванием находится 47 хромосом вместо обычных 46-ти, так как присутствует три копии 21-ой хромосомы вместо двух. Другими примерами заболеваний, вызванных избыточным числом хромосом являются синдромы Эдвардса и Патау.
Рисунок 3: Хромосомы девочки (последняя пара хромосом ХХ) с синдромом Дауна. Видны три копии 21-ой хромосомы вместо двух.
Изменение структуры хромосом.
Изменения в структуре хромосом происходят, когда материал определенной хромосомы поврежден, или изменена последовательность генов. К структурным изменениям также относятся избыток или утрата части хромосомного материала. Это может происходить несколькими путями, описанными ниже.
Изменения структуры хромосом могут быть очень небольшими, и специалистам в лабораториях бывает сложно их выявить. Однако даже если структурное изменение найдено, часто бывает сложно предсказать влияние этого изменения на здоровье конкретного ребенка. Это может разочаровать родителей, которые хотят получить исчерпывающую информацию о будущем своего ребенка.
Транслокации
Если Вы хотите больше узнать о транслокациях, пожалуйста, обратитесь к брошюре «Хромосомные транслокации».
Делеции
Термин «хромосомная делеция» означает, что часть хромосомы утрачена или укорочена. Делеция может случиться в любой хромосоме и на протяжении любой части хромосомы. Делеция может быть любого размера. Если утраченный при делеции материал (гены) содержал важную информацию для организма, то у ребенка могут возникать трудности в обучении, задержка развития и другие проблемы со здоровьем. Тяжесть этих проявлений зависит от размеров утраченной части и локализации внутри хромосомы. Примером такого заболевания является синдром Жубер.
Дупликации
Термин «хромосомная дупликация» означает, что часть хромосомы удвоена, и из-за этого возникает избыток генетической информации. Этот избыточный материал хромосомы означает, что организм получает слишком большое число «инструкций», и это может привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка. Примером заболевания, вызванного дупликацией части хромосомного материала является моторно-сенсорная нейропатия типа IA.
Инсерции
Хромосомная инсерция (вставка) означает, что часть материала хромосомы оказалась «не на своем месте» на этой же или на другой хромосоме. Если общее количество хромосомного материала не изменилось, то такой человек, как правило, здоров. Однако если такое перемещение приводит к изменению количества хромосомного материала, то у человека могут возникать трудности в обучении, задержка развития и другие проблемы здоровья ребенка.
Кольцевые хромосомы
Термин «кольцевая хромосома» означает, что концы хромосомы соединились, и хромосома приобрела форму кольца ( внорме хромосомы человека имеют линейную структуру). Обычно это происходит, когда оба конца одной и той же хромосомы укорочены. Оставшиеся концы хромосомы становятся «липкими» и соединяются, формируя «кольцо». Последствия формирования кольцевых хромосом для организма зависят от размера делеций на концах хромосомы.
Инверсии
Хромосомная инверсия означает такое изменение хромосомы, при котором часть хромосомы развернута, и гены в этом участке расположены в обратном порядке. В большинстве случаев носитель инверсии здоров.
Если у родителя обнаружена необычная хромосомная перестройка, как это может отразиться на ребенке?
Возможны несколько исходов каждой беременности:
Таким образом, у носителя хромосомной перестройки могут рождаться здоровые дети, и во многих случаях происходит именно так. Так как каждая перестройка уникальна, Вашу конкретную ситуацию следует обсудить с врачом–генетиком. Часто бывает, что ребенок рождается с хромосомной перестройкой, несмотря на то, что хромосомный набор родителей нормальный. Такие перестройки называют вновь возникшими, или возникшими “de novo” (от латинского слова). В этих случаях риск повторного рождения ребенка с хромосомной перестройкой у этих же родителей очень мал.
Диагностика хромосомных перестроек
Возможно проведение генетического анализа для выявления носительства хромосомной перестройки. Для анлиза берется образец крови, и клетки крови исследуют в специализированной лаборатории для выявления хромосомных перестроек. Такой анализ называется кариотипированием. Также возможно проведение теста во время беременности для оценки хромосом плода. Такой анализ называется пренатальной диагностикой, и этот вопрос следует обсудить с врачом-генетиком. Более подробная информация на эту тему представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез».
Как это касается других членов семьи
Если у одного из членов семьи обнаружена хромосомная перестройка, возможно, Вы захотите обсудить этот вопрос с другими членами семьи. Это даст возможность другим родственникам, при желании, пройти обследование (анализ хромосом в клетках крови) для определения носительства хромосомной перестройки. Это может быть особенно важно для родственников, уже имеющих детей или планирующих беременность. Если они не являются носителями хромосомной перестройки, они не могут передать ее своим детям. Если же они являются носителями, то им может быть предложено пройти обследование во время беременности для анализа хромосом плода.
Некоторым людям сложно обсуждать проблемы, связанные с хромосомной перестройкой, с членами семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.
Портрет Y-хромосомы в юности
Артем Лисачев, Павел Бородин
«Природа» №11, 2014
Об авторах
Артем Павлович Лисачев — аспирант Института цитологии и генетики СО РАН. Область научных интересов — молекулярная биология мейоза, сравнительная цитогенетика позвоночных.
Павел Михайлович Бородин — доктор биологических наук, заведующий лабораторией рекомбинационного и сегрегационного анализа того же института, профессор кафедры цитологии и генетики Новосибирского государственного университета. Занимается проблемами эволюционной генетики, генетики мейоза. Лауреат почетного диплома Президиума РАН за лучшие работы по популяризации науки (2009).
Если что и остается у людей в памяти о школьном курсе генетики, так это уверенность в том, что у самок есть две одинаковые Х-хромосомы, у самцов же — одна Х, а другая Y. Некоторые даже помнят, что Х-хромосома большая и несет в себе тысячи генов, а Y — маленькая, и генов в ней совсем мало. Все верно. Именно так сейчас обстоят дела у людей и большинства млекопитающих, некоторых видов рыб, рептилий и амфибий.
Однако среди других позвоночных животных мы обнаруживаем самые разные варианты определения пола. Большинство рыб и многие виды рептилий вообще обходятся без половых хромосом: у них пол определяется условиями развития эмбрионов. У всех птиц, некоторых видов рыб и рептилий самцы имеют две одинаковые Z-хромосомы, а самки — одну Z, другую — W. Они тоже различаются по размерам и содержанию: как правило, Z больше, чем W.
Отчего это так? Почему половая хромосома, которая у одного из полов присутствует в одном экземпляре, обычно меньше той, что имеется у другого пола в двух экземплярах? Это приводит нас к вопросу, как возникают половые хромосомы и почему одна из них — та, что у одного из полов всегда в одиночестве, — со временем непременно деградирует и, если верить газетам, может даже умереть. Да что там газеты, некоторые вполне серьезные ученые утверждают, что Y-хромосома, определяющая мужской пол у человека и других млекопитающих, дегенерирует и достаточно скоро, по геологическим меркам, исчезнет [1]. Одни считают, что после этого исчезнут мужчины, а за ними и все человечество. Другие полагают, что мужской пол никуда не денется, но начнет определяться другой генетической системой. Наконец, третьи утверждают, что дегенерация остановилась миллионы лет назад и Y-хромосоме ничто не угрожает [2].
Примечательно, однако, что сам факт деградации Y хромосомы никто не отрицает. Во-первых, потому что все признаки ее деградации хорошо видны на млекопитающих [1–3]; во-вторых — потому что одинокая, лишенная партнера для рекомбинации, хромосома просто обязана деградировать [4].
В свете возможной гибели Y-хромосомы млекопитающих мы попытаемся рассмотреть самое начало ее эволюционного пути: как она возникла, как выглядела в юности, как приобрела свои фатальные свойства. «За плечами» половых хромосом млекопитающих — долгая эволюционная история, и мы можем наблюдать лишь ее финальный этап. Для того чтобы увидеть ее ранние стадии, мы обратимся не к млекопитающим, а к носителям более молодых половых хромосом — рыбам, а точнее, к аквариумной рыбке гуппи. А поскольку все теоретики (которые редко в чем друг с другом соглашаются) согласны с тем, что именно подавление рекомбинации между Y- и Х-хромосомами обрекает Y на деградацию, мы обратим особое внимание на поведение этих хромосом в мейозе у самцов.
Прежде чем перейти собственно к истории Y-хромосомы, мы должны бы коротко объяснить, как вообще устроены хромосомы, что такое мейоз и как происходит рекомбинация. Но мы это делать не будем. Во-первых, потому что интеллигентные читатели журнала и так это знают из школьного курса биологии. Во-вторых, потому что один из нас уже сто раз объяснял это во всех своих статьях * в журнале «Природа» и ему надоело повторяться. В-третьих, для тех читателей, которые забыли школьный курс и не читали наших предыдущих объяснений, мы в этой статье даем так называемую теперь инфографику мейоза (рис. 1).
Рис. 1. Основные события мейоза
Четыре возраста Y-хромосомы
Первый возраст. День рождения. Как мы уже сказали, далеко не у всех животных пол определяется хромосомами. Половые хромосомы возникают тогда, когда в результате мутации пол начинает определяться одним-единственным геном, а не набором из нескольких. Важно отметить, что этот ген вовсе не отвечает в одиночку за все признаки пола. Для полноценного развития как мужского, так и женского организма нужна слаженная работа многих генов. Большинство из них находится в аутосомах. Продукт гена-детерминатора пола играет всего лишь роль триггера, определяя тот или иной путь развития. Если доминантный аллель вызывает развитие мужского пола, то хромосома, в которой он находится, становится половой хромосомой Y (а ее гомолог — Х). Если этот новый доминантный аллель направляет развитие по женскому пути, то несущая его хромосома становится хромосомой W (а ее гомолог — Z).
В эволюции млекопитающих это событие произошло у общего предка сумчатых и плацентарных один-единственный раз, около 180 млн лет назад. Значит, Y-хромосомы всех млекопитающих (от кенгуру до человека) — потомки единственной аутосомы, в которой один из аллелей гена SOX3 в результате мутации стал мастер-геном мужского пола SRY (Sex Reversal Y). Примерно в то же время или чуть позже (около 140 млн лет назад) птицы обрели ZW систему определения пола. И это тоже случилось один раз и тоже и на основе одной-единственной аутосомы.
Рис. 2. Эволюция Y-хромосомы
Иное дело рыбы. У них половые хромосомы (и Y, и W) возникали много раз, в разное время и на основе самых разных аутосом. В большинстве случаев все это происходило относительно недавно. Системы определения пола варьируют между видами даже в пределах относительно небольшого семейства пецилиевых рыб. Так, у гуппи — это XY-система, а у черных моллинезий, имевших с ней общего предка всего 20 млн лет назад, — ZW-система. Да что там виды! У меченосцев в пределах одного вида встречаются популяции и с XY-, и с ZW- и с нехромосомными системами определения пола.
Почему это так? Почему рыбьи половые хромосомы так молоды, гораздо моложе наших с вами и птичьих половых хромосом, хотя сами рыбы гораздо старше нас? Самое простое объяснение — именно потому, что они гораздо старше нас: те из них, кто давно завел половые хромосомы, уже вымерли (есть и более остроумная гипотеза под названием «Фонтан молодости», о которой мы расскажем чуть позже).
Как справедливо заметил Козьма Прутков, «первый шаг младенца есть первый шаг к его смерти». Когда аутосома становится хромосомой Y, неумолимая логика естественного отбора направляет ее по пути медленной и неизбежной деградации (рис. 2). Каждый шаг эволюции при этом ведет к повышению приспособленности или по крайне мере к сохранению ее уровня, достигнутого предками, а в результате этих шагов целая хромосома деградирует.
Второй возраст. Детство и собирание мужских генов. На Y-хромосоме начинают накапливаться гены, играющие важную роль в жизни самцов. У человека, например, помимо гена SRY, определяющего пол, имеются гены, отвечающие за сперматогенез и формирование семенников. У гуппи Y-хромосома содержит гены, отвечающие за элементы брачного наряда — яркую окраску тела и привлекательную форму плавников (рис. 3, 4).
Рис. 3. Разнообразие окраски у самцов гуппи. Фото: Fish ETC
Рис. 4. Фенотипическое проявление генов, локализованных на Y-хромосоме гуппи [7]
Гены, полезные для одного пола и бесполезные или вредные для другого, называются половыми антагонистами. В геноме время от времени происходят перестройки: гены могут копироваться (дупликации), вырезаться (делеции), переноситься на другое место (транслокации), менять свою ориентацию в хромосоме (инверсии). Когда такие перестройки оказываются вредными, естественный отбор отсеивает их. Однако в случае с половыми антагонистами переносы самцовых генов с аутосом на Y-хромосому могут быть весьма полезными, и тогда естественный отбор удерживает их, и они закрепляются.
Третий возраст. Юность и запирание рекомбинации. Самцовые гены должны быть на Y-хромосоме. Однако в каждом поколении в мейозе юные Y-хромосомы у самцов сближаются с X-хромосомами и вступают с ними в рекомбинацию, в результате которой самцовые гены могут иногда отрываться от гена SRY и уходить на X-хромосому. Потомки, получившие такие рекомбинантные хромосомы, оказываются в невыгодном положении: сыновья теряют столь им необходимые мужские достоинства, а дочери их приобретают, хотя им эти достоинства ни к чему. В выигрыше оказываются те самцы, у которых рекомбинация между SRY и генами мужских достоинств происходит крайне редко или ее вообще нет.
В результате любая мутация, запирающая рекомбинацию в Y-хромосоме между SRY и генами мужских достоинств, немедленно подхватывается отбором и становится достоянием всего вида. В то же время отбор поддерживает рекомбинацию за пределами этого района, поскольку она необходима для обеспечения нормального расхождения хромосом во втором делении мейоза (см. рис. 1). Как правило, до самой смерти Y сохраняет определенный район гомологии с Х (так называемый псевдоаутосомный район). У молодых половых хромосом он относительно длинный, у старых — очень короткий. У большинства млекопитающих он составляет около 5% от длины Y-хромосомы, а у некоторых отсутствует вовсе.
Y-хромосоме столько лет, на сколько она выглядит
У рыбки гуппи Y-хромосому нашли еще в 1934 г. Ученые заметили, что некоторые признаки окраски передаются только по отцовской линии и никогда не проявляются у самок [5]. На основе этих наблюдений заключили, что гены, отвечающие за такие признаки, должны находиться в Y-хромосоме. Однако тогда методы работы с препаратами хромосом не позволили идентифицировать половые хромосомы: они слишком похожи друг на друга. Только в 1990 г. с помощью специального окрашивания исследователи смогли различить X- и Y-хромосомы гуппи. Оказалось, что Y несет в дистальном (т. е. в удаленном от центромеры) районе большой блок плотно упакованной ДНК (гетерохроматина), который отсутствует у Х-хромосомы (за счет него Y немного длиннее своего гомолога). Авторы работы предположили, что нерекомбинирующий Y-специфичный сегмент гуппи, содержащий гены мужских достоинств, находится именно в этом дистальном участке [6].
Позднее с использованием флуоресцентной гибридизации ДНК in situ (Fluorescence in situ hybridization — FISH) выяснили, что этот район включает уникальные для Y-хромосомы последовательности ДНК. Окрасив ДНК самца и самки гуппи разными флуоресцентными красителями, исследователи нанесли их на препараты хромосом. Так как между одинаковыми последовательностями ДНК имеется сродство, нанесенные пробы связались с ДНК хромосом. При этом дистальный район Y-хромосомы светился только одним цветом, а весь остальной геном — обоими. Это значило, что в дистальном сегменте находятся уникальные последовательности ДНК, которых нет в геноме самки. Таким образом, был подтвержден вывод о том, что половые хромосомы гуппи делятся на два сегмента — гомологичный проксимальный (близкий к центромере) и специфичный дистальный [7].
Значит, первые два возраста Y-хромосома гуппи уже прожила: она родилась и собрала в себе гены мужских достоинств. Вошла ли она в третий возраст, возник ли в ней запрет на рекомбинацию между этими генами и геном-определителем пола? И если да, то насколько велика запретная зона?
Ответ на этот вопрос могли дать исследования мейотических хромосом. В 1995 г. один из нас (вместе с коллегами) провел электронно-микроскопический анализ спаривания половых хромосом в мейозе у самцов гуппи, и решил (самостоятельно), что Х и Y полностью гомологичны друг другу. Это казалось достаточно обоснованным: в абсолютном большинстве из сотен проанализированных клеток все хромосомы были сближены по всей длине. Немногочисленные пары хромосом, где синапсис оказался неполным, а длина хромосом слегка различалась, один из нас ошибочно посчитал артефактами [8].
Из результатов электронно-микроскопического исследования, опубликованных в 2001 г. [7], следовало, что по сравнению с аутосомами для половых хромосом гуппи характерна небольшая задержка в синапсисе. По мере синапсиса более длинная Y-хромосома вынуждена сокращаться до тех пор, пока длины хромосом не уравняются. Авторы предположили, что спаривание начинается в проксимальном гомологичном сегменте, а затем распространяется в сторону дистального, негомологичного, где, по их представлениям, рекомбинации быть не должно. Поскольку используемый метод не позволял отличать проксимальные концы от дистальных, авторы решили, что если у Х и Y дистальные концы разные, а проксимальные одинаковые, то именно в них должен происходить синапсис [7].
Однако такому умозаключению противоречили наблюдения тех же авторов за хромосомами самцов гуппи в метафазе I мейоза (см. рис. 1). На этой стадии половые хромосомы всегда связаны между собой дистальными концами, чего не должно быть при отсутствии рекомбинации в дистальном сегменте. В проксимальном сегменте тоже наблюдались точки соединения, но крайне редко. Чтобы свести концы с концами, авторы предположили, что спаривание дистальных концов связано не с рекомбинацией, а с каким-то другим механизмом.
В новой работе, опубликованной в 2009 г., рекомбинацию половых хромосом гуппи авторы изучали генетически и обнаружили группу генов, по распределению которых у потомства определили частоту рекомбинации между X- и Y-хромосомами. Выяснили, что такой обмен происходит крайне редко (всего в 2% клеток), причем ограничен он небольшим участком в проксимальном районе [9]. Исходя из полученных данных, следовало, что у гуппи рекомбинация между половыми хромосомами либо почти прекратилась, и значит, ее Y-хромосома гораздо старше, чем она выглядит, либо авторы этих работ где-то ошибаются.
Реабилитация юной Y-хромосомы
Рис. 5. Биваленты хромосом самца гуппи, полученные методом иммуноокрашивания двух белков мейоза — SYCP3, который образует оси хромосом, и MLH1, маркирующего точки рекомбинации. С помощью меченых флуорохромом антител (красным для осевого белка и зеленым — для маркера MLH1) удалось определить позиции этих точек на всех бивалентах (а). На тех же мейотических клетках после проведения реакции FISH в каждом биваленте выявились гетерохроматиновые районы (диффузный зеленый сигнал), примыкающие к центромерам. С помощью FISH определили и положение XY-бивалента. На его дистальном конце располагался большой гетерохроматиновый район [5]
Для идентификации XY-бивалента использовали флуоресцентную in situ гибридизацию ДНК самца гуппи с его мейотическими хромосомами. Мы нанесли на препараты хромосом помеченную зеленым флуорохромом пробу ДНК и с помощью этого метода выявили гетерохроматиновые (содержащие сильно уплотненную ДНК) районы хромосом. Это были блоки прицентромерного гетерохроматина на всех хромосомах, включая и X, и Y, а также очень большой гетерохроматиновый блок на дистальном конце полового бивалента (рис. 6, б). В половых бивалентах с незавершенным синапсисом меченый дистальный сегмент был спарен, а проксимальные концы X и Y хромосом оставались свободными (рис. 6, а, б). Именно так выглядело большинство половых бивалентов с незавершенным синапсисом.
Рис. 5. Биваленты хромосом самца гуппи, полученные методом иммуноокрашивания двух белков мейоза — SYCP3, который образует оси хромосом, и MLH1, маркирующего точки рекомбинации. С помощью меченых флуорохромом антител (красным для осевого белка и зеленым — для маркера MLH1) удалось определить позиции этих точек на всех бивалентах (а). На тех же мейотических клетках после проведения реакции FISH в каждом биваленте выявились гетерохроматиновые районы (диффузный зеленый сигнал), примыкающие к центромерам. С помощью FISH определили и положение XY-бивалента. На его дистальном конце располагался большой гетерохроматиновый район [5]
Таким образом, мы установили, что у гуппи спаривание половых хромосом начинается с дистального конца, а не с проксимального, как полагали ранее. Так ли это важно, с какого конца начинается синапсис, если по его завершении хромосомы все равно оказываются спаренными по всей длине и, казалась бы, рекомбинация возможна? В том-то и дело, что, согласно современным представлениям, это очень важно, ведь рекомбинация только и может происходить в точках инициации синапсиса, поскольку она его и инициирует (см. рис. 1, зиготена). Точки рекомбинации мы наблюдали почти на всех половых бивалентах, а не только на 5% из них, как предсказывали генетические данные.
Точки эти показывали очень интересное распределение: в проксимальной половине XY-бивалента их вовсе не было, совсем мало (около 5%) — примерно в его середине, а все остальные концентрировались в дистальной четверти бивалента (рис. 6, в, г). Между этими двумя районами находилась зона, запретная для рекомбинации. Преимущественная локализация обменов на конце вполне согласуется с давно обнаруженным соединением концов половых хромосом на поздних стадиях мейоза. Этот факт подтвердили и наши исследования.
Теперь концы с концами вроде бы сходятся (рис. 7). Согласно нашей модели, синапсис начинается в зиготене преимущественно с дистальных концов половых хромосом, где в пахитене наблюдается абсолютное большинство точек рекомбинации, а в метафазе I обнаруживаются хиазмы, что гарантирует правильное расхождение хромосом в гаметы. Остается один вопрос — почему проведенный ранее генетический анализ выявил так мало точек рекомбинации между X и Y только в середине бивалента, а на его конце даже не обнаружил их множество? Все дело в том, что как подтвердили последние исследования с использованием FISH, в руках генетиков пока нет маркеров, локализованных на дистальном конце, и исследователи просто не видят происходящих там обменов.
Рис. 7. Поведение половых хромосом в мейозе у самцов гуппи по данным предыдущих работ (вверху) и по нашим. Синим обозначен Y-специфичный сегмент, розовым — Х-специфичный. Кружками показаны центромеры
Итак, содержащиеся в Y-хромосоме гуппи ген-детерминатор пола, гены мужских достоинств и примкнувший к ней самцовый блок гетерохроматина скорее всего находятся в запретной для рекомбинации зоне, расположенной в дистальном районе хромосомы. Поскольку зона эта пока невелика, то значит и Y-хромосома изученных нами рыбок еще очень молода и выглядит весьма неплохо.
Что ждет Y-хромосому в будущем?
По всей видимости, особенности спаривания и рекомбинации, характерные для половых хромосом гуппи, возникали на основе небольшого изменения черт, присущих аутосомам. На них мы тоже наблюдаем инициацию спаривания в дистальных районах и преимущественно дистальную локализация точек рекомбинации. В проксимальных районах аутосом рекомбинация происходит относительно редко.
Какое будущее уготовано половым хромосомам гуппи?
Сценарий № 1, пессимистический. Запретная для рекомбинации зона распространится далее в проксимальном направлении, и все рекомбинационные события сосредоточатся на конце дистального сегмента. Разница в длине между X и Y будет нарастать, гомология в проксимальном районе исчезнет, и спаривание прекратится. За этим должна последовать деградация нерекомбинирующего сегмента. Так со временем (примерно через 150 млн лет) наступит предсмертное состояние половых хромосом.
Сценарий № 2, оптимистический. Произойдет смена системы определения пола с XY на ZW или же XY образуется на основе совсем другой пары аутосом Для этого достаточно одного мутационного события — возникновения доминантного гена переключателя пола, который перехватит на себя управление со старого гена. Как только это случится, старые половые хромосомы немедленно станут заурядными аутосомами, а хромосома, содержащая новый ген-переключатель, превратится в Y (или W), а ее гомолог — в Х (или Z). Такие смены, по-видимому, не раз происходили в эволюции рыб и потому их половые хромосомы остаются вечно молодыми.
Сценарий № 3, косметический. Основная причина старения и деградации Y (или W) хромосомы — это подавление рекомбинации. Если время от времени снимать запрет на рекомбинацию и позволять вечно юной хромосоме Х хоть иногда обмениваться генами со стареющей Y, то эта последняя может омолодиться. Гипотезу «фонтана молодости» предложил швейцарский ученый Никола Перрин [10]. Она исходит из следующих предпосылок.
Известно, что рекомбинация зависит от реального, а не от хромосомного пола. Например, у нормальных (ХХ) самок млекопитающих частота рекомбинации в аутосомах выше и точки рекомбинации распределены по хромосомам более равномерно, чем у самцов (XY). Эти же особенности рекомбинации мы наблюдаем и у XY-самок, несущих мутации в гене-переключателе пола (SRY). Естественно, их X- и Y-хромосомы не рекомбинируют за пределами псевдоаутосомного района, поскольку их дивергенция уже зашла слишком далеко. Но если Х и Y еще относительно молоды и сохраняют высокий уровень гомологии, то переключение с мужского пола на женский может восстановить их способность к рекомбинации.
У холоднокровных животных вообще, и у рыб в частности, онтогенез намного пластичнее, чем у млекопитающих, и более зависим от внешних условий. Под влиянием внешних условий (температуры, демографической структуры популяций, стресса, социальных отношений, паразитов) возможен сбой в хромосомном определении пола (или даже переопределение пола). В результате могут появляться XY-самки. У этих «обращенных» самок рекомбинация должна идти по самочьему типу во всех хромосомах, в том числе и в половых. Такие эпизодические акты рекомбинации нивелируют различия в генетическом составе между Х- и Y-хромосомами, восстанавливают гомологию между ними, и обеспечивают Y-хромосомам если не вечную, то очень долгую молодость.
Таким образом, гипотеза «фонтана молодости» не обещает радикального омоложения старых половых хромосом, но сильно притормаживает старение относительно молодых. Она получила надежное подтверждение в исследованиях на земноводных [10]; вероятно, похожая ситуация возможна и у некоторых рыб.
Мы находимся в самом начале понимания эволюции половых хромосом, многое еще предстоит изучить. Какие именно мутации запирают рекомбинацию между ними? Судя по тому, что у особей с обращенным полом разные половые хромосомы пытаются вести себя в мейозе как одинаковые, а одинаковые — как разные, это связано с эпигенетическими изменениями, а не с хромосомными перестройками. Вероятно, будущие исследования позволят пролить свет на этот вопрос.
Работа выполнена в Институте цитологии и генетики СО РАН по проекту VI.53.1.4 (Молекулярная и функциональная организация и эволюция хромосом эукариот) и при частичной поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 13-04-00233А).
* Бородин П., Башева Е., Голенищев Ф. Взлет и падение Y-хромосомы // Природа. 2012. № 1. С. 45–50 (PDF, 6 Мб); Бородин П. М. Генетическая рекомбинация в свете эволюции // Природа. 2007. № 1. С. 14–22 (PDF, 5 Мб).
** Бородин П., Башева Е., Голенищев Ф. Взлет и падение Y-хромосомы // Природа. 2012. № 1. С. 45–50 (PDF, 6 Мб).
*** Авторы выражают благодарность М. И. Родионовой за помощь в приготовлении препаратов, Н. Б. Рубцову за методические консультации, К. С. Задесенец за помощь в проведении FISH, Центру микроскопического анализа биологических объектов СО РАН за предоставление доступа к микроскопам центра.
