Авермектины
Содержание:
В настоящее время в ряде стран подобные «двойственные» препараты классифицируются как биопестициды. Авермектины имеют следующие действующие вещества: аверсектин С, абамектин, авертин N. Их инсектицидныe и акарицидные свойства были показаны еще в 1970-е годы специалистами фирмы «Мерк и Ко», а в 1984 году Остинд и Лэгг (Ostind, Lagg, 1984) получили авермектины синтетическим путем.
Авермектины
действующие вещества
Действие на вредные организмы
Подробнее при переходе по ссылке
Подробнее при переходе по ссылке
«>контактно или через кишечник, они действуют на л-глютамин и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), являющуюся в периферической нервной системе таким же регулятором-рецептором, как ацетилхолинэстераза для ацетилхолина.
Авермектины стимулируют освобождение ГАМК из нервных окончаний и повышение связи ГАМК с местами рецептора на постсинаптической мембране мышечных клеток насекомых и некоторых других членистоногих. Это приводит к торможению и блокированию передачи нервного импульса, вследствие чего происходит паралич, а затем и гибель особей многих видов насекомых, клещей и нематод.
Подробнее при переходе по ссылке
«>личинок нематод, а как репелленты дезориентируют их в поисках корней растения-хозяина в течение длительного времени.
Резистентность (от латинского resistento-сопротивляемость) – устойчивость различных организмов к химическим и биологическим препаратам.
Подробнее при переходе по ссылке
Подробнее при переходе по ссылке
Подробнее при переходе по ссылке
Подробнее при переходе по ссылке
Токсикологические свойства и характеристики
Подробнее при переходе по ссылке
«>вредителей при температурах 18-20 °С, а при температурах выше 28 °С их эффективность возрастает в 2 раза.
Аверсектин С близок по свойствам к абамектину, но отличается еще более высокой биологической активностью и меньшей опасностью.
Авермектины не являются стойкими соединениями, на поверхности растений, почвы и воды при действии солнечных лучей и кислорода их период полураспада составляет всего 12 ч. Срок их защитного действия определен в 5 – 7 дней. В условиях защищенного грунта они достаточно быстро теряют токсичность.
Токсическое действие
По отношению к пчелам обладают средней токсичностью, но уже через 2 – 4 ч после высыхания на поверхности листьев препараты не представляют опасности для насекомых-опылителей.
Подробнее при переходе по ссылке
«>системным действием и практически не накапливаются в растительной продукции.
Авермектины
Авермектины – продукты жизнедеятельности грибов Streptomyces avermitilis. Токсические вещества, получаемые на их основе, сложно отнести только к химическим или только к биологическим соединениям.
Содержание:
В настоящее время в ряде стран подобные «двойственные» препараты классифицируются как биопестициды. Авермектины имеют следующие действующие вещества: аверсектин С, абамектин, авертин N. Их инсектицидныe и акарицидные свойства были показаны еще в 1970-е годы специалистами фирмы «Мерк и Ко», а в 1984 году Остинд и Лэгг (Ostind, Lagg, 1984) получили авермектины синтетическим путем. [3]
Действие на вредные организмы
Механизм действия – нейротоксинного типа. Попадая в организм беспозвоночных контактно или через кишечник, они действуют на л-глютамин и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), являющуюся в периферической нервной системе таким же регулятором-рецептором, как ацетилхолинэстераза для ацетилхолина.
Авермектины стимулируют освобождение ГАМК из нервных окончаний и повышение связи ГАМК с местами рецептора на постсинаптической мембране мышечных клеток насекомых и некоторых других членистоногих. Это приводит к торможению и блокированию передачи нервного импульса, вследствие чего происходит паралич, а затем и гибель особей многих видов насекомых, клещей и нематод.
Инсектоакарициды аверсектин С и авертин-N имеют нематицидный эффект. Они не уничтожают инвазионных личинок нематод, а как репелленты дезориентируют их в поисках корней растения-хозяина в течение длительного времени. [3]
Резистентность
Паутинный клещ
Токсикологические свойства и характеристики
Авермектины хорошо действуют на вредителей при температурах 18-20 °С, а при температурах выше 28 °С их эффективность возрастает в 2 раза. [3]
Аверсектин С близок по свойствам к абамектину, но отличается еще более высокой биологической активностью и меньшей опасностью. [2]
Авермектины не являются стойкими соединениями, на поверхности растений, почвы и воды при действии солнечных лучей и кислорода их период полураспада составляет всего 12 ч. Срок их защитного действия определен в 5 – 7 дней. В условиях защищенного грунта они достаточно быстро теряют токсичность. [3]
Токсическое действие
По отношению к пчелам обладают средней токсичностью, но уже через 2 – 4 ч после высыхания на поверхности листьев препараты не представляют опасности для насекомых-опылителей.
Авермектины не обладают системным действием и практически не накапливаются в растительной продукции. [3]
Аверсектин С
Аверсектин С
Нажмите на фотографию для увеличения
Аверсектин С – действующее вещество биологических пестицидов (химический класс авермектины), природная смесь четырех авермектинов В1а, А1а, А2а, В2а, продуцируемая микроорганизмами Streptomyces avermectilis, используется в сельском и личных приусадебных хозяйствах для борьбы с вредными насекомыми.
Физические и химические свойства
авермектины A1a 8-12, А2а 17-23, В1а 40-45, В2а 17-23 (в сумме
90%), A1b, A2b, B1b, В2b (в сумме
Аверсектин С – порошок со специфическим запахом. [1]
В чистом виде вещество представляет собой однородный аморфный порошок белого с кремовым оттенком цвета. Аверсектин С хорошо растворяется в спиртах, хлорированных углеводородах, ацетоне, практически не растворяется в воде и петролейном эфире. [5]
Действие на вредные организмы
Действие аверсектина кишечное и контактное: проникая в организм вредителя через наружные покровы при опрыскивании или после поедания обработанных листьев, вещество действует на нервную систему насекомого, вызывая его паралич и затем гибель. Уже через 8-10 часов после обработки вредители перестают питаться, а через 3-6 дней погибают. Последействие препарата на основе аверсектина С до 20 дней. [1] [4]
Резистентность. Привыкания к препарату фитоверм на основе аверсектина С у вредителей не возникает, поэтому его можно использовать в течение нескольких лет подряд. [1]
для сельского хозяйства:
для личных подсобных
хозяйств:
закончился срок регистрации:
Применение
Фитотоксичность. Препарат фитоверм на основе аверсектина С не фитотоксичен. [4]
В сельском хозяйстве. Препараты на основе аверсектина С зарегистрированы против вредителей различных овощных, декоративных и плодовых культур. [3]
В личном приусадебном хозяйстве. На основе аверсектина С зарегистрированы препараты для борьбы с вредителями различных овощных, плодовых и декоративных культур, включая вредителей комнатных растений. [3] С полным перечнем культур и вредителей можно ознакомиться в регламентах применения пестицидов, содержащих аверсектин С.
Баковые смеси. Фитоверм на основе аверсектина С может применяться в комбинации с химическими инсектицидами и, в частности, с пиретроидами. При этом рекомендуемая доза и того, и другого снижается более чем на 50%, биологическая эффективность увеличивается, а время ожидания эффекта сокращается. [4]
Токсикологические данные
Токсикологические свойства и характеристики
Общее описание. Аверсектин С обладает широким спектром инсектоакаронематоцидного действия и высокоэффективен как в отношении листогрызущих и листососущих вредителей растений, так и в отношении многих экто- и эндопаразитов сельскохозяйственных животных. [5]
Токсичность препарата на основе аверсектина С в значительной степени зависит от температуры воздуха. При ее уменьшении с 24 до 17°С токсичность препарата для обыкновенного паутинного клеща снижалась в 7,6 раз, а при повышении до 32°С возрастала в 4,8 раз. В листьях растений аверсектин С не обнаруживается уже через 2-3 дня после обработки, а в плодах овощей на вторые сутки. При внесении в почву вещество не поступает в корни растений. [6]
В объектах окружающей среды аверсектин С разлагается быстро: период его полураспада в воде составляет 3 сут, а в почве в условиях тепличных хозяйств – 25-30 часов. [5]
Токсическое действие. Малотоксичен для теплокровных и человека. [1]
Классы опасности. Препараты на основе аверсектина С относятся к третьему классу опасности для человека и второму и третьему классам опасности для пчел. [3]
Таблица Токсикологические данные составлена в соответствии с ГН 1.2.3111-13. [2]
История
С 1992 года специалисты НПО «Фармбиомед» (Москва, Россия) осуществляют разработку инсекто-акаро-нематицидов нового поколения на основе природного авермектинового комплекса, продуцируемого высокоактивным штаммом Streptomyces avermectilis ВНИИСХМ-54. первый из серии препаратов носит название «Фитоверм» на основе аверсектина С. [4] [7]
МАЗЬ АВЕРСЕКТИНОВАЯ ® 0.05% инструкция по применению
Лекарственная форма
Форма выпуска, состав и упаковка
Мазь 0.05% однородной консистенции, белого с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом.
| 100 г | |
| аверсектин С | 50 мг |
Вспомогательные вещества: полиэтиленоксид 1500, полиэтиленоксид-400, глицерол (глицерин дистилированный).
Расфасован по 15, 20, 30, 60 и 500 г в банках полимерных соответствующей вместимости, с крышкой контроля первого вскрытия.
Каждую банку маркируют с указанием наименования организации-производителя, ее товарного знака и адреса, названия, назначения, способа применения и количества лекарственного препарата в упаковке, названия и содержания действующего вещества, номера серии, даты изготовления, срока годности, условий хранения, надписи «Для животных», обозначения СТО и снабжают инструкцией по применению.
Свидетельство о регистрации № ПВР-2-4.5/01653 от 30.06.06
Фармакологические (биологические) свойства и эффекты
Инсектоакарицидный препарат контактного и системного действия. Активен в отношении личиночных и половозрелых фаз развития саркоптоидных клещей (Sarcoptes canis, Sarcoptes vulpis, Notoedres cati, Otodectes cynotis, Psoroptes cuniculi) и демодекозных клещей (Demodex canis), а также насекомых (Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Linognathus setotus, Trichodectes cards), паразитирующих на собаках, кошках, пушных зверях и кроликах.
Механизм действия аверсектина С, заключается в его влиянии на величину тока ионов хлора через мембраны нервных и мышечных клеток паразита. Основной мишенью являются глутаматчувствительные хлорные каналы, а также рецепторы гамма-аминомасляной кислоты. Изменение тока ионов хлора нарушает проведение нервных импульсов, что приводит к параличу и гибели паразита.
При нанесении мази на кожу аверсектин С оказывает контактное действие в местах локализации паразитов (на коже, в волосяных луковицах и сальных железах), а после всасывания системное инсектоакарицидное действие. Максимальная концентрация аверсектина С в сыворотке крови после нанесения мази отмечается на 3-5 сутки. Выводится аверсектин из организма в основном с фекалиями в неизмененном виде в течение 10-12 дней.
Мазь аверсектиновая ® 0.05% по степени воздействия на организм относится к малоопасным веществам (4 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76), в рекомендуемых дозах не оказывает местнораздражающего, резорбтивно-токсического, сенсибилизирующего, эмбриотоксического, тератогенного и мутагенного действия. Хорошо переносится собаками, кошками пушными зверями и кроликами разных пород и возраста.
Показания к применению препарата МАЗЬ АВЕРСЕКТИНОВАЯ ® 0.05%
Лечения собак, кошек и пушных зверей при:
Лечение кроликов при:
Порядок применения
У животных, больных саркоптозом, нотоэдрозом, демодекозом, предварительно выстригают в местах поражения шерсть, удаляют корки и струпья, а затем шпателем (стеклянной палочкой или ватно-марлевым тампоном) наносят мазь тонким слоем, равномерно распределяя от периферии к центру, и энергично втирают (щеткой, широкой пробкой) в пораженные участки с захватом пограничной здоровой кожи до 1 см.
Для предотвращения слизывания лекарственного средства животным надевают шейный воротник, намордник или фиксируют челюсти тесьмой.
Обработку проводят 2-5 раз с интервалом 5-7 дней до клинического выздоровления животного, которое подтверждают двумя отрицательными результатами микроскопических исследований.
Кратность применения и интервал между обработками животных указаны в таблице.
| Вид животного, заболевание | Кратность применения, интервал | Примечание |
| Кролики: псороптоз | 2-кратно с интервалом 5-7 дней* | |
| Кошки, собаки, пушные звери: отодектоз, нотоэдроз, саркоптоз | 2-кратно с интервалом 5-7 дней* | Для удобства применения мазь можно растопить (в упаковке изготовителя) в горячей воде до жидкого состояния и применять в теплом виде для введения в ушные раковины или втирания в пораженные участки тела |
| Собаки: демодекоз: сквамозная форма | 3-кратно с интервалом 5-7 дней | |
| пустулезная форма | 7-кратно с интервалом 7 дней | Лечение пустулезной и смешанной форм следует проводить комплексно с применением средств этиотропных, патогенетических и симптоматических лекарственных средств |
| смешанная форма | 7-кратно с интервалом 7 дней*. При множественном поражении с интервалом 5 дней* | |
| Собаки, кошки, пушные звери: энтомозы: триходектоз линогнатоз афаниптероз | 2-кратно с интервалом 7-10 дней* | Мазь втирают в кожу против роста шерсти (можно в растопленном виде) в места скопления насекомых и в область затылка. В целях предотвращения выплода блох и повторного заражения домашним животным заменяют подстилки |
Животных с обширными участками поражения кожи обрабатывают в 2 приема с интервалом 1 день, нанося мазь сначала на одну половину пораженной поверхности туловища, а затем на другую.
При акарозах, осложненных инфекцией бактериальной или грибковой этиологии, рекомендуется применение иммуномодулирующих, антибактериальных или противогрибковых средств.
При ушной форме чесотки у собак, кошек, пушных зверей и кроликов наружный слуховой проход очищают от струпьев и корок влажным тампоном, затем вносят мазь в каждое ухо. Мазь можно подогреть (в упаковке производителя) в горячей воде до жидкого состояния и в теплом виде закапывать в ушные раковины. С целью более полной обработки всей поверхности уха и слухового прохода ушную раковину складывают пополам и слегка массируют ее основание. Обработку проводят 1-2 раза с интервалом 5-7 дней. В запущенных случаях заболевания, осложненных отитами, назначают антибактериальные и противовоспалительные средства. При необходимости курс лечения повторяют под контролем микроскопии соскобов. Мазью аверсектиновой 0.05% обязательно обрабатывают оба уха, даже в случаях поражения клещами только одного уха.
При энтомозах (афаниптероз, линогнатоз, триходектоз) мазь втирают в кожу щеткой (против роста волос) в места скопления насекомых и после этого шерсть расчесывают гребнем.
Для предотвращения повторного заражения блохами животным заменяют подстилки.
Повторные обработки проводят по показаниям, но не чаще 1 раза в месяц.
Побочные эффекты
Побочных явлений и осложнений при применении Мази аверсектиновой 0.05%, как правило, не наблюдается.
При повышенной индивидуальной чувствительности животного к аверсектину возможно появление признаков раздражения кожи.
Противопоказания к применению препарата МАЗЬ АВЕРСЕКТИНОВАЯ ® 0.05%
Не подлежат обработке:
Особые указания и меры личной профилактики
При повышенной индивидуальной чувствительности животного к аверсектину и появлении признаков раздражения кожи, обработку прекращают, мазь снимают тампоном и смывают водой.
Убой кроликов на мясо разрешается не ранее, чем через 14 суток после последнего применения Мази аверсектиновой 0.05%. В случае вынужденного убоя животных ранее установленного срока мясо может быть использовано в корм зверям или для производства мясо-костной муки.
Меры личной профилактики
При работе с Мазью аверсектиновой 0.05% следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными средствами. При работе с мазью следует пользоваться перчатками. Во время работы запрещается курить, пить и принимать пищу.
Не следует гладить животное и допускать его к маленьким детям в течение 24 ч после обработки.
При попадании лекарственного средства на кожу или слизистые оболочки его тотчас необходимо снять тампоном и затем смыть водой. По окончании работы руки следует тщательно вымыть теплой водой с мылом.
Запрещается использование пустых банок из-под лекарственного средства для бытовых целей, их помещают в полиэтиленовый пакет и утилизируют.
Условия хранения МАЗЬ АВЕРСЕКТИНОВАЯ ® 0.05%
Препарат следует хранить в заводской упаковке, отдельно от пищевых продуктов и кормов, в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 0° до 20°С.
Авермектинсодержащие инъекционные лекарственные средства на российском рынке ветпрепаратов
На современном рынке лекарственных средств ветеринарного назначения лидирующее положение занимают противопаразитарные лекарственные средства на основе авермектинов и милбемицинов. Все они отличаются широким спектром действия и высокой эффективностью, что делает выбор конкретного препарата затруднительным.
Доступная информация никак не облегчает выбора: она носит описательный, а не аналитический характер и не дает возможности оценить преимущества или недостатки того или иного препарата.
Мы попытаемся восполнить этот пробел.
Мы проведем сравнительный анализ 19-ти противопаразитарных препаратов на основе авермектинов и милбемицинов, применяемых в мировой ветеринарной практике, но только инъекционных форм. Практически все они поступают на российский рынок ветпрепаратов.
Мы будем говорить о тех характеристиках, знание которых представляется нам необходимым для осознанного выбора оптимального препарата, и на которые, по нашему мнению, или не обращают должного внимания, или не имеют о них достаточно полной информации.
1. Классификация лекарственных средств
Анализируемые лекарственные средства (далее ЛС) представлены в таблице 1. Среди них можно выделить 5 оригинальных патентованных препаратов (графа 2), 11 воспроизведенных ЛС, или генерических копий, или дженериков (графа 3), и 3 препарата, которые мы условно назвали патентованными модификациями: это ЛС с использованием известных субстанций, но с измененным составом вспомогательных веществ или даже концентраций ДВ (графа 4).
Оригинальные патентованные ЛС дуотин®, ивомек®, дектомакс®, цидектин®, аверсект®-2 — разработаны на основе оригинальных или «пионерских» субстанций (графа б таблицы, №№-1-5): абамектина, ивермектина, дорамектина, моксидектина и аверсектина С. Они защищены патентным законодательством.
Воспроизведенные ЛС — копии оригинальных ЛС, они появились на рынке совсем недавно, только после истечения срока патентной защиты на оригинал. Основная часть (8 из 11) таких ЛС — баймек, цевамек, иверген, бимектин, пандекс, ивермектин 1%, ивертин, новомек — копии оригинального препарата ивомек.
Рустомектин, ниацид и авертин в общепринятой классификации занимают неопределенное положение, так как отнести их ДВ к какой-либо из известных субстанций не представляется возможным. В наставлениях по применению и в научной литературе их субстанции определены как комплекс (группа) авермектинов (табл. 1, №№ 14-16). Но для ДВ рустомектина и ииацида не указаны ни компонентный состав, ни количественные соотношения авермектинов в комплексе. Определение «абамектиновый комплекс группы авермектинов» (ДВ авертина) вообще не встречается в мировой литературе; вероятно, авторы имеют в виду абамектин (не мение 80 % авермектина В1а), полученный из авермектинового комплекса. Тогда авертин можно назвать генерической копией дуотина. Если ДВ авертина содержит меньше 80 % В1а или имеет примесь других индивидуальных авермектинов, то название ДВ авертина научно не обосновано.
Из приведенных данных следует что существующие в настоящее время инъекционные авермектинсодержащие препараты базируются только на пяти оригинальных субстанциях (или ДВ), определяющих их базовые характеристики.
2. Классификация субстанций (действующих веществ)
Авермектины синтезируются почвенным микроорганизмом Streptomyces avermitilis в виде комплекса из восьми индивидуальных соединений, авермектинов группы А и группы В. Противопаразитарной активностью обладают все индивидуальные авермектины, но сильнее всего она выражена у авермектина В1 Просматриваются две принципиально различныё научные идеи в разработке авермектинсодержащих субстанций.
Первая идея заключается в использовании только одного, наиболее активного компонента, выделенного из комплекса; все другие компоненты во внимание не принимаются. Природный авермектин B1, изолированный из комплекса и получивший непатентованное название абамектин, был первой авермектинсодержащей субстанцией. Помимо высокой антипаразитарной активности, абамектин отличается высокой токсичностью, в том числе — для нецелевых объектов окружающей среды. В результате химической модификации абамектина получен ивермектип. Он отличается меньшей токсичностью, лучшей растворимостью и большей стабильностью при той же широте спектра и интенсивности противопаразитарного действия, что и абамектин. Дорамектин и моксидектин — патентоохранные субстанции, созданные с использованием других продуцентов, на основе той же идеи — выделения из комплекса наиболее активного компонента (дорамектин) с последующей серией химических модификаций (моксидектин). Все эти субстанции по способу их разработки можно определить как «однокомпонентные».
Действительно новаторской разработкой в этой группе является только ивермектин. Оригинальный препарат ивомек, разработанный на основе ивермектина, уже почти 20 лет является эталонным препаратом, а подавляющее большинство воспроизведенных Л С — копии ивомека; на основе ивермектина производятся и патентованные модификации (см. табл. 1).
На основе принципиально иной научной ‘идеи относительно недавно разработана новая субстанция — аверсектин С. Эта разработка базируется на убеждении, что природный комплекс биологически активных соединений не может содержать балластных веществ, просто их биологические характеристики еще недостаточно изучены. Аверсектин С представляет собой очищенный (степень очистки не менее 90%) природный авермектиновый комплекс, содержащий не только авермектины группы В (как однокомпонентные субстанции), но и авермектины группы А. Противопаразитарный эффект обеспечивается сумарным действием всех индивидуальных авермектинов. Однако авермектины группы А имеют не только противопаразитарный эффект. Они оказывают благоприятное действие на организм теплокровного животного. Этот эффект реализуется через структуры, не связанные с нейротоксическим действием авермектинов. Поэтому в отличие от однокомпонентных субстанций аверсектин С ( и препараты на его основе) имеет двойной эффект: и противопаразитарный и протекторный, по-видимому — на клеточном уровне.
Из изложенного следует, что детального сравнения заслуживают только две основные (и принципиально различные) субстанции: ивермектин и аверсектин С.
3. Характеристика субстанций
Основные токсикологические, фармакологические, экологические и гигиенические характеристики ивермектина и аверсектина С приведены в таблице 2.
Острая пероральная токсичность (графа 3), токсичность для беременных самок (графа 4) и эмбрионов (графа 5) у аверсектина С значительно ниже, чем у ивермектина Ивермектин в токсических дозах: может вызвать аномалии развития плодов (волчья пасть), у аверсектина С тератогенный эффект не выражен; поэтому препараты на основе аверсектина С могут применяться на репродуктивном поголовье.
Данные по иммуноактивности субстанций (не препаратов) есть только для аверсектина С (графа 6 табл. 2). Он не обладает иммунотоксическим действием; отмечена тенденция к стимуляции реакции ГЗТ и к усилению трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки.
Присутствие в фекалиях обработанных животных токсичных для организмов — копрофагов доз авермектина еще с конца 80-х гг во всем мире рассматривается как проблема первоочередной важности. Гибельное для коиробионтов действие авермектинов может привести к ряду серьезных экологических последствий. Химическая модификация абамектина снизила его токсичность, но повысила стабильность полученой в результате субстанции — ивермектина ( см.раздел 2). Имеются сведения, что общепринятая обработка скота ивермектином может привести к образованию навоза с заметными инсектицидными свойствами, которые исчезают только спустя минимум 15 недель после обработки.
Аверсектин С быстрее (почти в 2 раза) разлагается в почве, особенно летом (графа 7, 8), менее токсичен для коиробионтов (графа 9) и дафний; аверсект, созданный на основе аверсектина С, внесен в реестр натуральных и безопасных продуктов, отвечающих экологическим требованиям (графа 10 — экологическая безопасность).
Допустимая суточная доза действующего вещества (ДСД, мг/кг) для человека рассчитывается по лимитирующему показателю вредного действия. Для ивермектина таким критерием является токсическое действие для беременных самок, для аверсектина С — общетоксическое действие. Это еще одно подтверждение принципиального различия субстанций.
С учетом ДСД нормируется содержание ДВ в продуктах питания животного и растительного происхождения — максимально допустимый уровень (МДУ, мг/кг). В соответствии с российскими требованиями нормирован только аверсектин С. МДУ для ивермектина рассчитан по рекомендациям ФАО /ВОЗ и ЕС, в России МДУ для ивермектина как гигиенический норматив не утвержден (графа 11 таблицы).
По МДУ, но современным требованиям, определяются, в свою очередь, сроки иредубойной выдержки животных (или сроки ожидания). Этот норматив у аверсектина С в два раза ниже, чем у ивермектина (графа 12).
Совместное введение беременным крысам аверсектина С и албендазола снимает антимитотический эффект последнего и восстанавливает до контрольных значений массу и размер плодов. Общую эмбриональную смертность снижают и аверсектин С и ивермектин, но действие аверсектина С проявляется в меньшей дозе (противотератогенное действие). Это свойство аверсектина С — еще одно подтверждение возможности его использования на репродуктивном поголовье.
Аверсектин С предотвращает апоптоз тимоцитов, вызванный облучением или действием дексаметазона и, следовательно, может препятствовать снижению иммунитета при неблагоприятных внешних воздействиях или стрессе. Возможно, именно антиапоптозным действием аверсектина С определяется благоприятный эффект аверсекта-2 при туберкулезе (частное сообщение). На интактные тимоциты аверсектин С не действует (антиапоптозное действие).
Добавление аверсектина С в культуру кардиоцитов замедляет скорость их гибели более чем в 2 раза (кардиопротекторное действие).
На культуре клеток, в органной культуре и в опытах in vivo аверсектин С убивает опухолевые клетки и не оказывает влияния на дифференцированные (селективное цитостатическое и цитотоксическое действие).
Специальные исследования показали, что все эти эффекты в основном определяются авермектином А1 и реализуются через структуры, связанные с жизнедеятельностью клетки.
Обнаруженные свойства — совершено новое проявление биологической активности авермектинов. Эти данные разрушают привычные представления об авермектинах, как о веществах только инсектоакаронематоцидного действия. Они не только дополняют наши представления о механизме действия авермектинов, но и позволяют расширить сферу их применения. В частности, аверсектин С можно рассматривать как субстанцию для производства не только противопаразитарных ветеринарных, но и медицинских препаратов.
4. Характеристика препаратов
Оригинальные ЛС наиболее полно и детально изучены. Проводятся разносторонние исследования — токсикологические, фармакологические, гигиенические и т.п.; содержание ДВ нормируется в различных средах: воздухе, воде, почве, продуктах питания животного и растительного происхождения. Именно эти исследования обеспечивают качество оригинальных препаратов, их эффективность и безопасность (для человека).
Все оригинальные препараты широкого спектра действия. Их эффективность (по данным регистрационных испытаний) колеблется в пределах 98-100%, и мы считаем эффективность этих препаратов условно одинаковой. Отсюда следует, что при выборе оригинального ЛС имеет смысл ориентироваться не на эффективность, а на названные выше отличительные особенности их субстанций. В группе оригинальных ЛС именно ДВ определяет фундаментальные характеристики препарата.
Воспроизведенные ЛС по определению — копии того или иного оригинального препарата и должны были бы иметь его характеристики. Обычно производители этих препаратов обычно указывают токсикологические параметры оригинальной субстанции и гигиенические нормативы оригинала.
Однако воспроизведенные ЛС регистрируются по упрощенной процедуре и исследуются только на биоэквивалентность оригиналу. Использование в производстве дженериков разных по качеству субстанций, других вспомогательных веществ (они не контролируются вообще), изменения технологии и т.п. могут изменить фармакокинетику этих препаратов. К тому же у ветеринарных дженериков обычно проверяют только их эффективность. По этим причинам дженерики не всегда оказываются идентичными оригиналу.
О неопределенном положении рустомектина, ниацида и авертина мы уже писали (см. раздел 1). Неполная информация об этих ЛС не позволяет сделать обоснованный выбор.
Патентованные модифицированные ЛС (графа 4 табл. 1) являются результатом стремления разработчиков как-то улучшить оригинал: убрать или снизить его отрицательные характеристики, добавить те или иные полезные качества. Такие модификации не всегда удачны.
Иверсект® содержит 1% ивермектина. Композиция вспомогательных веществ подобрана таким образом, что полученный препарат обладает меньшей вязкостью и не вызывает у животных болевых реакций при инъекции; повышена стабильность ЛС, а его стерильность обеспечивается без дорогостоящей стерилизующей фильтрации.
Ивермек™ представляет собой воднодисперсную лекарственную (1%) форму ивермектина с добавлением витамина Е; его можно вводить внутримышечно. В связи с недавним появлением ивермека на ветеринарном рынке результатов пострегистрационных испытаний недостаточно для однозначных выводов. Однако. известно, что витамин Е может замедлять биотрансформацию ивермектина в организме (что признают и сами авторы препарата), увеличивая тем самым риск возможных нежелательных последствий.К тому же применение антиоксидантов не всегда оправдано и требует предварительной оценки функционального состояния иммунной системы. Назначение антиоксидантов может быть даже противопоказанным и вызывать угнетение фагоцитарной активности макро- и микрофагов.
Гиподектин® назвать модификацией ивомека можно весьма условно, только потому, что его ДВ — тоже ивермектин. Гиподектин разрабатывался как узкоспециализированный препарат, для лечения только гиподерматоза, относительно дешевый пригодный для применения на молочном стаде. Этот результат достигнут очень простым способом — снижением концентрации ивермектина в препарате в 200 раз (1% ДВ у ивомека и его дженериков, 0,005% ДВ у гиподектина).
Сама идея использовать для борьбы с личинками подкожного овода низкие концентрации ивермектина (или в различной степени разведенный ивомек) не нова и имеет теоретические предпосылки — высокую чувствительность к ивермектину личинок гиподермы, особенно I стадии. Идея заманчива: меньший расход ивомека и возможность использовать молоко без ограничений дают очевидную экономическую выгоду. Поэтому такие попытки делались давно и у нас в стране, и за рубежом. Был установлен возможный предел разведения (в 100 раз) и самая низкая эффективная доза ивермектина: 2 мкг/кг. Использование микродоз ивермектина за рубежом в практику не вошло, работы носят экспериментальный и рекомендательный характер, применение таких доз предлагается только для профилактики гиподерматоза. Эффективность при этом составляла 50-100% (обобщенные данные).
Есть один очень важный аспект. Снижение концентрации ДВ в гиподектине лишило этот препарат главного достоинства авермектинсодержащих ЛС — широкого спектра действия. Поскольку обычно наблюдаются смешанные инвазии, а ивермектин в дозе 0,25 — 0,5 мкг/кг на нематод действует слабо, вполне реально в качестве отдаленных последствий получить штаммы нематод, устойчивые к ивермектину. Такое мнение специалистов-гельминтологов все чаще высказывается в литературе. А существование перекрестной резистентности может вывести из обращения весь класс препаратов, основанных на авермектинах, и это — очень серьезное последствие широкого применения гиподектина.
5. Себестоимость ЛС и их рыночная цена
Разработка пионерских субстанций и оригинальных препаратов на их основе — процесс длительный и трудоемкий, а затраты на проведение полных и разносторонних исследований довольно велики. В России (по данным журнала «Ремедиум») разработка одного оригинального препарата обходится в сотни млн. долларов. По этой причине себестоимость таких ЛС оказывается, как правило, высокой.
Но их себестоимость в значительной степени еще определяется самой научной идеей и способом ее реализации: при использовании наукоемкой и рентабельной технологии себестоимость удается снизить.
Затраты на производство воспроизведенных Л С значительно ниже. Патентованные модификации по себестоимости занимают промежуточное положение.
Если ориентироваться на себестоимость, то именно такой должна быть градация рыночных цен: у дженериков намного ниже, чем у оригинальных Л С. Однако в действительности рыночная цена дженериков часто бывает неоправданно завышенной и приближается к стоимости оригинальных Л С (табл. 1, графа 8).
Из оригинальных препаратов самым дешевым является аверсект®-2, именно потому, что он производится по рентабельной технологии.
Самая низкая цена — у гиподектина, что объясняется малой концентрацией ДВ (ивермектина) и ограниченной областью его применения (не требуется проведения широкомасштабных испытаний). Кстати, если вести расчет только по ДВ, то стоимость обработки ивомеком 2,96 у.е.; с учетом концентрации ивермектина в гиподектине мы должны получить 2,96:200 — 0,015 у.е., а с учетом рекомендованной дозы 0,007-0,004 у.е., т.е., по крайней мере, в 10 раз меньше его рыночной стоимости.
Еще один важный аспект — стабильность цены ЛС. Стабильное рентабельное производство обеспечивает не только постоянный уровень цен, но и снижение их. Так, по причине повышения рентабельности рыночная цена аверсекта с момента начала его производства снижена почти вдвое.
От плановой экономики остался еще один способ формирования рыночной цены — дотирование. Такая цена нестабильна, что и подтверждает ситуация с авертином — после отмены дотации его цена сразу увеличилась почти вдвое.
6. Некоторые аспекты выбора оптимального лекарственного средства
Обычно при выборе лекарства ориентируются только на его эффективность и стоимость обработки. Но величины эффективности, приведенные в материалах производителей, отражают результаты регистрационных испытаний. Однако более значимы данные, полученные, как уже говорилось, позже — в процессе широкого применения препарата. У них выше достоверность, поскольку выборка намного больше. В них могут быть обнаружены неожиданные эффекты, как положительные, так и отрицательные. Так, сужение спектра антипаразитарной активности ивермектинсодержащих препаратов может привести к очень отдаленным, но очень серьезным последствиям — селекции резистентных штаммов нематод. К тому же гельминтозы, даже не имеющие клинических проявлений, приводят к снижению качества мяса и все равно требуют лечения.
Отдавая предпочтение оригинальным препаратам, как наиболее полно исследованным, можно выбрать относительно дешевый препарат, что свидетельствует не о его низком качестве, а о рентабельной технологии производства. Выбирая дешевые, но не всегда хорошо исследованные дженерики, следует помнить, что их ДВ (в большинстве случаев) — ивермектин, и учитывать характеристики субстанции, определяющей базовые свойства препарата.
Продолжительность защитного действия против повторного заражения тем больше, чем дольше препарат задерживается в организме, но тем больше срок ожидания и выше опасность нежелательных токсических влияний.
Отсюда следует, что, выбирая препарат, нужно оценивать одновременно несколько показателей. Мы хотим привлечь внимание к характеристикам, на которые специалисты-практики обычно не обращают особого внимания — санитарно-гигиеническим показателям. Из них учитывают обычно только сроки ожидания, но в качестве показателя чисто экономического.
Между тем, совокупность этих показателеи определяет очень важное качество ЛС — его безопасность для человека — непосредственную (для работающих с препаратом) и опосредованную (для потребителей продукции).
Мы еще раз обращаем внимание на экологическую безопасность применения авермектинсодержащих препаратов — это безопасность среды обитания. Экологические последствия могут проявиться спустя много лет, когда неблагоприятные изменения уже достигнут критической и очевидной стадии.
Для обеспечения безопасности человека в Российском регистре потенциально опасных химических и биологических веществ регистрируются субстанции (зарегистрированы только субстанции аверсекта-2 и иверсекта), а все препараты перед регистрацией в Департаменте ветеринарии должны пройти токсиколого-гигиеническую экспертизу и испытания на соответствие показателям безопасности для человека в Центре по гигиенической регламентации при НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана.
Результатом токсиколого-гигиенических испытаний является нормирование содержания ДВ в продуктах питания и разработка МДУ. Вряд ли кому-нибудь захочется пить молоко или употреблять продукты с высоким содержанием авермектинов, проверяя надежность собственного тематоэнцефалического барьера. В соответствии с требованиями Минздрава России нормирован, как мы уже говорили, только аверсектин С, ДВ аверсекта-2. Предварительно специалистами организации — производителя был разработан и утвержден метод определения остатков аверсектина С в продуктах питания животного и растительного происхождения.
Еще раз напомним, что для дженериков указываются гигиенические нормативы оригинала, но изменения технологии в процессе производства могут изменить фармакокинетику ДВ, Так же может повлиять непродуманный состав вспомогательных веществ патентованных модификаций, в результате чего реальные сроки ожидания могут быть выше, чем у оригинала.
Из всего вышеизложенного напрашивается вывод: необходима комплексная оценка, с одновременным учетом нескольких параметров, по меньшей мере — приведенных в настоящей работе. Едва ли нужно напоминать, что правильный выбор — это залог успеха.
| Таблица 1. Классификация инъекционных авермектин/милбемицин содержащих лекарственных средств | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| № п/п | Лекарственные средства (ЛС), название | Субстанция или действующее вещество (ДВ) | Фирма-производитель, страна | Стоимость обработки 1 головы (2), у.е. | |||
| Оригинальные патентованные ЛС | Воспроизведенны е ЛС (дженерики) | Патентованные модификации (1) | Оригиналы дженериков и модификаций | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 1. | Дуотин | — | Абамектин | МСД Агвет (Нидерланды) | 2,50 | ||
| 2. | Ивомек | — | Ивермектин | МСД Агвет (Нидерланды) | 2,96 | ||
| 3. | Дектомакс | — | Дорамектин | Пфайзер (США) | 2,16 | ||
| 4. | Цидектин | — | Моксидектин | Цианамид (США) | 2,50 | ||
| 5. | Аверсект-2 | — | Аверсектин С | Фармбиомед (Россия) | 0,75 | ||
| 6. | Баймек | Ивомек | Ивермектин | Байер (Германия) | 1,94 | ||
| 7. | Цевамек | Ивомек | Ивермектин | Сева (ранее Санофи) (Франция) | 2,36 | ||
| 8. | Иверген | Ивомек | Ивермектин | Чемо-Иберика (Испания) | — (8) | ||
| 9. | Бимектин | Ивомек | Ивермектин | Баймеда (Ирландия) | — (8) | ||
| 10. | Пандекс | Ивомек | Ивермектин | Биовета (Болгария) | 1,95 | ||
| 11. | Ивермектин 1% | Ивомек | Ивермектин | Биовета (Польша) | 2,82 | ||
| 12. | Ивертин | Ивомек | Ивермектин | ВИК (Россия) | 1,80 | ||
| 13. | Новомек | Ивомек | Ивермектин | НАРВАК(Рсссия) | 1,89 | ||
| 14. | Рустомектин | — (5) | Авермектиновый комплекс | Бифидум (Россия) | 2,00 | ||
| 15. | Ниацид | — (5) | Авермектины | Экобиовет (Россия) | 1,15 | ||
| 16. | Авертин | Дуотин (6) | Абамектиновый комплекс группы авермектинов | Росзооветснабпром и Агровегсервис (Россия) | 0,70 | ||
| 17. | Иверсект | Ивомек | Ивермектин | Фармбиомед (Россия) | 1,00 | ||
| 18. | Ивермек (3) | Ивомек | Ивермектин | Нита-Фарм (Россия) | 0,76 | ||
| 19. | Гиподектин (4) | Ивомек (7) | Ивермектин | НАРВАК(Россия) | 0,07 (4) | ||
1)См, объяснения в тексте.
2)Стоимость дозы для однократной инъекции КРС весом 500 кг; Цены на 1 января 2001 г.
3)Патент в стадии оформления.
4)Только для лечения гиподерматоза.
5)Определить оригинал не представляется возможным.
6)Предположительно, см. объяснения в тексте.
7)Сильно уменьшена концентрация ДВ.
8)В настоящее время на рынок России не поступает.
| Таблица 2. Токсикологические, фармакологичекие, экологические и гигиенические характеристики субстанций | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| № п/п | Название субстанций (или ДВ) | Токсичность: | Экологические характеристики | МДУ как гигиенический норматив, утвежден (+)/ не утвержден (-) | Сроки ожидания, сутки | Протекторные свойства (4), +/- | ||||||
| остая пероральная, LD50, мг/кг (крысы) | для беременных самок, NOEL (1), мг/кг/день (крысы) | для эмбрионов, NOEL, мг/кг/день (крысы) | иммунотоксичность +/- | Содержание в почве через 28 дней, % 2) | Общее количество имаго копрофильных мух через 14 суток, % (3) | Экологическая безопасность (4), +/- | ||||||
| зимой | летом | |||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
| 1 | Ивермектин | 42,8-52,8 | 5,0 | 5,0 | Нет данных | 58,8 | 54,7 | 34,50 | — | — | 28 | — |
| 2 | Аверсектин С | 90,0 | 10,0 | 10,0 | — | 23,3 | 18,0 | 74,91 | + | + | 14 | + |
1) NOEL- недействующая доза;
2) за 100% принят исходный уровень содержания;
3)за 100% принято контрольное количество;
4) См. объяснения в тексте.
