что делать если не помогает финлепсин
Применение финлепсина как адъювантного средства при психических и психосоматических расстройствах
Доклад на симпозиуме НЕЙРОПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, Москва, ноябрь 1994 г.
В. Н. Краснов,
Московский НИИ психиатрии МЗМП РФ
Современная стратегия психофармакотерапии строится на приоритете безопасности применяемых средств. Достижение собственно терапевтического эффекта подчиняется этому основному требованию и предполагает соблюдение баланса терапевтической активности тех или иных фармакологических воздействий и индивидуального ресурса их переносимости. В то же время, несмотря на все расширяющийся диапазон психотропных средств, практически ни одно из них не лишено побочного действия. Особые трудности в осуществлении активной психофармакотерапии связаны с появлением неспецифических вегетативных и нейротоксических побочных эффектов, в отношении которых традиционные корректоры малоэффективны. Это выдвигает задачу поиска средств адаптогенного действия, предупреждающих негативные эффекты психофармакотерапии и вместе с тем не препятствующих реализации собственно лечебного эффекта основного терапевтического агента. В этом отношении специального внимания заслуживает карбамазепин, обладающий сочетанием различных психотропных и соматотропных свойств, в частности антипароксизмальных, тимо- и вегетостабилизирующих, анальгетических. Между тем возможности использования карбамазепина в качестве дополнительного, адъювантного средства, потенцирующего или модулирующего клинические и биологические эффекты других психотропных средств, в настоящее время полностью еще не оценены. Терапевтические исследования такого рода практически отсутствуют, по-видимому, в силу определенных методических трудностей дифференцированной оценки результатов сочетанной терапии по сравнению с достаточно хорошо разработанными методическими принципами клинических испытаний лекарственных средств, применяемых в форме монотерапии.
Результаты собственных клинических наблюдений позволяют выделить некоторые особенности терапевтической динамики ряда психических заболеваний при присоединении карбамазепина (финлепсина) к основной терапии и наметить перспективы сочетанной (включающей финлепсин) психофармакотерапии. Отдельные эмпирически найденные факты успешного применения финлепсина в первую очередь были связаны с его включением в тот или иной терапевтический курс в качестве тактического приема, направленного на купирование и предупреждение дисфорических реакций, вегетативных кризовых состояний, мигренеподобных головных болей и других острых алгических сенсаций, пароксизмально возникающих деперсонализационно-дереализационных феноменов, нарушений схемы тела в структуре психических расстройств экзогенно- органической природы, а также эндогенных и психогенных заболеваний, развивающихся на органически измененной почве (С. Г. Жислин, 1965). Такого рода положительные эффекты финлепсина в целом соответствовали его известной антипароксизмальной активности. Между тем в процессе все более широкого применения финлепсина, в том числе в качестве средства систематической профилактической терапии при аффективных расстройствах, накапливающиеся данные давали основание предполагать наличие у финлепсина уникальных свойств своеобразного корректора самых разных (неврологических, вегетативно-соматических, психопатологических) реакций патологически измененной почвы. Имеются в виду проявления декомпенсации органически и соматически измененной, «уязвимой» почвы в ответ на различные экзогенные неблагоприятные факторы. В этот круг могут быть включены и некоторые формы патологического реагирования на активные терапевтические воздействия. Здесь в первую очередь следует назвать явления диссоциированной лекарственной толерантности, характеризующейся расхождением между темпом развития терапевтического эффекта и опережающими его проявлениями побочного действия лекарственных средств.
Диссоциированная лекарственная толерантность нередко создает существенные трудности в терапии эндогенных аффективных и бредовых расстройств, сочетающихся с резидуальными или текущими (в частности сосудистыми) церебрально-органическими поражениями. В строгом смысле слова низкая курабельность таких состояний не может быть отнесена к категории резистентности, хотя и подпадает под ее формальный критерий неэффективности условно адекватной терапии. Собственно биологическая чувствительность к фармакологическим агентам сохраняется, однако порог терапевтической чувствительности оказывается выше порога чувствительности к побочному действию психотропных средств. Соответственно затруднено или оказывается невозможным использование терапевтически активных доз психотропных средств из-за раннего выявления и выраженности различных побочных эффектов, риска развития осложнений психофармакотерапии. Следует особо подчеркнуть разнообразие патологических реакций на терапию при эндогенных психозах, развивающихся на органически и соматически измененной почве, значительную частоту неспецифических нарушений, выходящих за рамки известных холинолитических побочных эффектов антидепрессантов и экстрапирамидных проявлений побочного действия нейролептиков. Это прежде всего различные нарушения вегетативной, вегетативно-сосудистой регуляции (тошнота, алгии, парестезии и более сложные телесные сенсации с общим физическим дискомфортом, гиперсаливация, субфебрилитет, озноб или ощущение жара в области лица и прилива крови к голове), а также аллергические реакции (зуд, сыпь, отечность век, лица). Среди неврологических нарушений, наряду с типичными паркинсоноподобными и гиперкинетическими экстрапирамидными расстройствами (в том числе нередко в ответ на применение антидепрессантов, что гакже нельзя отнести к специфическим эффектам), выявляются тики, тремор, атаксия, нарушение координации движений, дизартрия, диплопия, т. е. явления нейротоксического типа. В непосредственной связи с терапевтическими воздействиями психопатологическая структура основного синдрома может усложняться за счет эмоциональной и сенсорной гиперестезии, дисфорического сдвига настроения, тягостных ярких сновидений, затруднений концентрации внимания и других интеллектуально-мнестических нарушений, элементарных сенсорных обманов, расстройств схемы тела и пространственного восприятия, эпизодов дезориентировки, а также генерализованных нарушений, характеризующих изменения уровня бодрствования (типа резкой седации с сонливостью либо ощущением «одурманенности», «опьяненности»). Подобного рода сложные побочные эффекты (по существу смыкающиеся с осложнениями) относительно чаще встречаются при комбинированной психофармакотерапии, что в большинстве случаев делает предпочтительной монотерапию, а при адаптации к избранному препарату или явлениях терапевтической резистентности — последовательную смену курсов монотерапии с использованием различающихся по химической структуре средств либо применение альтернативной терапии. В конечном итоге задача оптимизации терапии состоит не только в достижении безусловно положительного эффекта, но и в минимизации побочных эффектов и риска осложнений, избежать которые особенно трудно при повышенной лекарственной чувствительности и наличии церебральной органической недостаточности.
Возможность возникновения нейротоксических явлений известна и при сочетании карбамазепина с другими лекарственными средствами, прежде всего с солями лития, серотонинергическим антидепрессантом флуоксетином, ингибиторами МАО. К тому же карабамазепин сам по себе не лишен побочных эффектов (в частности преходящей лейкопении, аллергических реакций, сонливости, тошноты, преимущественно в первые дни приема препарата). Однако, как будет показано ниже, рассматриваемое здесь применение карбамазепина (финлепсина) в качестве адъювантного средства принципиально отличается от общепринятых приемов комбинированной терапии, обычно оперирующей сочетанием двух или нескольких препаратов в терапевтически активных дозах. Суточные дозы финлепсина составляли 150-300 мг; в случаях предшествующего систематического профилактического приема препарата его дозы на период активной терапии также снижались до указанных выше. Это диктовалось, во-первых, соображениями безопасности, во-вторых, стремлением избежать чрезмерного седативного эффекта, который может препятствовать достижению собственно терапевтической реакции на тот или иной избранный в качестве основного терапевтического средства препарат. Такого рода «терапия прикрытия» обычно позволяла провести интенсивный курс с применением адекватного состоянию нейролептика или антидепрессанта, избегая осложнений и выраженных побочных эффектов.
Наряду с диссоциированной лекарственной толерантностью определенные трудности в терапии психических расстройств вызывает общая низкая толерантность к психотропным средствам, т. е. относительно соразмерная повышенная чувствительность как к их побочному, так и собственно терапевтическому действию. Чаще всего это имеет отношение к расстройствам невротического уровня — дистимическим, тревожным, психовегетативным, патохарактерологическим, как эндогенной, так и неэндогенной природы. Применение малых или средних доз психотропных средств обычно приводит к достаточно быстрому, но нестойкому улучшению, в то же время попытки увели- чения доз или даже их сохранения на прежнем уровне сопряжены с появлением разнообразных побочных эффектов, включая описанные выше. Кроме того, особенностью реакции на психофармакотерапию является не только объективная выраженность проявлений побочного действия, но и их субъективная непереносимость, что можно связать с астено-гиперестетическими компонентами структуры психопатологических расстройств. При этом обнаруживаются признаки общего повышения чувствительности к любым внешним воздействиям, колебания состояния в зависимости от ситуационно-средовых влияний, что создает особые трудности в поддержании достигнутого улучшения.
Опыт применения финлепсина в малых дозах при наличии такого рода условий терапевтического процесса позволяет говорить о его предпочтительности по сравнению с транквилизаторами, при применении которых компенсация реакций измененной почвы нередко сопровождается снижением собственно терапевтической чувствительности. Разумеется, речь не идет о несомненных преимуществах транквилизаторов при их однократном введении или кратковременном применении для купирования и предупреждения различных вегетативно-сосудистых реакций, особенно симпатикотонической направленности. Непосредственный симптоматический эффект финлепсина в малых дозах, напротив, незначителен. Его положительное действие обеспечивается лишь достаточно продолжительным приемом препарата: в лучшем варианте — при предшествующем активной терапии систематическом профилактическом применении финлепсина либо при его назначении одновременно с началом основного терапевтического курса.
Не всегда столь отчетливы, но в существенной мере подчиняются сходным закономерностям изменения толерантности к терапии в динамике развития и редукции аффективно-бредовых приступов шизофрении и маниакальных фаз аффективных психозов. Целесообразность адъювантного использования финлепсина при нейролептической терапии этих состояний определяется не столько предупреждением экстрапирамидных расстройств, сколько снижением риска неспецифических побочных эффектов нейротоксического типа. Т. е. речь идет скорее о реакциях измененной почвы в условиях низкой толерантности к психотропным средствам. В их предупреждении, по-видимому, реализуются неспецифические вегетостабилизирующие свойства финлепсина.
Ниже приводятся некоторые конкретные данные, касающиеся особенностей действия финлепсина как адъювантного терапевтического средства. Статистический анализ по причинам методического порядка ограничен выбором репрезентативных групп наблюдений, сопоставимых по клинической однородности, а также идентичности основной терапии, но различающихся по наличию или отсутствию финлепсина в терапевтической схеме. В качестве примера в таблице 1 отражены результаты изучения терапевтической динамики циркулярных депрессий (повторных депрессивных фаз). В таблице представлены проявления побочных эффектов, наблюдаемых к концу второй недели активной терапии мелипрамином (с преимущественно парентеральным его введением, в условиях стационара). В первой группе наблюдений мелипрамин применялся в форме монотерапии, во второй группе — в сочетании с финлепсином в дозе 200 мг/сут. Дозы мелипрамина составляли к 14-му дню терапии 125-175 мг/сут, бездостоверных различий между группами (усредненные показатели соответственно145±3,76 мг/сут и 144,7±3,22 мг/сут). Сравниваемые группы не различались по возрасту пациентов (усредненные показатели соответственно 40,0±2,02 г. в первой группе и 41,2±1,74 г. во второй).
Таблица 1.
ЧАСТОТА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НА ВТОРОЙ НЕДЕЛЕ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ: 1-я группа наблюдений — монотерапия мелипрамином (М), 2-я группа наблюдений — применение мелипрамина в сочетании с финлепсином (М + Ф).
Современные принципы противоэпилептической терапии взрослых
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов.
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов. Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов. Для этого применяют современные противоэпилептические препараты (ПЭП). При этом цель не может быть достигнута любой ценой. В настоящее время существует концепция, что лечение эпилепсии это больше чем просто контроль над приступами, хотя свобода от приступов очень важна. Таким образом, речь идет об изменении стратегии лечения: от количественной к качественной помощи больным эпилепсией. Проведение всесторонней реабилитации (медикаментозной и немедикаментозной) позволяет людям с эпилепсией вести полноценную, неограниченную, продуктивную жизнь при отсутствии приступов и побочных действий ПЭП.
Достижение полного прекращения эпилептических приступов у больных эпилепсией является не только клинически, но прогностически значимым. Полное отсутствие приступов у больного позволяет предотвратить различные медицинские и социальные последствия, такие как физические повреждения (травма и т.д.), психические нарушения (депрессия, тревога и т.д.), социальные последствия (отчуждение в обществе, дискриминация и др.), и в перспективе, при учете различных факторов после достижения медикаментозной ремиссии, добиться полного прекращения приема препаратов.
Современное назначение противоэпилептических препаратов основано на учете многих факторов, в первую очередь определении эпилептического синдрома, типа приступов, а также возраста, пола, сопутствующей патологии, социального статуса и «пожелания» самого больного. Для идентификации эпилептического синдрома, во время постановки диагноза, врачи должны основываться на ряде факторов: типе приступа, электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (во время приступа и без него), этиологии, изменении на магнитно-резонансной томограмме (МРТ), ответе на лечение ПЭП, учитывать наследственность и анамнестические данные, историю настоящего заболевания.
В течение последних двух десятилетий основной стратегией лечения эпилепсии стало использование только одного ПЭП, т.е. монотерапия (Baulac M., 2003). Клинические данные показали, что монотерапия эпилепсии сопровождается лучшей переносимостью, меньшим числом нежелательных побочных явлений, более низкой токсичностью, а также меньшим риском тератогенности. Кроме того, монотерапия позволяет избежать использования сложных режимов дозирования, добиться более высокой комплайентности пациентов, а также снизить стоимость лечения, по сравнению с политерапией. Более того, в некоторых исследованиях было показано, что политерапия по сравнению с монотерапией не предоставляет никаких преимуществ в плане контроля над развитием эпилептических приступов и уменьшения числа побочных эффектов (Schmidt D., 1995, Baulac M., 2003, Kanner A., 2005). Одним из ранних примеров является исследование, проведенное в 1983 г. у пациентов специальных лечебных учреждений с интеллектуальными расстройствами, которых перевели с политерапии на режим монотерапии. Исследование показало, что эпилептические приступы не возникали у 78% пациентов, многие пациенты стали более внимательны (Bennett H., 1983).
Первичное назначение ПЭП больным эпилепсией в режиме монотерапии позволяет добиться медикаментозной ремиссии в 50% случаев. Включение альтернативной монотерапии, при неэффективности первичной, обеспечивает отсутствие приступов у 10% пациентов.
Использование монотерапии при эпилепсии обосновано: при первично диагностированном заболевании, при неэффективности проводимой политерапии, в ситуации до конца не использованных возможностей монотерапии и если при проведении политерапии эпилептические приступы отсутствуют.
Стартовое лечение эпилепсии всегда должно проводиться в форме монотерапии препаратами, зарегистрированными для использования в данном режиме. В России для лечения эпилепсии в режиме монотерапии зарегистрированы и могут быть использованы как «старые», так и «новые» противоэпилептические препараты. К «старым» зарегистрированным препаратам относят традиционно используемые — барбитураты, карбамазепины (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, этосуксимид (Суксилеп), препараты вальпроевой кислоты и ее производных (Депакин, Конвулекс), к «новым» — ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра). Для сравнения: в США одобренными для лечения эпилепсии противоэпилептическими препаратами Управлением по контролю за продуктами и препаратами (FDA) для начальной монотерапии большинства видов эпилептических приступов являются как препараты «старого» поколения (фенитоин, карбамазепин и вальпроат натрия), так и более новые препараты: топирамат и окскарбазепин. Ламотриджин одобрен для перехода к монотерапии. Также в рандомизированных исследованиях было показано использование ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетама (Кеппра) в качестве начальной терапии эпилепсии (Faught E., 2007).
Существуют данные о преимуществах новых ПЭП по сравнению с традиционными, что выражается в хорошей эффективности в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения, а также отсутствием необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препаратов в крови (Ochoa J. G., Riche W., 2002).
Проведенные различные исследования, основанные на доказательной медицине и базирующиеся на данных литературных обзоров, дают различные рекомендации о том, какие препараты должны назначаться пациентам в зависимости от формы эпилепсии (French J., 2004, NICE, 2006, Glauser T., 2006). Так, рекомендации Американской академии неврологии (ААН) и Американского общества эпилепсии (АОЭ) указывают на обоснованность использования как «старых», так и «новых» препаратов для монотерапии при впервые диагностированной эпилепсии. Главное, что выбор ПЭП должен зависеть от индивидуальных характеристик пациента. При эпилептических приступах, имеющих характер парциальных/смешанных судорог, из новых препаратов могут быть использованы: ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра), при впервые диагностированных абсансных приступах может быть использован ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан).
Для лечения взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией ААН и АОЭ рекомендуют применение окскарбазепина (Трилептал) и топирамата (Топамакс) в качестве монотерапии и габапентина (Нейронтин), ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан), тиагабина, топирамата (Топамакс), окскарбазепина (Трилептала), леветирацетама (Кеппра) или зонисамида в качестве дополнительной терапии (French J., 2004). Топирамат (Топамакс) рекомендуется для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых, а также, как и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), для лечения приступов падения (дроп-атак) при синдроме Леннокса–Гасто (French J., 2004). В нашей стране такие препараты, как тиагабин, зонисамид, на сегодняшний день не зарегистрированы и официально применяться не могут, при этом зарегистрирован в качестве дополнительной терапии прегабалин (Лирика) у взрослых с парциальными приступами.
Рекомендации по применению новых ПЭП, опубликованные в Великобритании Национальным институтом (NICE), основаны на изучении результатов рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и систематических обзоров, в которых новые ПЭП сравниваются между собой, с более «старыми» препаратами и с плацебо (NICE, 2006). В целом эти рекомендации более консервативны, чем рекомендации ААН. Рекомендации NICE указывают на обоснованность применения новых ПЭП в следующих случаях: использование более старого препарата не будет иметь преимуществ, применение более старого препарата противопоказано из-за возможных взаимодействий с другими агентами, имеется предшествовавший отрицательный опыт использования этих препаратов или указания на их плохую переносимость, лечение женщины детородного возраста (Beghi E., 2001, NICE, 2006).
Рекомендации Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) основываются на структурированном обзоре литературы, в котором качество доказательств клинического исследования использовалось для определения уровня рекомендаций. Эти рекомендации сконцентрированы на эффективности препаратов для лечения впервые выявленной или ранее не леченной эпилепсии (Glauser T., 2006). Для лечения взрослых пациентов с генерализованными тонико-клоническими судорогами ни один из ПЭП не характеризуется наивысшим уровнем доказательности, однако наиболее эффективными препаратами для проведения монотерапии в указанных ситуациях, согласно данным РКИ, являются карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, фенитоин, топирамат (Топамакс) и вальпроаты (Депакин, Конвулекс). Для лечения взрослых пациентов с впервые выявленными парциальными приступами считается установленным, что для начальной монотерапии эффективны карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) и фенитоин, тогда как вальпроат считается вероятно эффективным, а габапентин (Нейронтин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, топирамат (Топамакс) представляются менее эффективными. Рекомендации по лечению пожилых пациентов с парциальными приступами включают карбамазепин, габапентин (Нейронтин) и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — все эти препараты характеризуются наивысшим уровнем доказательности эффективности (Glauser T., 2006).
Во взрослой популяции существует две категории больных, требующих особого внимания: это пожилые пациенты и женщины.
Эпилепсия и единичные эпилептические приступы широко распространены у пациентов пожилого возраста. Причиной приступов являются заболевания головного мозга сосудистого или другого генеза, приводящего к появлению очаговой симптоматики. Частота возникновения эпилепсии после 60 лет, по данным исследования, составляет 25% от всех вновь выявляемых случаев заболевания в этой возрастной группе. С учетом наличия различной соматической и/или иной патологии монотерапия у пожилых пациентов является предпочтительной для лечения эпилепсии (Hauser W., 1992, Pohlmann-Eden B., 2005). Лечение пожилых пациентов с эпилепсией представляет собой отдельную задачу (Faught E., 1999). Повреждения, обусловленные судорогами, у этих пациентов могут быть более тяжелыми, а продолжительность постприступного состояния — большей. Несмотря на то, что влияние судорог на работоспособность у лиц пожилого возраста меньше, все же лишение работы вследствие приступов тяжело переносится данной категорией пациентов. Фармакокинетические характеристики противоэпилептических препаратов также претерпевают изменения у пожилых пациентов. Это касается связывания с белками, распределения препарата и его выведения, что может привести к уменьшению клиренса препарата, а также повышению чувствительности рецепторов, все это увеличивает риск дозозависимых побочных эффектов (Bourdet S., 2001). Возможно, самым важным является то, что пожилые пациенты принимают большое число лекарственных препаратов, что значительно увеличивает риск возникновения фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий. Так, карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, вальпроаты (Депакин, Конвулекс), барбитураты взаимодействуют с часто принимаемыми в пожилом возрасте препаратами — варфарином, дигоксином, нейролептикими, антацидами и антибиотиками, в меньшей степени взаимодействуют топирамат (Топамакс) и окскарбазепин (Трилептал), и практически не оказывают влияния ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетам (Кеппра) (Pohlmann-Eden B., 2005).
Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с наименьшей возможной дозы препарата и увеличивать ее постепенно, при этом не имеет значения, какой препарат был выбран для проведения терапии (Pohlmann-Eden B., 2005). Для минимизирования рисков развития побочных и токсических действий препаратов рекомендуется начинать проведение терапии с половинной дозы, рекомендуемой для взрослых пациентов, увеличивать дозу до половины или двух третей от оптимальной дозы, а также замедлять время наращивания дозы препарата.
Важным является также не допустить ухудшения течения существующих проблем вследствие ограниченных возможностей выбора препаратов. Так, фенитоин не стоит назначать пациентам с нарушением координации, вальпроаты (Депакин, Конвулекс) могут усугубить течение эссенциального тремора, нарушение сердечной проводимости может возникнуть при применении карбамазепина (Тегретол, Финлепсин), седативные препараты не рекомендуется использовать у пациентов с сонливостью или деменцией (French J., 2004, Sheth R., 2004). Леветирацетам (Кеппра) при эффективности, отсутствии лекарственных взаимодействий и хорошей переносимости может вызывать поведенческие расстройства и сонливость. Ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — эффективен, с некоторым межлекарственным взаимодействием, может вызвать аллергические реакции и бессонницу. Окскарбазепин (Трилептал) — эффективен, характеризуется меньшим лекарственным взаимодействием, чем карбамазепин, может спровоцировать гипонатриемию и головокружение. Топирамат (Топамакс) — эффективен и хорошо переносится, особенно в низких дозах, может утяжелить когнитивные нарушения, снизить вес (Pohlmann-Eden B., 2005). У пожилых пациентов дополнительным фактором риска является возможность индукции печеночных ферментов, что, в свою очередь, увеличивает риск лекарственных взаимодействий.
Другой группой, требующей особого внимания, являются пациенты женского пола. Особенность и функционирование женской репродуктивной системы оказывают влияние на течение эпилепсии и применение противоэпилептических препаратов. В течение различных периодов жизни женщин с эпилепсией происходят различные гормональные, физиологические и другие изменения, которые требуют особого внимания к лечению заболевания у данного контингента больных, особенно в детородном возрасте (O’Brien M., 2005, Tettenborn B., 2006, Thomas S., 2006).
Эпилептические приступы, а также препараты, применяемые для их купирования, влияют на зачатие, а после зачатия на здоровье матери и плода, на состояние женщин с эпилепсией в постменопаузе. В связи с этим проблемы, связанные с терапией женщин, являются важными и актуальными. В первую очередь, это контрацепция, наступление беременности, применение ПЭП во время беременности, тератогенность и многие другие вопросы, которые в целом определяют понятие женской эпилепсии.
Противоэпилептические препараты, впрочем, как и непосредственно заболевание — эпилепсия, могут влиять на вероятность зачатия и возникновение беременности, увеличивать риск синдрома поликистоза яичников (СПКЯ) и нарушения фармакокинетики пероральных контрацептивов (ПК). К признакам и симптомам СПКЯ относятся увеличение или структурные аномалии яичников, олигоменорея, аменорея, бесплодие вследствие хронической ановуляции, повышенный уровень андрогенов в плазме крови и центральное ожирение. Более того, женщины с эпилепсией подвержены большему риску развития множественных кист яичников, чем женщины общей популяции. Несмотря на то, что сведения о взаимосвязи применения ПЭП и развития СПКЯ противоречивы, некоторые исследования указывают, что определенные ПЭП могут повышать риск развития этого заболевания. В основном внимание исследователей было сосредоточено на вальпроатах (Депакин, Конвулекс), хотя достоверной причинной связи с этим препаратом выявлено не было. Несмотря на это, некоторые исследователи предлагают контролировать продолжительность менструального периода и уровень андрогенов в плазме крови у женщин с эпилепсией при проведении лечения вальпроатами (Isojarvi J., 2005).
При применении ПЭП у женщин с эпилепсией, получающих пероральные контрацептивы, возможно возникновение нежелательной или незапланированной беременности. Относительный риск неудачи контрацепции у женщин, принимающих одновременно ПК и ПЭП, индуцирующие фермент CYP450, по некоторым оценкам, в 25 раз выше, чем у женщин без эпилепсии, которые принимают только ПК. Основной механизм неудачи контрацепции связывается с повышением активности печеночных ферментов (CYP450), что приводит к ускоренному метаболизму эстрогенов до неактивных веществ, что сопровождается снижением концентрации эстрогенов в плазме крови, возникновением овуляции и наступлением беременности. ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, могут также приводить к увеличению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что будет сопровождаться снижением уровня свободных биологически активных прогестерона и эстрогена и наступлением незапланированной беременности (Crawford P., 2002, Zupanc M., 2006).
Как правило, большинство ПК не влияют на эффективность ПЭП. В то же время ПК, как известно, значимо снижают уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме крови и повышают риск эпилептических приступов при лечении этим препаратом (Sabers A., 2001). Поэтому в случае приема ПК необходима коррекция дозы ламотриджина. Для подтверждения создания терапевтической концентрации этого препарата важным представляется проведение лекарственного мониторинга.
Период беременности является очень важным в жизни женщины, и поэтому минимизировать факторы, которые могут вызвать ее прерывание, достаточно сложная задача, требующая грамотного и всеобъемлющего подхода. На развитие эмбриона и плода могут повлиять как неконтролируемые эпилептические приступы, так и ПЭП (Tettenborn B., 2006). Следовательно, целью лечения эпилепсии во время беременности должно являться обеспечение эффективного контроля над развитием эпилептических приступов и минимализация нежелательных эффектов ПЭП, которые, как известно, являются тератогенами. Повторные эпилептические приступы во время беременности связаны с рисками как для матери, так и для плода, и часто могут быть связаны с ненадлежащим приемом ПЭП. Польза от надлежащей терапии ПЭП, как правило, превышает риск, связанный с проведением такой терапии, поскольку неадекватная терапия эпилепсии во время беременности сопровождается развитием повторных эпилептических приступов. Применение монотерапии ПЭП, в отличие от политерапии, связано с более низким риском тератогенности.
Влияние наступления беременности на развитие эпилептических приступов у различных пациенток различно, однако у довольно большой части женщин (от 17% до 37%) частота развития судорог повышается (Pennell P., 2003, Study Group, 2006). Причинами этого явления могут являться гормональные изменения, снижение плазменных концентраций ПЭП вследствие фармакокинетических изменений, связанных с наступлением беременности, а также низкая комплайентность терапии (Sabers A., 2001, Tettenborn B., 2006). У беременных женщин с увеличившейся частотой эпилептических приступов часто регистрируются субтерапевтические концентрации ПЭП в плазме. Кроме того, у некоторых пациенток с тошнотой или рвотой беременных может наблюдаться нарушение всасывания принимаемых ПЭП (Tettenborn B., 2006). Фармакокинетические изменения, вызванные беременностью, обусловлены возрастанием объема распределения, более высокой почечной элиминацией препарата, измененной активностью печеночных ферментов, а также уменьшенным уровнем белка в плазме крови (Pennell P., 2003, O’Brien M., 2005). В связи с этим необходимо регулярно мониторировать уровнь ПЭП в плазме крови на каждом триместре беременности и непосредственно после. Наибольшее внимание следует уделить пациенткам, принимающим ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), клиренс которого существенно увеличивается в течение беременности, что может привести к возрастанию частоты развития эпилептических приступов (Tran T., 2002, de Haan G.-J., 2004). Напротив, непосредственно после родов уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме снова возрастает. Это указывает на то, что уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме следует контролировать перед зачатием, во время беременности и после родов, при этом для предотвращения развития эпилептических приступов и токсичности препарата необходима коррекция режима дозирования. Эти положения применимы также и ко всем другим ПЭП.
Данные за то, что судороги во время беременности являются фактором тератогенности, противоречивы; в то же время сомнения насчет того, что ПЭП увеличивают риск тератогенности, незначительны (Perucca E., 2005). Это влияние ПЭП четко установлено для традиционных препаратов; для более современных препаратов риск тератогенности такой же или несколько ниже, хотя данные для этих новых препаратов ограничены и недостаточны для того, чтобы сделать определенное заключение.
Следует помнить, что врач, лечащий беременную с эпилепсией, должен взвешивать пользу от применения ПЭП с риском для здоровья плода.
Независимо от возраста и пола у всех пациентов могут возникать побочные эффекты от принимаемых препаратов.
Все применяемые ПЭП могут приводить к нарушению функции ЦНС, в том числе к нарушению когнитивной способности (A., 2003). По данным различных авторов, более 60% пациентов указывают на наличие субъективных жалоб на побочные эффекты лекарственных препаратов. Чаще всего указываются расстройства со стороны ЦНС (усталость, головокружение) и когнитивные расстройства (например, проблемы с памятью, трудности в концентрации внимания) (Carpay J., 2005).
Эти побочные эффекты могут оставаться незаметными для врача, при этом пациенты, получающие ПЭП, обеспокоены их наличием, несмотря на полный контроль над эпилептическими приступами.
Кроме обычных дозозависимых побочных эффектов в отношении ЦНС, ПЭП могут иметь имеющие клиническое значение метаболические эффекты. Длительное использование ПЭП может привести к изменению метаболизма костной ткани, что приводит к уменьшению плотности кости и увеличению риска переломов. Прием вальпроатов (Депакин, Конвулекс), карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), габапентина (Нейронтин) и прегабалина (Лирика) может быть связан с увеличением массы тела, достаточным для увеличения долговременного риска для здоровья (Sheth R., 2004). Прием карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), фенобарбитала и фенитоина связан с повышением общего холестерина в сыворотке, а также уровня триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности, хотя клиническая значимость этого явления пока неизвестна (Nikolaos T., 2004).
Побочные эффекты ПЭП возрастают при использовании политерапии. Монотерапия приводит к развитию контроля над эпилептическими приступами у большинства пациентов, но иногда оказывается неудачной вследствие недостаточной эффективности, наличия дозозависимых побочных эффектов или идиосинкразических побочных эффектов. У пациентов, при лечении которых монотерапия двумя или тремя различными препаратами была неэффективной, может быть необходим политерапевтический режим терапии (Deckers C., 2002). Для пациентов, у которых не удается достичь контроля над развитием эпилептических приступов с помощью политерапии, более эффективный контроль может быть достигнут путем увеличения дозы одного из препаратов, наиболее эффективного режима терапии с постепенной отменой других препаратов. Зачастую адекватная доза одного препарата более эффективна и лучше переносима, чем неадекватные дозы двух или трех препаратов.
Пациенты, у которых удается достичь контроля над развитием приступов с помощью комбинированной терапии, также являются кандидатами для перехода к монотерапии. Однако в этом случае необходим индивидуальный подход. Последний препарат, включенный в схему терапии (его назначение по времени было связано с установлением полного контроля), может являться препаратом выбора для проведения монотерапии. Это особенно актуально, если предшествовавшие препараты или настоящая комбинация препаратов сопровождались побочными эффектами. С другой стороны, если у пациента достигнута медикаментозная ремиссия и он хорошо переносит политерапевтический режим, то продолжение этого режима также является оправданным выбором лечения. Несмотря на то, что переход от политерапии к монотерапии является обычной клинической практикой, пациенты могут совершать такой переход с некоторым нежеланием из-за боязни возобновления приступов. Выбор терапии всегда должен совершаться с согласия пациента (Faught E., 2007).
При проведении лечения эпилепсии в режиме политерапии время от времени следует повторно оценивать возможность перехода к монотерапии. Как бы то ни было, вполне возможно, что единственная причина проводить именно монотерапию — отсутствие фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий (Baulac M., 2003).
Современное лечение эпилепсии является сложной задачей, требующей от врача многих знаний и умений, чтобы подобрать терапию, соответствующую и максимально подходящую каждому конкретному пациенту, с более низкой стоимостью, более простыми режимами дозирования, менее токсичных и развитых лекарственных взаимодействий. Для большинства пациентов переносимость и максимальный контроль над приступами являются наилучшими критериями оценки препаратов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
С. Г. Бурд, доктор медицинских наук, доцент, О. Л. Бадалян, доктор медицинских наук, доцент А. С. Чуканова, Г. Г. Авакян
Е. В. Крикова, РГМУ, Москва