что такое адт в онкологии
Что такое адт в онкологии
Эффективность комбинации андрогендепривационной терапии с доцетакселом или бисфосфонатами у больных местно-распространенным и метастатическим раком предстательный железы
(по результатам систематического обзора и метаанализа)
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из актуальных проблем современной онкоурологии. Повышенный интерес к данной патологии объясняется сохраняющимися высокими показателями заболеваемости и смертности от РПЖ во всем мире. На сегодняшний день в структуре онкологической заболеваемости у мужчин РПЖ занимает второе место, в структуре смертности от всех злокачественных новообразований – 5 место. По данным статистики в 2012 г. было диагностировано 1,1 млн. новых случаев данного заболевания, что составило 15% от всей онкопатологии, выявленной у пациентов. В том же году было зарегистрировано 307 000 летальных исходов, связанных с РПЖ [1].
На протяжении десятилетий стандартом терапии как местно-распространенного, так и метастатического РПЖ являются хирургическая кастрация (двусторонняя орхиэктомия) или андрогендепривационная терапия (АДТ) агонистами или антагонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) [2]. Основная цель такого лечения – снижение концентрации тестостерона в сыворотке крови. Несмотря на проводимую терапию, у всех больных, имеющих диссеминированный процесс, и у большинства пациентов с местно-распространенным заболеванием с течением времени развивается прогрессирование болезни [3,4]. С целью улучшения показателей общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) проводятся многочисленные исследования, изучающие эффективность комбинации АДТ с терапией бисфосфонатами, цитотоксической химиотерапией, новыми гормональными препаратами, радием-223.
Одним из таких режимов экспериментальной терапии является комбинация доцетаксела с эстрамустином. Ее эффективность была показана в 2 ключевых рандомизированных исследованиях, целью которых было улучшение показателей ОВ больных кастрационно-резистентным РПЖ, не отвечающих более на АДТ [5,6]. Положительные результаты данных исследований привели к одобрению регуляторными органами терапии доцетакселом у данной категории больных. Помимо этого, они инициировали проведение большого числа рандомизированных исследований, в которых приняли участие больные метастатическим РПЖ или местно-распространенным РПЖ с высоким риском рецидива. В данных исследованиях пациенты вначале получали АДТ, а затем были рандомизированы в группы, продолжавшие получать только стандартную АДТ или комбинацию АДТ с доцетакселом (± другие препараты). На сегодняшний день становятся известными результаты некоторых из этих научных работ. Так, например, в исследованиях CHAARTED и STAMPEDE показатели ОВ у больных метастатическим РПЖ, получавших доцетаксел, значительно превосходили аналогичные показатели у больных, его не получавшего [7,8]. В то же время, по результатам исследования GETUG-15, имевшего схожий дизайн, подобного преимущества выявлено не было [9,10]. Небольшое число исследований с участием больных местно-распространенным РПЖ, получавших доцетаксел, показали выигрыш этих пациентов в отношении ВБП, но влияние на ОВ оставалось до конца не изученным.
Бисфосфонаты являются необычным классом препаратов, продемонстрировавшим, в том числе, противоопухолевый эффект [11]. В рандомизированных исследованиях применение АДТ в комбинации с клодронатом, бисфосфонатом первого поколения, увеличивало время до прогрессирования заболевания у больных РПЖ, имеющих метастазы в кости. На основании результатов ряда исследований было высказано предположение о том, что бисфосфонаты должны увеличивать ОВ больных [12]. Бисфосфонаты 3-го поколения, в частности, золедронат, снижают риск развития костных осложнений (переломы) у больных с костными метастазами рака молочной железы и кастрационно-резистентным РПЖ [13]. Полученные результаты инициировали проведение рандомизированных исследований, целью которых было оценить преимущество терапии бисфосфонатами у больных метастатическим или местно-распространенным гормоночувствительным РПЖ, получающих АДТ.
Целью проведения данного метаанализа являлся систематический обзор всех крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследований, изучавших эффективность комбинации АДТ с доцетакселом или бисфосфонатами у больных местно-распространенным и метастатическим гормоночувствительным РПЖ [14].
Для поиска необходимых для анализа исследований использовались базы данных MEDLINE, Embase, LILACS, а также Кохрановский центральный регистр контролируемых исследований. В каждой работе оценивалась эффективность терапии доцетакселом или бисфосфонатами (ОВ и ВБП). Сравнительная характеристика наиболее крупных исследований, вошедших в систематический обзор и метаанализ, представлена в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. Характеристика исследований с доцетакселом, включенных в систематический обзор и метаанализ.
Таблица 2. Характеристика исследований с бисфосфонатами, включенных в систематический обзор и метаанализ.
По результатам данного обзора и метаанализа было выявлено 5 крупных рандомизированных плацебо контролируемых исследований, куда вошли больные метастатическим РПЖ (M1), получавшие доцетаксел. В 3 исследованиях (CHAARTED, GETUG-15, STAMPEDE), включивших в себя данные о 2992/3206 (93%) больных, было показано, что введения доцетаксела увеличивают ОВ (HR 0,77; 95% CI [0,68-0,87]; p
Что такое адт в онкологии
Лучевая терапия рака предстательной железы с адъювантной андроген-депривационной терапией (АДТ) улучшает время без прогрессирования болезни по сравнению с неоадъювантной АДТ
По-прежнему нет ясности в отношении влияния последовательности АДТ и лучевой терапии на исходы рака простаты. Авторы крупного метаанализа, опубликованного в Журнале клинической онкологии (ASCO), оценили эффективность неоадъювантной и адъювантной АДТ на фоне лучевой терапии.
Для поиска использовались базы данных MEDLINE (1966-2018), Embase (1982-2018), ClinicalTrials.gov и материалы конференций (1990-2018), в которых были идентифицированы 2 рандомизированных исследования – Ottawa 0101 и NRG 9413 онкологической группы по лучевой терапии. В исследовании Ottawa 0101 пациенты рандомизировались в группы неоадъювантной/параллельной АДТ или адъювантной кратковременной АДТ после лучевой терапии. В исследовании 9413 с факториальным дизайном рандомизации 2×2 больные также распределялись в группы неоадъювантной/параллельной АДТ или адъювантной кратковременной АДТ. В настоящем метаанализе первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП).
Медиана наблюдения составила 14,9 года. Всего было включено 1065 пациентов (531 в группу неоадъювантной терапии и 534 – в группу адъювантной терапии). ВБП была значительно лучше в группе адъювантного подхода (отношение рисков [HR] 1,25, P=0,01). Так, 15-летняя ВБП составила 29% и 36% соответственно.
Частота биохимических рецидивов (HR=1,37; P=0,002), частота отдаленных метастазов (HR=1,40; P=0,04) и выживаемость без метастазов (HR=1,17; P=0,050) также были лучше в случае адъювантной терапии.
Отличий в токсичности 3 степени и выше отмечено не было: например, частота нежелательных явлений со стороны органов ЖКТ составила 2% против 3% (P=0,33), а со стороны органов мочеполовой системы – 5% против 5% (P=0,76) в группе неоадъювантной и адъювантной терапии.
Авторы сделали вывод, что последовательность лучевая терапия – адъювантная АДТ представляется более эффективной по сравнению с последовательностью неоадъювантная АДТ и лучевая терапия у больных локализованным раком предстательной железы без какого-либо увеличения долгосрочной токсичности.
Источник: Daniel E Spratt, et al. J Clin Oncol. 2021 Jan 10; 39(2): 136-144.
Комментарий эксперта
В клинической онкологии встречаются ситуации, когда два негативных исследования в совокупности приводят к позитивному результату: минус на минус = плюс. В области лучевой терапии мы уже обсуждали прежде совокупный анализ [1] двух независимых незаконченных рандомизированных испытаний 3-й фазы – STARS и ROSEL, который был опубликован в журнале Lancet Oncology в 2015 году и показал улучшенную 3-летнюю общую выживаемость среди пациентов с 1-й стадией НМРЛ, рандомизированных на нехирургическое лечение (3-летняя общая выживаемость 95% у пациентов, рандомизированных на стереотаксическую аблативную ЛТ, против 79% у пациентов, рандомизированных на лобэктомию; HR 0,14; p=0,037). Несколько месяцев назад мы обсуждали на этих страницах объединенный анализ [2] двух негативных исследований по добавлению ЛТ к пембролизумабу у пациентов с мНМРЛ. В объединенном анализе была значительная и достоверная разница в медиане общей выживаемости (8,7 мес. против 19,2 мес.; HR 0,67; p=0,0004) при добавлении ЛТ. И в том, и в другом случае – совокупные анализы, если в них верить, должны были бы глобально поменять клинический подход и тактику лечения: пациентов с 1-й стадией НМРЛ более не оперировать, а пациентов с 4-й стадией НМРЛ отправлять сразу на ЛТ, как только назначается пембролизумаб. Для таких глобальных изменений в клинической практике нужны дополнительные проспективные исследования, которые убедят и радиотерапевтов, и хирургов, и медицинских онкологов. И главное, конечно, самих пациентов, за которыми остается последнее слово и выбор тактики лечения.
Что же касается последовательности АДТ и ЛТ при лечении локализованного рака предстательной железы – тут все должно быть намного проще. Рандомизированное исследование Ottawa 0101 было опубликовано в JCO в 2019 году [3]. 432 пациента с РПЖ получили 6 месяцев АДТ и были рандомизированы на стандартную дистанционную лучевую терапию на предстательную железу (76 Грей за 38 фракций) либо с самого начала АДТ (сочетанное-адъювантное лечение), либо через 4 месяца после начала АДТ (неоадъювантное-сочетанное лечение). 10-летняя выживаемость без биохимического рецидива была выше у пациентов, рандомизированных на сочетанное-адъювантное лечение (87,4% против 80,5%), но без статистической достоверности (p=0,10).
Очень схожую 7-процентную разницу в показателях 10-летней выживаемости без прогрессирования опубликовали авторы исследования RTOG 9413 в 2018 году в журнале Lancet Oncology [4]. Если сравнивать 317 пациентов, получивших ЛТ (70,2 Грей за 39 фракций) на предстательную железу до начала 4-месячного курса АДТ, и 316 пациентов, которые сначала получили 2 месяца АДТ, а потом ЛТ во время 3-го и 4-го месяца АДТ, то 10-летняя выживаемость без прогрессирования была 23,5% против 30,2% в пользу адъювантной АДТ.
Доктор Спратт, который выступал на Конгрессе RUSSCO в ноябре 2020 года [5], и ведущие эксперты по РПЖ в Северной Америке провели совокупный метаанализ [6] этих двух крупных исследований и установили, что 7-процентая разница между показателями 15-летней ВБП (29% против 36%) при большем количестве пациентов имеет статистическую достоверность (отношение рисков [HR] 1,25; P=0,01).
В США в большинстве центров до сего момента практиковалось неоадъювантное-сочетанное лечение. Это было связано с давно опубликованными доклиническими исследованиями (Zietman 1997 [7], Granfors, 1997 [8], Kaminski, 2003 [9]), на которых базировались потом все клинические протоколы в США. Такой подход легко было объяснить и для самого себя, и для пациента: «сначала опухоль станет меньше под воздействием АДТ, а затем ЛТ – при равных дозах – будет более эффективной». Честно говоря, такой подход был проще для врачей и пациентов – можно было бы не спешить, у радиотерапевтов было аж 2 месяца после начала АДТ, чтобы пригласить пациента на консультацию, потом провести предлучевую топометрическую подготовку и не спешить с оконтуриванием и началом лучевой терапии. Часто пациенты планировали свою жизнь – важные события, путешествия – в эти два месяца до начала ЛТ. Что ж, теперь нужно не зевать, а начинать лечение сразу, как мы привыкли с пациентами других нозологий – раком пищевода, легкого. При этом «теперь» – это не сегодня, а через несколько месяцев, когда все пациенты будут вакцинированы от коронавируса и визит в клинику лучевой терапии не будет для них потенциально опасным. Важно помнить, что в совокупном анализе др. Спратта и его команды после 15 лет наблюдения не было достоверной разницы в опухоль-специфической и общей выживаемости между двумя группами пациентов. Поэтому для 75-летнего пациента с локализованным раком предстательной железы среднего риска на сегодняшний день я бы порекомендовал начать с АДТ, получить вакцину от коронавируса и уже потом вернуться в клинику для прохождения курса лучевой терапии.
Побочные эффекты андроген-депривационной терапии и стратегии снижения их выраженности
Контекст
Андроген-депривационная терапия (АДТ) является ключевым компонентом лечения агрессивного и распространённого рака предстательной железы, но она также была ассоциирована с побочными эффектами, влияющими на состояние костной ткани, метаболизма, сердечно-сосудистой системы, половую активность, когнитивные функции и телосложение.
Цель
Произвести обзор доступной на данный момент литературы по побочным эффектам АДТ и стратегиям снижения вреда, причиняемого АДТ.
Сбор материала
Произведён поиск в базе данных Medline (через PubMed) с начала её функционирования до 1 августа 2013 г. на предмет исследований, документирующих побочные эффекты АДТ, и рандомизированных исследований, в которых изучались вмешательства, целью которых было уменьшение выраженности этих побочных эффектов.
Синтез материала
Побочные эффекты АДТ включают уменьшение минеральной плотности костной ткани; метаболические сдвиги, такие как увеличение массы тела, снижение мышечной массы, увеличение резистентности к инсулину; уменьшение либидо и сексуальная дисфункция; приливы крови к лицу; гинекомастию; уменьшение размеров яичек; анемию и утомляемость. В нескольких обсервационных исследованиях предполагается увеличение риска диабета и нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, хотя в большинстве опубликованных исследований сообщается, что АДТ не связана с большей кардиоваскулярной смертностью. Рандомизированные исследования показали положительный эффект от специальной терапии при некоторых побочных явлениях, включая остеопороз (бисфосфонаты, деносумаб, селективные модуляторы рецепторов к эстрогенам), маркеры метаболического синдрома (физическая активность, диета, метформин), гинекомастию (тамоксифен, профилактическое облучение), потерю мышечной массы (силовые и аэробные физические упражнения), приливы крови к лицу (венлафаксин, медроксипрогестерон, ципротерона ацетат, габапентин).
Заключение
АДТ часто является необходимым компонентом терапии при агрессивном раке предстательной железы, хотя и несёт известное вредное влияние, способное ухудшить состояние здоровья и качество жизни. Клиницисты должны быть осведомлены о вмешательствах, способных помочь уменьшить выраженность этих побочных эффектов.
Ключевые слова: андроген-депривационная терапия, рак простаты.
Adverse Effects of Androgen Deprivation Therapy and Strategies to Mitigate Them
European Urology, Volume 67 Issue 5, May 2015, Pages 825-836
Keywords: Androgen deprivation therapy, Prostate cancer
Что такое адт в онкологии
Андрогены (мужские половые гормоны) физиологически необходимы клеткам предстательной железы (ПЖ) для роста, функционирования и пролиферации. С другой стороны, тестостерон, который сам по себе не является туморогенным, представляет собой фактор, необходимый для роста и размножения опухолевых клеток ПЖ [1]. Наибольшее количество андрогенов вырабатывается в организме мужчины
в яичках, однако биосинтез 5–10 % этих гормонов происходит в надпочечниках. Интенсивность секреции тестостерона находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В гипоталамусе происходит выработка рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), который стимулирует секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза. ЛГ стимулирует выработку тестостерона в клетках Лейдига яичек. Поступая внутрь клеток ПЖ, тестостерон превращается в 5α-дигидротестостерон, который по активности в 10 раз превосходит его. Тестостерон, продолжающий вместе с другими андрогенами циркулировать в крови, по механизму отрицательной обратной связи тормозит секрецию ЛГРГ в гипоталамусе.
Методы АДТ
Андрогенная депривация может достигаться двумя методами. Это, во-первых, угнетение секреции андрогенов яичками путем хирургической или медикаментозной кастрации, во-вторых, блокада связывания циркулирующих андрогенов с их рецепторами – антиандрогенная терапия. Использование двух этих методов (сочетание хирургической или медикаментозной кастрации с терапией антиандрогенами) известно под термином “максимальная андрогенная блокада” (МАБ).
1. Снижение концентрации тестостерона (кастрация):
Билатеральная орхидэктомия (хирургическое удаление яичек) – легковыполнимая хирургическая манипуляция, проводимая даже под местной анестезией. При ее применении быстро (через 12 часов) достигается кастрационный уровень тестостерона, однако данный метод является необратимым видом ГТ, оказывающим негативный психологический эффект на пациента.
Эстрогенотерапия – кастрационный эффект осуществляется за счет нескольких механизмов: подавления секреции ЛГРГ, инактивации андрогенов, прямого подавления функции клеток Лейдига; в экспериментах описано также прямое цитотоксическое действие эстрогенов на клетки ПЖ. К побочным эффектам эстрогенотерапии относится выраженная кардиотоксичность, поэтому в настоящее время применение эстрогенов в качестве первой линии ГТ при РПЖ не рекомендуется.
Аналоги (агонисты) ЛГРГ (лейпрорелин, гозерелин, бусерелин, трипторелин) используются в терапии
РПЖ уже более 15 лет и представляю наиболее распространенный вид ГТ. Являются синтетическими аналогами природного ЛГРГ, обычно применяются в виде депо-форм с продолжительностью действия 1–6 месяцев. Изначально аналоги ЛГРГ стимулируют рецепторы гипофиза, что приводит к временному повышению концентраций ЛГ и ФСГ с временным повышением уровня тестостерона (феномен вспышки). Активность различных агонистов ЛГРГ неодинакова. В настоящее время принято считать,
что достижение оптимальных результатов их применения возможно только при снижении уровня тестостерона 20 нг/дл выявляется в 18–38 % случаев, тогда как при применении специальной системы доставки лейпрорелина Атригель (биодеградирующий полимерный матрикс) в составе препарата Элигард превышение целевой концентрации тестостерона в 20 нг/дл наблюдается лишь среди 2 % пациентов (см. таблицу) [4].
Антагонисты ЛГРГ – в противоположность агонистам ЛГРГ антагонисты конкурентно связываются с рецепторами ЛГРГ на питуицитах, что приводит к немедленному снижению секреции ЛГ, ФСГ и тестостерона без развития феномена вспышки. Представителем данной группы является абареликс.
При прямом сравнении абареликса и лейпрорелина в исследовании III фазы не отмечено существенных различий в группах больных РПЖ между средними значениями концентраций тестостерона и простат-специфического антигена (ПСА) [5].
2. Антиандрогенная терапия:
Препараты данной группы подразделяются по химической структуре на:
• стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат, мегестрола ацетат), не должны назначаться в качестве монотерапии [6];
• нестероидные антиандрогены (нилутамид, флутамид, бикалутамид).
ГТ перед хирургическим лечением РПЖ
Теоретически проведение ГТ перед хирургическим лечением должно способствовать уменьшению размеров опухоли. С целью изучения этого вопроса на базе отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина было проведено исследование, в котором анализировались результаты лечения 386 больных локализованным и местнораспространенным РПЖ, подвергнутых радикальной простатэктомии.
Медиана возраста составила 61,0 ± 6,4 (43–74) года (моложе 60 лет – 40,4 %, 60 лет и старше – 59,6 %), медиана концентрации ПСА до начала лечения – 10,3 ± 12,4 нг/мл ( 20 нг/мл] ПСА до начала лечения, низкодифференцированные опухоли). В подобных случаях ГТ начинается перед курсом облучения, продолжаясь во время лучевой терапии и в течение 6 месяцев после ее окончания. Данный подход обеспечивает увеличение как беспрогрессивной, так и общей выживаемости пациентов [10]. При местнораспространенных стадиях заболевания (Т3-4N0М0) сопутствующая и адъювантная ГТ общей продолжительностью 3 года обе
спечивает повышение общей выживаемости [11].
В группе больных очень высокого риска развития рецидива РПЖ (с наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов) лучевая терапия в сочетании с немедленной долгосрочной АДТ является строго рекомендованным методом лечения, поскольку подобный подход приводит к увеличению общей, опухолево-специфической и безметастатической выживаемости [12].
ГТ при метастатическом РПЖ
ГТ диссеминированного РПЖ является сегодня, по мнению Американского (AUA) и Европейского
(EAU) обществ урологов, стандартом лечения пациентов этой категории. Однако остается ряд дискуссионных вопросов, по поводу которых в мировом научном сообществе нет единого мнения, а именно: сравнение немедленной и отсроченной ГТ, целесообразность добавления антиандрогенов
к кастрационной терапии, возможность применения интермиттирующего режима ГТ.
В настоящее время монотерапия агонистами ЛГРГ является “золотым” стандартом ГТ распространенного РПЖ. Медикаментозная кастрация – привлекательная альтернатива хирургической, поскольку изменения гормонального профиля обратимы, нет хирургических осложнений и моральной травматизации пациента. Равная эффективность данного режима ГТ и хирургической кастрации доказана в 6 рандомизированных исследованиях, частота объективных ответов при ее применении достигает 80–90 %, а время до прогрессирования – 12–33 месяцев.
Однако, хотя гормональная АДТ является сегодня стандартом терапии метастатического РПЖ, по сути
своей это паллиативный метод лечения, который не оказывает значимого влияния на общую выживаемость пациентов. Кроме того, данный вид терапии ассоциирован с рядом нежелательных явлений, таких как импотенция, приливы, остеопения, анемия, гинекомастия, кардиоваскулярная и
гастроинтестинальная токсичность, тромбоэмболия легочной артерии. Это диктует необходимость оптимизации гормональной АДТ с целью улучшения качества жизни больных. В качестве возможных вариантов рассматривают отсроченное ГТ, уменьшение количества назначаемых препаратов и/или
длительности терапии.
РПЖ является относительно медленнопрогрессирующим заболеванием, вследствие чего у пациентов с бессимптомным течением метастатического процесса возможна отсрочка начала ГТ до появления жалоб. Еще до широкого внедрения в клиническую практику определения ПСА при РПЖ было проведено 4 рандомизированных исследования (VACURG I, VACURG II, MRC, ECOG 7887) по сравнению c
немедленной и отсроченной ГТ. Три из указанных исследований были включены в крупный мета-анализ Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) [13], показавший, что немедленное начало ГТ может замедлить прогрессирование заболевания, уменьшать частоту осложнений при распространенном РПЖ (компрессия спинного мозга, патологические переломы, обструкция мочеточников). Однако немедленная ГТ не улучшает опухолево-специфической выживаемости, обеспечивая лишь небольшое
преимущество в общей выживаемости (абсолютное уменьшение риска смерти на 5,5 % после 10 лет наблюдения). В прошлом году были опубликованы результаты исследования EORTC 30891 [14], в котором при сравнении немедленной и отложенной ГТ определение ПСА позволяло более точно контролировать течение заболевания. Медиана наблюдения составила 12,9 года, при этом отсроченное лечение потребовалось более 52 % пациентов. Было показано, что немедленная ГТ действительно обеспечивает небольшое преимущество в общей выживаемости пациентов с распространенным РПЖ, однако отсутствует преимущество в опухолево-специфической выживаемости. Авторы выделили группу пациентов, которые действительно получат преимущество от немедленного начала ГТ – это молодые мужчины ( 50 нг/мл) на момент установки диагноза.
Таким образом, согласно результатам крупных рандомизированных исследований, немедленная ГТ достоверно, но незначительно увеличивает общую выживаемость, достоверно снижает риск развития осложнений опухолевого процесса, ассоциирована с увеличением частоты развития нежелательных
явлений, но увеличивает стоимость лечения. Исходя из всего вышеперечисленного, имеющейся доказательной базы недостаточно, чтобы рекомендовать немедленную ГТ как стандарт лечения метастатического ПЖ.
Следующий вопрос – целесообразность добавления антиандрогенов к проводимой кастрационной терапии, т. е. проведения МАБ. Обоснованием усиления проводимого режима лечения с помощью добавления антиандрогенной терапии является тот факт, что местом выработки 5 % мужских половых гормонов является ткань надпочечников. Проводимая кастрационная терапия направлена на прекращение секреции тестостерона гонадами, однако никак не влияет на функцию надпочечников. Дополнительный блок андрогеногенеза в надпочечниках может повысить эффективность про-
водимой ГТ распространенного РПЖ. Оценка ГТ в режиме МАБ по сравнению с кастрационной монотерапией проводилась в ряде работ. Согласно мета-анализу [15], объединившему результаты 26 рандомизированных исследований, важную роль играет тип используемого антиандрогена. Так,
добавление к кастрационному лечению стероидных антиандрогенов приводит к снижению показателей выживаемости по сравнению с монотерапией. Напротив, проведение ГТ в режиме
МАБ с применением нестероидных антиандрогенов (в частности, 50 мг бикалутамида) снижает риск смерти на 20 % при сроках наблюдения более 5 лет. Обратной стороной медали в данном случае является повышение токсичности проводимого лечения (в основном за счет нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и печени), что увеличивает риск отмены терапии в 2–6 раз.
Важным показанием к использованию антиандрогенов в ГТ распространенного РПЖ является подавление феномена вспышки, описанного Dijkman и соавт. (1995). После первой инъекции агониста ЛГРГ в течение 10–14 суток происходит гиперстимуляция рецепторов ЛГРГ, что вызывает следующий каскад реакций: гиперстимуляцию рецепторов ЛГРГ → гиперсекрецию ЛГ → гиперсекрецию тестостерона в яичках → увеличение интенсивности симптомов РПЖ. В данном случае назначение на 10–14 суток нестероидных антиандрогенов, которые блокируют повышенную выработку тестостерона в гонадах, позволяет избегать усугубления проявлений заболевания.
Применение антиандрогенов также возможно при проведении второй линии ГТ, целью которой является отсрочка начала химиотерапевтического лечения за счет увеличения беспрогрессивной выживаемости. Согласно рекомендациям EAU, добавление антиандрогенов к проводимой
кастрационной терапии приводит значимому снижению уровня ПСА (> 50 %) на срок 4–6 месяцев у 60 % пациентов. При регистрации неэффективности ГТ в режиме МАБ (повторный рост ПСА) рекомендована замена одного нестероидного антиандрогена на другой, что также позволяет добиваться снижения уровня ПСА приблизительно 60 % больных. К сожалению, данная манипуляция со сменой препарата для антиандрогенной терапии теряет свою эффективность спустя 4–6 месяцев. В дальнейшем отмена антиандрогенной терапии также способна приводить к улучшению состояния 30–40 % пациентов на срок до 6 месяцев.
Большой интерес вызывает и возможность применения интермиттирующего режима ГТ при распространенном РПЖ. Проведено более 10 рандомизированных исследований III фазы, оценивающих возможность данного подхода. Дизайн исследований был схожим: в них включали как первичных пациентов с вновь установленным диагнозом диссеминированного РПЖ, так и больных с рецидивами после лечения по поводу локализованного и местнораспространенного рака (после лучевой терапии и радикальной простатэктомии). На первом этапе всем пациентам проведен индукционный курс в режиме МАБ в течение 6 месяцев. Затем больные, у которых уровень ПСА снизился 10 нг/мл. По результатам проведенных исследований оказалось, что интермиттирующая АДТ обеспечивает общую выживаемость, равную таковой при постоянном режиме терапии, характеризуясь лучшим качеством жизни в периоды без лечения. По данным исследования SEUG 9401 (2009) [16], у больных группы интермиттирующего режима реже развивались такие нежелательные явления, как приливы, гинекомастия, головная боль, кожная сыпь. В периоды
без лечения восстанавливалась сексуальная активность в 30 % случаев. Установлено, что критериями неблагоприятного прогноза ПСА-ответа на индукционную ГТ (18–37 % пациентов) являются исходный высокий уровень ПСА, показатель Глисона ≥ 7 баллов, категория M+ (наличие ≥ 6 метастатических очагов).
При проведении ГТ в интермиттирующем режиме не выявлено увеличения гормонально-чувствительного статуса, не получено данных на увеличение специфической выживаемости. Применение интермиттирующего режима не ухудшало результатов лечения пациентов с рецидивами заболевания после предыдущего радикального хирургического [17] или лучевого лечения [18] по сравнению с постоянной терапией, при этом выраженность побочных эффектов достоверно реже
регистрировалась в группе прерывистой терапии. С экономической точки зрения интермиттирующий режим выглядит предпочтительней, поскольку в среднем около 50 % времени при прерывистом режиме пациент не получает терапию, за счет чего снижается его стоимость. В экспериментальных
моделях было, что прерывистая терапия замедляет развитие рефрактерности к кастрации.
Таким образом, кандидатами на проведение интермиттирующей ГТ являются хорошо информированные и готовые к регулярным обследованиям пациенты, у которых подтверждено наличие местнораспространенного или диссеминированного РПЖ с минимальным количеством метастазов (категория М+ без костных метастазов или с единичными очагами в костях), относительно низким уровнем ПСА до начала лечения ( 100 нг/мл до начала терапии, при значительной распространенности опухолевого процесса.
Литература
1. Walsh PC. Physiologic basis for hormonal therapy in carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am;2(1):125–40.
2. Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on
advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941;43:209–23.
3. McLeod DG. Hormonal therapy: historical perspective to future directions. Urology 2003;61(2 Suppl 1):3–7.
4. Perez-Marreno R, Chu FM, Gleason D, et al. A six-month, open-label study assessing a new formulation of leuprolide 7.5 mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clin Ther 2002;24:1902–14.
5. Trachtenberg J. A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprorelin plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002;167(4):1670–74.
6. Moffat LE. Comparison of Zoladex, diethylstilbestrol and cyproterone acetate treatment in advanced prostate cancer. Eur Urol 1990;18(Suppl 3):26–7.
7. Черняев В.А., Матвеев В.Б., Волкова М.И. и др. Факторы прогноза биохимического рецидива локализованного и местнораспространенного рака простаты после радикальной простатэктомии //
Онкоурология. 2012. № 4. С. 58–64.
8. McLeod DG, Iversen P, See WA, et al. Casodex Early Prostate Cancer Trialists’ Group. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer. BJU Int 2006;97(2):247–54.
9. Shelley MD, Kumar S, Wilt T, еt al. A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neo-adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma. Cancer Treat Rev 2009;35(1):9–17.
10. Zelefsky MJ, Pei X, Chou JF, et al. Dose escalation for prostate cancer radiotherapy: predictors of
long term biochemical tumor control and distant metastases-free survival outcomes. Eur Urol 2011;60(6):1133–39.
11. Horwitz EM, Bae K, Hanks GE, et al. Tenyear follow-up of radiation therapy oncology group protocol 92–02: a phase III trial of the duration of elective androgen deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26(15):2497–504.
12. Lawton CA, Winter K, Grignon D, et al. Androgen suppression plus radiation versus radiation alone
for patients with D1/pathologic node-positive adenocarcinoma of the prostate: updated results based on a national prospective randomized trial, RTOG 85-31. J Clin Oncol 2005;23(4):800–7.
13. Seidenfeld J, Samson DJ, Aronson N. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods
of androgen suppression in the treatment of advanced prostate cancer. Evid Rep Technol Assess (Summ). 1999 May;(4):i-x,1- 246,I1-36, passim.
14. Studer UE, Collette L, Whelan P, et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891). Eur Urol 2011;53:941–49.
15. Klotz L, Schellhammer P. Combined androgen blockade: the case for bicalutamide. Clin Prostate Cancer 2005;3(4):215–19.
16. Calais da Silva FE, Bono AV, Whelan P, et al. ntermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol 2009;55(6):1269–77.
17. Tunn U. The current status of intermittent androgen deprivation (IAD) therapy for prostate cancer: putting IAD under the spotlight. BJU Int 2007;99(Suppl 1):19–22; discussion 23–4.
18. Crook JM, O’Callaghan CJ, Duncan G. et al. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. N Engl J Med 2012;367(10):895–903.
19. Scholz MC, Jennrich RI, Strum SB, et al. Intermittent use of testosterone inactivating pharmaceuticals using finasteride prolongs the time off period. J Urol 2006;175(5):1673–78.
20. Buchan NC, Goldenberg SL. Intermittent versus continuous androgen suppression therapy: do we have consensus yet? Curr Oncol 2010;17(Suppl 2):S45–48.