что такое агонист дофаминовых рецепторов

PsyAndNeuro.ru

Агонисты дофаминовых рецепторов и ангедония: прамипексол в лечении резистентной депрессии

Ангедония – один из наиболее важных предикторов развития резистентной депрессии. Крупные проспективные клинические исследования (Uher et al, 2012) показали низкую эффективность лечения антидепрессантами при наличии группы симптомов, включающей потерю интереса, сниженную активность, невозможность принимать решения.

Симптомы ангедонии могут быть вызваны экспериментально как у животных, так и у людей провоспалительными цитокинами, включая интерферон-альфа. Цитокины могут влиять на функцию дофамина в базальных ганглиях. Обнаружена корелляция между измененной функцией дофамина и нарушенной кортико-стриарной системой вознаграждения у пациентов с большим депрессивным расстройством, у которых в периферической крови повышены провоспалительные маркеры и цитокины, включая ИЛ-6, ФНО-альфа и С-реактивный белок(Felger and Miller, 2012).

Ангедония не синоним депрессии. Патогенез ангедонии, как трансдиагностического психопатологического феномена, проявляющегося при различных состояниях, может быть обусловлен общими клеточными иммунными механизмами, влияющими на систему вознаграждения (Swardfager et al, 2016). СИОЗС и другие антидепрессанты первой линии не облегчают интерферон-опосредованную тревогу и симптомы депрессии. Традиционные стимуляторы, увеличивающие высвобождение дофамина, и метилфенидат, блокирующий его обратный захват, оказывают незначительное воздействие на усталость и ангедонию у пациентов с депрессией, связанной с медицинским состоянием, ассоциированным с воспалением, таким, как прогрессирующий рак.

Такие открытия предполагают потенциальную роль клеточного воспаления в опосредовании развития лекарственной устойчивости к традиционным антидепрессантам и стимуляторам, особенно, если присутствует усталость или ангедония. Леводопа и другие рецептор неспецифичные агонисты дофамина имеют достаточно низкую эффективность в профилактике и лечении часто встречающихся при болезни Паркинсона депрессии и ангедонии. Прамипексол, относительно специфичный D3 агонист, облегчает депрессию при болезни Паркинсона. Также, у пациентов с хронической и тяжелой резистентной депрессией, включая биполярное аффективное расстройство, терапия прамипексолом в больших дозах дала обнадеживающий ответ (Fawcett et al, 2016).

Селективная экспрессия D3 рецепторов в проекции мезолимбической системы, включая прилежащее ядро, позволяет использовать этот рецептор как возможную цель для преодоления резистентной депрессии, при которой симптомы ангедонии могут сохраняться за счет провоспалительных цитокинов при тяжелых клинических состояниях. Эффекты прамипексола на иммунные механизмы мозга не до конца понятны. Прамипексол замедляет развитие экспериментального аутоимунного энцефаломиелита у мышей, животной модели множественного склероза (Lieberknecht et al, 2016). D3 рецепторы могут быть обнаружены на CD4+ Т лимфоцитах, которые вовлечены в модуляцию периферических иммунных ответов и способствует нейровоспалению в модели болезни Паркинсона на мышах (Contreras et al, 2016).

В будущих исследованиях резистентной депрессии, изучающих D3 специфичные и другие агонисты дофамина, нужно оценивать провоспалительные маркеры, также как и проявления ангедонии с целью изучения роли воспаления в развитии ангедонии и лекарственной резистентности.

Подготовил: Мурашко А.А.

Источник: Rodrigo Escalona and Jan Fawcett. Pramipexole in Treatment Resistant-Depression, Possible Role of Inflammatory Cytokines. Neuropsychopharmacology (2017) 42, 363; doi:10.1038/npp.2016.217

Источник

Влияние антагонистов допаминовых рецепторов на двигательную функцию желудочно-кишечного тракта

Изучение механизмов влияния допамина на двигательную функцию пищеварительного тракта позволили внедрить в практику один из самых эффективных классов гастроэнтерологических препаратов – селективные антагонисты D2-рецепторов, наиболее изученным и эффективны

Допамин является нейротрансмиттером из группы катехоламинов, регулирующим различные функции центральной и периферической нервных систем, включая поведение, синтез и высвобождение гормонов и нейротрансмиттеров, а также кровяное давление и внутриклеточный транспорт ионов [1]. Роль допаминергической иннервации в регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по сравнению с таковой в нервной системе изучена меньше. По-прежнему существуют противоречия во взглядах на источник допамина (нейрональный или ненейрональный) в ЖКТ [2–4]. Тем не менее, антидопаминергические препараты, в частности домперидон, многие годы чрезвычайно эффективно используются для коррекции таких нарушений двигательной функции верхних отделов пищеварительной системы, как функциональная диспепсия (ФД), нарушение опорожнения желудка различного генеза, тошнота и рвота. Изучение влияния допамина на различные функции мозга привели к появлению гипотезы о существовании нескольких подтипов рецепторов допамина. Ранние исследования позволили выявить два класса рецепторов: D₁ и D₂. Дальнейшая гетерогенность рецепторов была изучена с использованием метода клонирования, который показал существование по крайней мере пяти подтипов рецепторов допамина (D₁–D₅) [5, 6]. Данный обзор посвящен роли дофаминергической системы в регуляции деятельности ЖКТ и сосредоточен на D₂-подтипе рецепторов допамина. В частности, обсуждаются клинические проявления блокады D₂-рецепторов таким эффективным прокинетическим препаратом, как домперидон, в том числе в ЖКТ (прокинетический терапевтический эффект) и центральной нервной системе (противорвотный эффект).

Как сам допамин, так и агонисты допаминовых рецепторов могут оказывать и тормозящее, и стимулирующее действие на двигательную функцию пищеварительного тракта (рис.). Тормозящее действие состоит в расслаблении мышечного слоя стенки и угнетении перистальтики пищеварительной трубки, которые наблюдаются от пищевода до толстой кишки [2]. Известны убедительные работы, демонстрирующие способность допамина приводить к расслаблению стенки желудка в экспериментах на живых собаках [9]. Гораздо реже по сравнению с тормозящим может наблюдаться и стимулирующее действие допамина [2].

К настоящему времени изучены гены, кодирующие пять подтипов допаминергических рецепторов. Эти пять рецепторов допамина принадлежат к надсемейству G-белок-связанных рецепторов и структурно характеризуются наличием семи трансмембранных доменов, которые связывают допамин. Из этих пяти подтипов D₁— и D₅-рецепторы объединены в подсемейство D₁-подобных рецепторов, потому что имеют до 80% гомологичных аминокислотных последовательностей в трансмембранных доменах. Аналогично рецепторы D₂, D₃ и D₄, также демонстрирующие значительное подобие, классифицируются как члены подсемейства D₂-подобных рецепторов. Эти два подсемейства отличаются тем, что активация D₁-подобных рецепторов стимулирует выработку аденилатциклазы, тогда как активация D₂-подобных рецепторов препятствует таковой [10]. D₁-рецепторы расположены в основном на постсинаптической мембране эффекторных клеток, тогда как D₂-рецепторы расположены и пост-, и пресинаптически. В последнем случае они оказывают негативное модулирующее влияние на высвобождение ацетилхолина из внутренних холинергических нервных терминалей [11].

Убедительным доказательством того, что допамин играет существенную роль в регуляции моторики ЖКТ, служит тот факт, что антагонисты рецепторов допамина активно стимулируют двигательную функцию ЖКТ начиная от пищевода и заканчивая толстой кишкой. Домперидон, селективный антагонист D₂-рецепторов, в частности, существенно улучшает антродуоденальную координацию [12]. Также было установлено, что этот препарат блокирует тормозящий эффект допамина на моторику желудка [13] и усиливает сократительную активность толстой кишки у здоровых добровольцев [14].

На животных моделях стимуляция D₂-допаминовых рецепторов (с помощью апоморфина или непосредственно допамина) на уровне триггерной зоны широко используется для изучения рвоты и связанных с ней изменений двигательной активности ЖКТ [15–17]. Рвота (то есть насильственное изгнание желудочно-кишечного содержимого через рот) является высокоорганизованным процессом, координируемым центром рвоты, который получает импульсы от нескольких периферических и центральных рецепторных полей. Этот процесс включает в себя следующие события. Расслабление желудка начинается за несколько минут до появления гигантского ретроградного сокращения (ГРС) тонкой кишки [17] и достигает максимума к моменту достижения ГРС антрума. ГРС появляется в средней части тонкой кишки и движется по направлению к антруму со скоростью 5–10 см/сек. Его появлению предшествует торможение перистальтики тонкой кишки и исчезновение медленных волн [16, 18]. После прохождения ГРС следуют фазы повышения и снижения тонуса кишки. Данные изменения моторики всегда сопровождают рвоту, но могут наблюдаться и независимо от нее [16, 18]. Блокада ретроградной двигательной активности, которая сопровождает тошноту и рвоту, может вносить вклад в общее прокинетическое действие антидопаминергических препаратов.

Предположение о том, что блокада допаминовых рецепторов может привести к прокинетическому действию, имеет обоснование в тех наблюдениях, которые свидетельствуют об очень широком распространении допамина в стенке пищеварительной трубки, где он оказывает отчетливое действие на моторику: уменьшает тонус нижнего пищеводного сфинктера, снижает тонус стенки желудка, уменьшает внутрижелудочное давление и угнетает гастродуоденальную координацию [19]. Поэтому блокада данных ингибирующих D₂-допаминовых рецепторов селективными антагонистами оказывает прокинетический эффект. Кроме того, у домперидона можно предположить и наличие еще одного механизма, объясняющего его прокинетическое воздействие. Ряд работ продемонстрировал ингибирующий эффект допамина на стимулированное сокращение гладкомышечных клеток желудка морских свинок, обусловленный активацией альфа-2-адренорецепторов [20]. Впоследствии было установлено, что допамин угнетает высвобождение ацетилхолина в желудке морских свинок путем активации пресинаптических D₂-рецепторов, и данный эффект снижается при применении домперидона, который, в свою очередь, отчетливо стимулирует сокращения стенки желудка [21]. Таким образом, по меньшей мере, на животных моделях, было показано наличие холинергического механизма прокинетического действия домперидона.

Домперидон как антидопаминергический препарат, обладающий прокинетическим действием, в клинической практике нашел применение в лечении диспепсических расстройств и тошноты и показан при лечении пациентов с ФД, гастропарезом различного генеза, включая диабетический, а также для предупреждения и купирования тошноты и рвоты.

Были проведены многочисленные клинические исследования, продемонстрировавшие эффективность домперидона при лечении этих состояний [22, 23]. Подробный анализ этих исследований лежит за рамками данной работы, но, тем не менее, среди них следует упомянуть работу Sturm, доказавшую большую эффективность домперидона по сравнению с метоклопрамидом в лечении гастропареза [24], а также метаанализ, который провели V. Van Zanten et al., продемонстрировавший эффективность домперидона в лечении ФД и установивший его семикратное превосходство над плацебо — отношение шансов (ОШ) 7,0 (95% ДИ, 3,6–16) [25]. Это несомненно делает Мотилиум® (оригинальный домперидон) препаратом выбора в лечении больных с ФД.

Мотилиум® (оригинальный домперидон) плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что, с одной стороны, подчеркивает его безопасность, с другой стороны, делает препаратом выбора для предупреждения и устранения тошноты, в том числе индуцированной применением L-DOPA у больных с болезнью Паркинсона [26], при проведении химиотерапии, после хирургических вмешательств, при мигрени. Экстрапирамидные расстройства при применении домперидона встречаются редко, в отличие от других препаратов данной группы, в частности метоклопрамида [27–29].

Таким образом, изучение механизмов влияния допамина на двигательную функцию пищеварительного тракта, особенностей функционирования рецепторов допамина позволили внедрить в практику один из самых эффективных классов гастроэнтерологических препаратов — селективные антагонисты D₂-рецепторов. Наиболее изученным в многочисленных исследованиях, доказавшим свою эффективность в клинической практике представителем этого класса является Мотилиум® (оригинальный домперидон).

Литература

А. С. Трухманов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Кафедра неврологии РМАПО, центр экстрапирамидных заболеваний МЗ РФ

Более того, экспериментальные данные доказывают, что леводопа, как и сам дофамин, оказывают токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. И хотя в условиях целостного организма этот отрицательный эффект может нивелироваться разнообразными защитными реакциями и обнаружить его в лабораторных экспериментах или клинических исследованиях не удается, при назначении препаратов леводопы следует придерживаться принципа разумного минимума.

В связи с этим особое значение приобретает поиск средств, непосредственно стимулирующих дофаминовые рецепторы в обход неуклонно дегенерирующих нигростриарных нейронов. Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) как раз и представляют собой класс лекарственных средств, обладающих способностью непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы в головном мозге и других тканях организма.

Выделяют 2 основных подкласса АДР: эрголиновые агонисты, являющиеся производными спорыньи (бромокриптин, перголид, лизурид, каберголин) и неэрголиновые агонисты (апоморфин, прамипексол, ропинирол).

При БП происходит закономерное изменение функционального состояния дофаминовых рецепторов. На начальной стадии заболевания снижается количество пресинаптических D2 рецепторов в нейронах черной субстанции, но развивается денервационная гиперчувствительность постсинаптических рецепторов (прежде всего D2) в стриатуме. Противопаркинсонический эффект АДР связывают главным образом со стимуляцией D2 рецепторов. Но в последние годы изучается и эффективность агонистов D1 рецепторов, которые реже вызывают дискинезии, чем агонисты D2 рецепторов.

Применение АДР на ранней стадии БП

Ограниченность периода высокой эффективности препаратов леводопы заставляет откладывать назначение препаратов леводопы вплоть до того момента, когда другие противопаркинсонические средства окажутся не в состоянии скорректировать нарастающий двигательный дефект. Ряд исследований показал, что на ранней стадии БП АДР у части больных не уступают по эффективности препаратам леводопы и позволяют отсрочить их назначение на несколько месяцев, а иногда и лет [17, 19].

Выполненные нами исследования показали, что АДР (бромокриптин, перголид и прамипексол), назначаемые в качестве монотерапии, способны вызвать существенное функциональное улучшение у значительной части больных с ранней стадией БП. Так, на фоне 3 месячного лечения бромокриптином (в дозе до 20 мг/сут) средняя выраженность симптомов паркинсонизма, оцениваемая с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы БП, снизилась на 25%. Еще более высокую эффективность показал прамипексол: к концу 4-месячного лечения (в дозе до 4,5 мг/сут) выраженность паркинсонических симптомов уменьшилась на 47,7%.

И только в том случае, когда монотерапия АДР или их комбинация с амантадином, холинолитиками или ингибитором МАО В селегилином не принесла достаточного симптоматического улучшения, целесообразно добавление леводопы. Но и в этом случае применение АДР позволяет на длительный срок ограничить дозу леводопы сравнительно небольшой величиной (100-200 мг/сут), что также снижает риск возникновения в дальнейшем двигательных флуктуаций и дискинезий [10].

В возрасте старше 70 лет при появлении функционально значимых расстройств лечение нужно сразу же начинать с препаратов леводопы. У больных этой возрастной категории более распространены когнитивные нарушения и деменция, поэтому у них чаще возникают психические нарушения (в первую очередь галлюцинации) при лечении противопаркинсоническими средствами, в том числе и АДР. К тому же риск раннего развития флуктуаций и дискинезий у них меньше, а ожидаемая продолжительность жизни не настолько высока, чтобы успеть израсходовать терапевтический ресурс препаратов леводопы. АДР у пожилых больных добавляют при появлении двигательных флуктуаций и дискинезий в отсутствие признаков деменции.

Применение АДР на поздней стадии БП

Характеристики основных АДР

Прамипексол в меньшей степени, чем бромокриптин, стимулирует недофаминергические рецепторы (в частности, альфа-адренорецепторы, серотониновые, мускариновые рецепторы), реже вызывает периферические вегетативные побочные эффекты (желудочно-кишечные или сердечно-сосудистые) и лучше переносится больными. Неэрголиновая природа исключает также такие осложнения, как язва желудка, вазоспазм, легочный фиброз и т.д. Таким образом, прамипексол имеет определенные преимущества перед другими АДР, как на ранней, так и на развернутой стадии БП.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

Мирапекс (торговое название)

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М, 1999.416 С.

2. Федорова Н.В., Шток В.Н. Этиологическая структура паркинсонизма и клинический патоморфоз при длительном лечении.// Вестник практической неврологии.-1995.- є1.-С.87-88.

3. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М.1997. 196 с.

4. Штульман Д.Р., Левин О.С. Паркинсонизм. Справочник практического врача. М., 1999. С. 419-436

5. Adler C.H., Sethi K.D., Hauser R.A., et al: Ropinirole for the treatment of early Parkinson’s disease//Neurology49:393,1997.

6. Bressman S., Shulman L.M., Tanner C., Rajput A., Shannon K., Borchert L., Wright E.C. Long-term safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson’s disease.//6th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders Barcelona, Spain;2000.

7. Carvey P.M., Fieri S., Ling Z.D. Attenuation of levodopa-induced toxicity in mesencephalic cultures by pramipexole.//J Neural Transm 1997;104:209-228.

8. Factor S.A., Sanchez-Ramos J.R., Weiner W.J. Parkinson’s disease: An open-label trial of pergolide in patients failing bromocriptine therapy // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:529-533.

9. Gawel M., Riopelle R., Libman I. Bromocriptine in the treatment of Parkinson’s disease. A double-blind study against L-dopa/carbidopa//Adv Neurol 1986;45:535-538.

10. Gimenez-Roldan S., Tolosa E., Burguera J., et al. Early combination of bromocriptine and levodopa in Parkinson’s disease: a prospective randomized study of two parallel groups over a total follow-up period of 44 months including an initial 8-month double-blind stage//Clin Neuropharmacol 1997;20:67-76.

11. Guttman M. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group: Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson’s disease//Neurology 49:1060,1997.

12. Kostic V., Przedborski S., Flaster E., Sternic N. Early development of levodopa-induced dyskinesias and response fluctuations in young-onset Parkinson’s disease//Neurology 1991;41:202-205.

13. Lieberman A.N., Olanow C.W., Sethi K., et al. A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease//Neurology51:1057-1062,1998.

14. Lieberman A.N., Ranhosky A., Korts D: Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: Results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study//Neurology49:162,1997.

15. Mannen T., Mizuno Y., Iwata M., Goto I., Kanazawa I., Kowa H., et al. A multi-center, double-blind study on slow-release bromocriptine in the treatment of Parkinson’s disease//Neurology 1991;41:1598-602:issue:10.

16. Montastruc J.L., Rascol O., Senard J.M., et al. A randomized controlled study comparing bromocriptine to which levodopa was later added, with levodopa alone in previously untreated patients with Parkinson’s disease: a five year follow-up//J Neurol Neurosug Pschiatry 1994;57:1034-1038.

17. Nakanishi T., Iwata M., Goto I., et al. Nationwide collaborative study on the long-term effects of bromocriptine in the treatment of parkinsonian patients//Eur Neurol 1991;32(Suppl 1):9-22.

Источник

Роль дофаминовых D3-рецепторов в механизме действия современных антипсихотиков

ФГБУ «Московский научно¡исследовательский институт психиатрии Минздрава РФ»

РЕЗЮМЕ: В настоящем обзоре литературы кратко приведены общие сведения о вероятных механизмах действия современных антипсихотиков в рамках модифицированной дофаминергической гипотезы шизофрении, в зависимости от основного нейрохимического механизма действия выделено несколько поколений антипсихотических средств, продемонстрировано сравнительное действие препаратов на различные рецеп­торные мишени и в зависимости от этого предложена их современная нейрохимическая классификация. Особое внимание уделено анализу антагонистиского действия препаратов на третий подтип дофаминовых ауторецепторов, их взаимодействию с другими нейромедиаторными системами (в том числе с глутаматергической) в различных структурах мозга и их роли в формировании антипсихотического, прокогнитивного и антинегативного клинических эффектов, а также при лечении синдрома зависимости.

КОНТАКТ: profmosolov@mtu-net.ru

Базовым фармакологическим классом при ле­чении как острых, так и хронических проявлений шизофрении, а также при проведении длительной противорецидивной терапии являются нейролеп­тики или антипсихотики, открытые Делеем и Деникером во Франции 60 лет назад. Основной целью применения нейролептиков в рамках клинической модели всегда являлась продуктивная (позитивная) симптоматика, на которую все препараты этой груп­пы оказывают положительное воздействие, т. е. собственно антипсихотический эффект. Традиционно антипсихотический эффект связывали с влиянием лекарственного препарата на дофаминергическую систему (блокада дофаминовых рецепторов, осо­бенно D2-рецепторов в мезолимбической системе). Это положение было подвергнуто сомнению после появления «атипичных» антипсихотиков (антипси­хотиков второго поколения (АВП)), которые не явля­лись классическими дофаминовыми антагонистами и реже, чем традиционные нейролептики, приводи­ли к развитию экстрапирамидных симптомов (ЭПС). В частности, клозапин, один из самых мощных ан­типсихотических препаратов, является крайне сла­бым антагонистом D2-рецепторов [3, 34]. В тече­ние последних десятилетий в клиническую практику успешно внедряются новые антипсихотические ле­карственные средства. Широкую известность полу­чила гипотеза Meltzer H. и Nash F. [36], в соответст­вии с которой терапевтическая эффективность АВП обусловлена их действием на рецепторы 5-HT2a, а точнее, коэффициентом, отражающим отношение 5-HT2a-аффинитета к D2-аффинитету. В табл. 1 при­ведено это соотношение для большинства распро­страненных антипсихотиков. Препараты из групп IV и V имеют сильный антагонизм в отношении 5-HT2a- рецепторов, поэтому их называют дофамино-серотониновыми антагонистами. Предполагается, что блокада 5-HT2a-рецепторов, широко представлен­ных в мезокортикальных структурах, опосредованно способствует увеличению содержания дофамина в префронтальных корковых структурах, что может лежать в основе антинегативного и прокогнитивного эффектов.

Таблица 1. Сравнительная сила блокирующего действия антипсихотиков на рецепторы в головном мозге [5]

Группа

Препарат

5-HT2a

5-HT2a/D2

Схематическое изображение фармакологической эволюции антипсихотической терапии (переход от традиционных нейролептиков к атипичным) пред­ставлено на рис. 1.

В исследованиях бифепрунокса показано, что он является слишком сильным агонистом и слишком слабым антагонистом, что приводит к избыточной ак­тивации пациентов и недостаточной антипсихотиче­ской активности даже в высоких дозах (препарат не получил регистрацию Федерального агентства США по надзору за лекарственными средствами и продук­тами питания [FDA]; [51]).

Ведется активный поиск новых лекарственных средств с антипсихотической активностью, в том числе с недофаминовыми механизмами действия (см. рис. 1), включая различные рецепторные ми­шени в глутамат-, холин-, серотонин-, ГАМК-ергической, нейропептидной, канабиоидной и других нейромедиаторных системах головного мозга [52]. Обзор соответствующих экспериментальных антип­сихотических препаратов не входит в задачи насто­ящей публикации.

Дофаминовые DЗ-рецепторы

В соответствии с современными нейрохимиче­скими представлениями существует 2 семейства и 5 подтипов дофаминовых рецепторов, имеющих различную функцию и представленность в опреде­ленных структурах головного мозга (рис. 3).

К семейству D2-рецепторов относятся подтипы D2, D3 и D4, которые очень близки по своей белковой структуре и ингибирующей функции на G-протеин и вторичную внутриклеточную трансмиссию. Основ­ное отличие состоит в их разной чувствительности к связыванию с дофамином и представленности на пре- или постсинаптической мембране, а также в различных структурах мозга. При этом в отличие от быстрых нейромедиторов дофамин не открывает ионные каналы, а действует опосредованно через G-протеин и аденилатциклазу; соответственно, дей­ствие дофамина во многом зависит от функциональ­ного состояния нейрона. Дофаминовые D3-рецепторы, входящие в группу D2-подобных рецепторов, были обнаружены и кло­нированы в конце 1980-х годов [49]. Эти протеины экспрессируются совместно с D2-рецепторами, однако они в значительно меньшей степени пред­ставлены в головном мозге, чем D2-рецепторы [27].

В настоящее время большая часть сведений о лока­лизации D3-рецепторов и их плотности в различных нейроанатомических областях основывается на ис­следованиях с животными — соответствующие дан­ные для человека являются дискуссионными [48]. D3-рецепторы относительно широко представлены в коре больших полушарий и стволе головного моз­га, однако выше всего их концентрация на дофами­новых нейронах в мезоэнцефалических структурах, а также в прилежащем ядре, что, вероятно, указыва­ет на их важную роль в регуляции дофаминергической передачи в мезолимбической системе, которая в соответствии с доминирующей в настоящее время гипотезой является ключевым нейроанатомическим субстратом развития психотической симптомати­ки при шизофрении [1, 45]. Представленность D3- рецепторов в периферических тканях мало изучена. Отчасти это связано с низкой селективностью ис­пользуемых радиолигандов именно к этому подтипу рецепторов [7]. Единственный периферический ор­ган, для которого описана выраженная экспрессия D3-рецепторов, это почка. Считается, что антагони­сты D3-рецепторов оказывают ренопротективный эффект в экспериментальных моделях сахарного диабета II типа [20].

Аффинитет D3-рецепторов к дофамину более чем в 60 раз превышает таковой у D2-рецепторов и они значительно быстрее связываются с дофа­мином, чем D2-рецепторы (рис. 4), а постсинапти­ческие D3-рецепторы в значительной степени уда­лены от синаптической щели [27]. Эти два факта позволяют предположить, что D3-рецепторы слу­жат высокочувствительными экстрасинаптически­ми «датчиками» низких концентраций дофамина в лимбической системе, что может указывать на их важную роль в процессах сенситизации к дофамину, а также в тонической регуляции дофаминовой ней­ротрансмиссии. D3-рецепторы преимущественно являются ауторецепторами, т. е. располагаются на пресинаптической мембране и контролируют дофаминергическую активность по типу отрицательной обратной связи. Получены данные о том, что D3^- торецепторы (в вентральной покрышечной области) регулируют внеклеточную концентрацию дофамина благодаря взаимодействию с дофаминовым транс­портером [54], т. е. также контролируют фазовую (но не тоническую) активность дофаминовых нейронов, и, возможно, участвуют в регуляции поведенческих феноменов, связанных с блокадой глутамат/NMDA- рецепторов [48] (предполагается, что глутамат/ NMDA-опосредованная нейротрансмиссия подавля­ется при шизофрении). D3-рецепторы, по-видимому, обладают способностью контролировать активность глутаматергической системы путем прямого воздей­ствия на NMDA-рецепторы в синапсах терминалей пирамидальных клеток в прилежащем ядре или посредством непрямой модуляции пресинаптического воздействия дофамина на нейроны префронтальной коры. Это свойство D3-рецепторов уникально, поскольку дофаминовые рецепторы других подтипов не оказывают такого влияния на глутаматергическую систему. Блокада D2-рецепторов в нигростриальной системе коррелирует с антипсихотическим эф­фектом препаратов, но на уровне корковых структур блокада D1^ D2-рецепторов нарушает контроль активности пирамидальных клеток в нейрональных сетях, что не способствует коррекции негативной симптоматики и когнитивных нарушений при шизоф­рении. Это отчасти объясняет, почему фокус поиска новых антипсихотических средств в настоящее вре­мя сместился на агонисты или позитивные модуля­торы метаботропных глутаматных рецепторов 2/3-го типа (mGluR2/3), ингибиторы захвата глутамата 1-го типа или транспортера глицина для коррекции глута­матергической передачи в префронтальной коре [4, 6, 29, 41].

Кроме того, считается, что D3-ауторецепторы в вентральной покрышечной области и черной суб­станции регулируют дофаминергическую переда­чу в проекциях, направляющихся из этих структур к базальным ганглиям, миндалине, гиппокампу и фронтальным корковым зонам, и могут участво­вать в координировании связей между этими нейро­анатомическими образованиями [16, 19]. Большая распространенность D3-ауторецепторов в вент­ральных областях стриарного комплекса (по срав­нению с дорсальными областями базальных ядер) может также указывать на их преимущественную роль в регулировании дофаминовой нейтротрансмиссии в лимбической системе (но не в моторных проекциях). Важно подчеркнуть, что подобное про­стое функциональное разделение является дискус­сионным и в настоящее время носит гипотетический характер [25].

Внутриклеточная передача сигнала D3^- цепторами во многом похожа на таковую у других представителей D2-семейства. Как и D2- и D4-рецепторы, D3-рецепторы через ин­гибирующий G-протеин оказывают негативное воздействие на внутриклеточную концентрацию цАМФ (см. рис. 3). Обнаружен ряд особенностей, отличающих D3-рецепторы от других представите­лей D2-семейства: D3-рецепторы сохраняют вы­сокий аффинитет к дофамину и другим агонистам даже при отсутствии связывания с G-протеином; D3-рецепторы обнаруживают минимальное подав­ление аффинитета при введении ГТФ1; стимуляция D3-рецепторов in vitro может приводить к закислению внеклеточного матрикса, ингибированию функции кальциевых каналов, ингибированию CART-мРНК в прилежащем ядре и др. В настоящее время ней­рофизиологический и тем более клинический смысл указанных особенностей внутриклеточной транс­миссии при связывании с D3-рецепторами во мно­гом не ясен (подробный обзор этих механизмов см. в публикациях [19, 48, 50].

Предполагается, что препараты с преимущест­венным воздействием на D3-рецептoры могут иметь прокогнитивный эффект (эти данные получены в эк­спериментальных моделях когнитивных нарушений у грызунов [22, 55]. В частности, обнаружено, что селективные D3-aнтaгoниcты (и, вероятно, частич­ные агонисты) усиливают холинергическую нейро­трансмиссию во фронтальной коре, что связывают с улучшением показателей рабочей памяти, испол­нительных функций и просоциального поведения у грызунов [15, 32, 33].

В одном исследовании [13] показано, что D3-aгoнист усиливает синаптическую функцию ГАМК-А-рецепторов в прилежащем ядре (клиническая значи­мость этого механизма в настоящее время остается неуточненной). Также важно упомянуть положитель­ный эффект влияния частичных D3-aгoниcтoв на двигательную сферу (изменение чувствительности к леводопе) у крыс [10] и приматов [9], страдающих синдромом Паркинсона, с увеличением экспрес­сии и функциональной активности D3-рецептoрoв [53]. Предполагается, что этот эффект обуслов­лен стимуляцией D3-aутoрецептoрoв в черной суб­станции. Эти данные позволяют предполагать, что разрабатываемые в настоящее время D3-aгoниcты смогут использоваться в качестве средства адъю­вантной терапии при болезни Паркинсона. Имеют­ся данные о вовлеченности D3-рецептoрoв в дру­гие нарушения моторной сферы, такие как поздние дискинезии, синдром беспокойных ног, эссенциальный тремор, в том числе связанные с аллель­ным полиморфизмом экспрессии D3-рецептoрa по глицину [26].

2 Гетеродимеризация — это образование макромоле­кулярных комплексов дофаминовых рецепторов различных подтипов; этот феномен влияет на аффинитет к агонистам, количественные и качественные показатели внутрикле­точной трансмиссии. Нельзя исключить, что именно гете­родимеризация объясняет некоторые плохо объяснимые находки в доклинических фармакодинамических и нейровизуализационных исследованиях.

Заключение

text-align:center;text-indent:0cm;line-height:12.0pt;mso-line-height-rule:
exactly;background:black’> ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ

Роль дофаминовых D3-рецептoрoв в работе го­ловного мозга человека остается по большей части неизвестной. Отчасти сложность изучения этого под­типа дофаминовых рецепторов заключается в том, что практически все современные антипсихотики имеют в той или иной степени выраженный аффини­тет как к D3-, так и к родственным D2-рецептoрaм. Предполагается, что D3-рецептoры участвуют в ког­нитивных процессах, регуляции аффективной сферы и обработке стимулов в системе вознаграгражения (reward system). Данные доклинических исследова­ний показывают, что эффекты частичных агонистов и антагонистов D3-рецептoрoв значительно отлича­ются от эффектов традиционных D2-aнтaгoниcтoв, в том числе в отношении модуляции активности глутаматергической системы (в частности, эксперимен­тальные антипсихотики, селективно связывающие D3-рецептoры, не приводят к неврологическим, метаболическим и вторичным негативным симптомам, характерным для D2-блoкaтoрoв). Не исключено, что клиническое изучение «селективного» частичного D3-aгoниcтa карипразина поможет получить новые важные данные о нейрохимических процессах, име­ющих место при шизофрении и других психических расстройствах.

Список литературы

Dopamine D-3 receptors role in modern antipsychotic drugs mechanism

S. Mosolov, P. Alfimov

Moscow Research Institute of Psychiatry Minzdrava Rossii

SUMMARY: This paper provides a review of the apparent mechanisms of action of modern antipsychotic drugs, within modified hypothesis on dopaminergic schizophrenia. Several generations of antipsychotic drugs have been defined based on primary neurochemical mechanism of action. Various receptor targets for antipsychotic action and modern neurochemical classification of antipsychotic drugs have been discussed. Special attention paid to the D3 autoreceptors antagonism and to their interaction with other neurotransmitter systems (including glutamatergic system) in various brain structures and their roles in antipsychotic, pro-cognitive and antinegative clinical effects, and their application in dependence syndrome treatment.

KEY WORDS: D3-receptors, glutamatergic receptors, schizophrenia, antipsychotics, cariprazine.

CONTACTS: profmosolov@mtu-net.ru

Анонс

Книга предназначена прежде всего для практических врачей-психиатров, но также будет интересна научным сотрудникам, преподавателям вузов, неврологам, фармакологам и врачам других специальностей.

Источник