Антифибротическая терапия позволяет замедлить прогрессирование идиопатического легочного фиброза
Опубликованы результаты исследования INMARK. Лечение с использованием нинтеданиба в течение 12 недель по сравнению с плацебо не повлияло на степень изменения метаболита C-реактивного белка (СРБМ), но оказалось связано с замедлением скорости снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ).
В журнале The Lancet Respiratory Medicine были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого исследования INMARK, в ходе которого оценивалась эффективность применения препарата Варгатеф (нинтеданиб) в сравнении с плацебо в течение 12 недель с последующим 40-недельным открытым исследованием при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ). Это первое клиническое исследование, целью которого стала оценка прогностической значимости биомаркеров у пациентов с ИЛФ, получающих антифибротическую терапию (нинтеданиб). Результаты исследования показали, что даже у пациентов с сохранной функцией легких можно отметить разницу в скорости снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) при применении нинтеданиба и плацебо в течение 12 недель лечения.
ИЛФ – редкая и тяжелая патология легких, которой страдает около 3 млн человек по всему миру. Она вызывает прогрессирующий фиброз легких, который приводит к постоянному и необратимому ухудшению их функции и затруднению дыхания. В связи с непредсказуемостью течения ИЛФ и необратимостью ухудшения функции легких, специалисты считают, что лечение должно назначаться как можно раньше.
Варгатеф, ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, разработанный учеными компании «Берингер Ингельхайм», предназначен для лечения ИЛФ у взрослых пациентов. В 2015 году препарат был включен в обновленные международные клинические рекомендации по лечению ИЛФ. Он замедляет прогрессирование заболевания, на 50% замедляя ухудшение функции легких у различных категорий пациентов с ИЛФ. Препарат зарегистрирован для лечения пациентов с ИЛФ более чем в 70 странах.
Новые подходы к лечению фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких
Фиброзирующие варианты поражения легких, приводящие к развитию дыхательной недостаточности, относятся к числу наиболее тяжелых интерстициальных заболеваний легких. Помимо идиопатического легочного фиброза, они включают в себя хронический гиперсенситивный пневмонит, неспецифическую интерстициальную пневмонию, поражение легких в рамках системных заболеваний соединительной ткани, неблагоприятные варианты течения легочного саркоидоза и некоторые другие. Применяющаяся для лечения этих заболеваний иммуносупрессивная терапия у части пациентов оказывается неэффективной и сопряжена с высоким риском тяжелых нежелательных явлений. Изучение новых лекарственных препаратов с антифиброзным действием, в частности нинтеданиба, открывает новые возможности для лечения этой непростой группы больных.
С.В. Моисеев. Среди хронических интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) наиболее тяжелыми являются варианты поражения легких, протекающие с формированием выраженного фиброза и, следовательно, дыхательной недостаточности. Хотя механизмы образования соединительной ткани при этих заболеваниях были достаточно хорошо изучены, терапевтические подходы к торможению фиброгенеза до недавнего времени оставались мало эффективными, а широко назначавшаяся ранее при всех вариантах ИЗЛ иммуносупрессивная терапия оказалась неоправданной при многих заболеваниях. Действительно, при хроническом гиперсенситивном пневмоните, фибротическом варианте неспецифической интерстициальной пневмонии (в том числе в рамках системных заболеваний соединительной ткани), продвинутых стадиях легочного саркоидоза применение преднизолона и иммуносупрессивных препаратов не приводит к торможению фиброзного ремоделирования легочной ткани и значительно повышает риск респираторных инфекций и других нежелательных явлений [1].
М.Ю. Бровко. В начале XXI века для лечения идиопатического легочного фиброза, характеризующегося рентгенологической и гистологической картиной обычной интерстициальной пневмонии, были зарегистрированы два препарата с доказанным антифиброзным действием – нинтеданиб и пирфенидон [2,3]. Общность механизмов развития легочного фиброза при обычной интерстициальной пневмонии и других вариантах фиброзирующих ИЗЛ позволили предположить, что эти препараты могут найти применение и при других заболевания [4].
Нинтеданиб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназ, блокирующим важнейшие сигнальные пути фиброгенеза в легочной ткани, в которых участвуют фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста фибробластов (FGF) [5]. Первоначально этот препарат изучали при онкологических заболеваниях и применяли для лечения немелкоклеточного рака легкого, однако в 2014 году были завершены 52-недельные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования INPULSIS-1 и INPULSIS-2, которые доказали способность препарата замедлять прогрессирование идиопатического легочного фиброза [2]. В целом в эти исследования были включены 1066 пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, которых рандомизировали на группы нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в день или плацебо. Первичной конечной точкой была ежегодная скорость снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). В обоих исследованиях в группе нинтеданиба она была примерно в два раза ниже, чем в группе плацебо (в исследовании INPULSIS-1 разница ежегодной скорости снижения ФЖЕЛ между группами составила 125,3 мл; p 
Рис. 1. Изменение ФЖЕЛ при лечении нинтеданибом или плацебо у больных идиопатическим легочным фиброзом в исследованиях INPULSIS.
В 2018 г. после завершения двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования SENCSIS была подтверждена эффективность назначения нинтеданиба при прогрессирующем поражении легких в рамках системной склеродермии (ССД) [6]. В исследование были включены 576 больных, которых рандомизировали на группы нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в день внутрь или плацебо. Первичная конечная точка была такой же, как в исследованиях INPULSIS. Лечение нинтеданибом достоверно задерживало развитие фиброза у больных ССД, а разница ежегодной скорости снижения ФЖЕЛ между двумя группами составила 41,0 мл в пользу нинтеданиба (р=0,04; рис. 2).
Рис. 2. Изменение ФЖЕЛ при лечении нинтеданибом или плацебо у больных ССД с поражением легких в исследовании SENCSIS.
П.И. Новиков. ССД – это аутоиммунное заболевание, в основе которого лежат генерализованная микроангиопатия и активация процессов фиброгенеза. На ранних стадиях заболевание проявляется кожными изменениями в виде плотного отека пальцев и синдромом Рейно, которые могут не сопровождаться ухудшением общего состояния или признаками поражения внутренних органов (в том числе одышкой), поэтому пациенты зачастую не сразу обращаются за медицинской помощью. В связи с этим ССД нередко диагностируют поздно, когда патологические изменения в органах необратимы, а лечение менее эффективно. По данным канадского регистра, у 408 пациентов диагноз ССД был установлен в среднем через 6,0 лет после развития феномена Рейно и через 2,7 года после появления первых «внекожных» проявлений [7]. В России ССД диагностировали через 2,0–2,7 года после появления феномена Рейно при диффузной форме заболевания [8]. При этом результаты крупного исследования (n=5860) показали, что смертность пациентов с ССД достигает 68 на 1000 человек в год [9]. Таким образом, своевременная диагностика ССД представляет собой сложную, но очень важную задачу для врача. Примерно у 75% больных уже в первые годы заболевания выяв ляют интерстициальное поражение легких, характеризующееся медленным прогрессирующим течением с исходом в фиброз разной степени тяжести [10]. Л.В. Теплова и соавт. с помощью компьютерной томографии высокого разрешения выявили признаки поражения интерстиция легких у 82% из 138 пациентов с ССД [11].
Лечение ИЗЛ в рамках ССД обычно начинают с иммуносупрессивных препаратов, в частности циклофосфамида [12]. В многоцентровом, проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании лечение цифлофосфамидом внутривенно в течение 6 мес с последующей заменой на азатиоприн привело к увеличению ФЖЕЛ на 4,2% по сравнению с контролем [13], что указывало на способность препарата замедлять прогрессирование поражения легких при этом заболевании. Тем не менее, через 2 года после начала 12-месячной иммуносупрессивной терапии было выявлено ухудшение ФЖЕЛ и рентгенологической картины [14].
В рандомизированном, двойном слепом 24-месячном исследовании микофенолат мофетил в дозе 3000 мг/сут у больных ССД с поражением легких не отличался от циклофосфамида в дозе 2 мг/кг/сут внутрь по эффективности, но имел преимущества по переносимости [15]. Результаты небольших неконтролируемых исследований свидетельствуют о том, что ритуксимаб может улучшить течение ИЗЛ у больных ССД [16]. Недавно эффективность и безопасность ритуксимаба были изучены у 254 больных ССД (у 58% из них имелось ИЗЛ), получавших лечение в центрах, которые входят в программу EUSTAR (в Российской Федерации – НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой и клиника им. Е.М. Тареева). Контрольную группу составили 9575 подобранных пациентов с ССД, которым проводилось лечение другими препаратами. Хотя ритуксимаб вызывал улучшение фиброза кожи, он не оказывал существенного влияния на динамику ФЖЕЛ или диффузионной способности по оксиду углерода (DLCO).
В целом приведенные данные свидетельствуют о том, что иммуносупрессивные препараты, в том числе циклофосфамид, микофенолат мофетил и ритуксимаб, позволяют стабилизировать течение ИЗЛ у части, но далеко не у всех больных ССД, что определяет необходимость применения других подходов к лечению, прежде всего с использованием препаратов, обладающих антифиброзной активностью.
С.В. Моисеев. Особенно трудным является ведение пациентов с поражением легких в рамках ССД, у которых легочный фиброз прогрессирует несмотря на адекватную иммуносупрессивную терапию. Приводим клиническое наблюдение:
Л.А. Акулкина. Пациентка А., 50 лет. С 35 лет отмечает онемение и посинение пальцев рук на холоде. Диагностирован синдром Рейно. В 2010 г. в возрасте 40 лет появились малопродуктивный кашель и одышка при физической нагрузке. По месту жительства респираторная симптоматика трактовалась как проявление инфекционного процесса, в связи с чем периодически проводились антибактериальная терапия, инфузии эуфиллина без существенного эффекта. В 2014 г. при мультиспиральной компьютерной томография органов грудной клетки (МСКТ) выявлены признаки интерстициальной пневмонии, однако какая-либо терапия назначена не была, а дыхательная недостаточность постепенно нарастала. При контрольной МСКТ через полтора года в обоих легких, преимущественно в нижних долях, определялись участки фиброза и «сотового легкого» на фоне значительных интерстициальных изменений по типу «матового стекла» с утолщением и уплотнением легочного интерстиция и междольковых перегородок (более выражено в периферических отделах), а также внутригрудная лимфаденопатия верхней паравазальной, ретрокавальной, трахеобронхиальных и бифуркационной групп до 13 мм. Обратилась к фтизиатру, который исключил туберкулез органов дыхания. В 2016 г. в возрасте 46 лет впервые госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева. При осмотре обращали на себя внимание изменения кожи с формированием «кисетного рта», плотный отек пальцев рук, синдром Рейно с дигитальными язвами. При обследовании выявлены антинуклеарный фактор (АНФ) в титре 1:1280, положительные антитела к цитоплазматическому антигену SS-A (Ro), резкоположительные антитела к топоизомеразе I Scl-70. ФЖЕЛ была снижена до 74%, а DLСО – до 58%. При эхокардиографии выявлены умеренные признаки легочной гипертензии с повышением систолического давления в легочной артерии до 45 мм рт. ст. Сочетание характерных кожных изменений, синдрома Рейно, изменений в легких по типу прогрессирующего фиброзирующего заболевания легких (утолщение, деформация внутридолькового и междолькового легочного интерстиция, участки кистозной трансформации легочной ткани, уменьшение нижних долей легких в размерах, наличие тракционных бронхоэктазов, уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла» в субплевральных и базальных отделах обоих легких) и серологических маркеров позволило диагностировать ССД с поражением легких. Начата комбинированная иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом в дозе 800 мг внутривенно ежемесячно в течение 5 месяцев, пероральный прием преднизолона 10 мг/сут и гидроксихлорохина 200 мг/сут. В результате терапии отмечены уменьшение одышки и кашля, повышение толерантности к физическим нагрузкам, однако каждая инфузия циклофосфамида сопровождалась инфекционными осложнениями. Тем не менее, при МСКТ через 6 мес наблюдалась умеренная отрицательная динамика в виде нарастания интерстициальных фиброзных изменений в легких. Циклофосфамид был заменен на микофенолат мофетил, а терапия преднизолоном продолжена в прежней дозе. Увеличить дозу микофенолата мофетила до целевой не удалось в связи с развитием стойкой диареи, поэтому препарат был отменен. В декабре 2016 г. начаты инфузии ритуксимаба. В результате лечения наблюдался некоторый положительный клинический эффект в виде уменьшения одышки и выраженности синдрома Рейно, повышения толерантности к физическим нагрузкам. В мае 2017 г. лабораторные признаки активности заболевания отсутствовали, а при МСКТ выявлено уменьшение выраженности изменений по типу «матового стекла» в обоих легких, однако площадь фиброзных изменений несколько увеличилась. С учетом полной деплеции CD19+ B-лимфоцитов в периферической крови повторное введение ритуксимаба было решено отложить. В апреле 2018 г. рентгенологическая картина и функциональные легочные показатели без динамики. Отмечено нарастание числа CD19+ В-лимфоцитов до 0,8%, в связи с чем проведена очередная инфузия ритуксимаба 1 г. В мае 2019 года функция легких оставалась относительной стабильной (ФЖЕЛ 67%, DLCO 46%), однако при МСКТ отмечено нарастание уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла». Выполнено очередное введение ритуксимаба 1 г. При обследовании в декабре того же года клиническое состояние пациентки стабильно, признаков активности ССД нет, однако выявлено нарастание фиброзных изменений легочной ткани при отсутствии существенной динамики ФЖЕЛ и DLCO. В настоящее время обсуждается возможность назначения нинтеданиба.
М.Ю. Бровко. История заболевания пациентки де монстрирует недостаточную эффективность применявшихся иммуносупрессивных лекарственных препаратов – несмотря на лечение в течение 3 лет отмечено снижение показателей легочной вентиляции, в том числе ФЖЕЛ на 10% и DLCO на 12%. В этом случае оправдано применение антифибротической терапии, так как в исследовании SENCSIS лечение нинтеданибом у таких больных позволило замедлить нарастание респираторного дефицита у пациентов с ССД практически вдвое [6].
В.И. Шоломова. Опубликованные в 2019 г. результаты 52-недельного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования INBUILD подтвердили эффективность терапии нинтеданибом при практически полном спектре фиброзирующих ИЗЛ, не относящихся к ИЛФ. В исследовании приняли участие 663 пациента из 15 стран, включая Российскую Федерацию. Критериями включения были признаки интерстициального фиброза с вовлечением более 10% легочной паренхимы по данным МСКТ органов грудной клетки в сочетании с признаками прогрессирования заболевания за предыдущие 24 мес (нарастание рентгенологических изменений, снижение ФЖЕЛ, усугубление респираторной симптоматики) несмотря на иммуносупрессивную терапию. Лечение нинтеданибом 150 мг два раза в сутки и плацебо получали пациенты с гиперсенситивным пневмонитом, идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонией, неклассифицируемой интерстициальной пневмонией, поражениями легких, ассоциированными с различными системными заболеваниями соединительной ткани (в том числе ССД, ревматоидным артритом), профессиональными заболеваниями и саркоидозом. У большей части пациентов (62,1%) имелись рентгенологические изменения, соответствующие паттерну обычной интерстициальной пнев монии.
А.Ш. Янакаева. Больная К., 65 лет. В 2014 г. в возрасте 60 лет появился постоянный сухой кашель, однако к врачу не обращалась. В январе 2016 г. при диспансеризации впервые выявлены патологические признаки на рентгенограммах легких. При МСКТ обнаружены изменения по типу «матового стекла» в базальных отделах обоих легких, увеличение внутригрудных лимфатических узлов до 14 мм. Признаков дыхательной недостаточности не выявлено. ФЖЕЛ составила 110%, однако исследование диффузионной способности не проводилось. При эхокардиографии без существенных отклонений. Диагностирована идиопатическая интерстициальная пневмония. Проводилась терапия преднизолоном 25 мг/сут и ацетилцистеином 600 мг/сут. При контрольной МСКТ через 6 мес положительной динамики не наблюдалось, сохранялся сухой кашель. Рекомендовано продолжить прием преднизолона в дозе 15 мг/сут.
В апреле 2017 г. госпитализирована в Клинику им. Е.М. Тареева с жалобами на мучительный сухой кашель, слабость, умеренную одышку. В базальных отделах обоих легких выслушивалась крепитация. ФЖЕЛ – 91%, DLСО – 67%. Рентгенологически определялась картина неспецифической интерстициальной пневмонии. По сравнению с предыдущим исследованием отмечено нарастание фиброзных изменений, в то время как выраженность зон «матового стекла» существенно не изменилась (рис. 4). При иммунологическом исследовании обнаружено повышение титра АНФ до 1:320, слабоположительный титр SS-A. Неоднократно осматривалась ревматологом, данных за какое-либо системное заболевание соединительной ткани не было. Диагностирована интерстициальная пневмония с аутоиммунными признаками [18]. Продолжена терапия преднизолоном в дозе 20 мг/сут, к которому был добавлен микофенолат мофетил в дозе 2000 мг/сут. В ноябре 2017 г. отмечено уменьшение площади интерстициальных изменений по типу «матового стекла» при усилении выраженности тракционных бронхоэктазов. Несмотря на проводимую иммуносупресивную терапию вентиляционная функция продолжала снижаться, в том числе ФЖЕЛ до 82% и DLСО до 61%. С учетом неэффективности иммуносупрессивной терапии и соответствия пациенки критериям отбора в исследование INBUILD в декабре 2017 г. начато лечение нинтеданибом в дозе 150 мг два раза в сутки в сочетании с преднизолоном в дозе 10 мг/сут. На фоне 2-летней терапии нинтеданибом впервые отмечена стабилизация показателей функции внешнего дыхания: в сентябре 2019 г. ФЖЕЛ составила 81%, а DLСО – 59%. При МСКТ выраженность фиброзных изменений не изменилась, в связи с чем терапию антифиброзным препаратом решено продолжить.
Рис. 4. МСКТ органов грудной клетки пациентки К.
С.В. Моисеев. Представленные истории болезни демонстрируют варианты неблагоприятного фиброзирующего течения ИЗЛ, отличных от идиопатического легочного фиброза. Обеим пациенткам показана длительная терапия антифиброзным лекарственным препаратом – нинтеданибом в дозе 150 мг два раза в сутки. Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение этим препаратом оказывает благоприятное влияние на различные фиброзирующие заболевания легких. Очевидно, что лучших результаты терапии можно ожидать у второй пациентки, учитывая отсутствие системного заболевания. Однако и первой больной назначение нинтеданиба также показано, так как неблагоприятный прогноз в первую очередь определяется поражением легких и прогрессирующей дыхательной недостаточности.
Необходимость лечения нинтеданибом должна быть подтверждена в лечебном учреждении, занимающемся изучением ИЗЛ и имеющем опыт ведения таких пациентов. Нинтеданиб переносится удовлетворительно и обычно не вызывает тяжелые нежелательные реакции, поэтому препарат может применяться под наблюдением врача поликлиники. Био химические показатели целесообразно контролировать ежемесячно в течение первых трех месяцев после начала лечения, а затем ежеквартально.
В поиске идеального антифибротического препарата: как сказать «нет» фиброзу печени?
Проблема хронических поражений печени считается одной из основных и самых сложных в гастроэнтерологии. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), хронические вирусные гепатиты (ХВГ), алкогольная болезнь печени (АБП) являются наиболее распространенными заболеваниями, провоцирующими развитие фиброза, цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Согласно последним статистическим данным, около 0,1% жителей Европейского региона страдают ЦП, т. е. ежегодно диагностируется 14-26 новых случаев ЦП на 100 тыс. населения, а в течение года от этой патологии погибает 170 тыс. человек (Altamirano-Barrera А. et al., 2017). Ранее считалось, что фиброз печени сопровождается необратимым изменением структуры органа, но на протяжении последних нескольких лет накоплены убедительные данные доказательной медицины, подтверждающие обратимость процесса. К сожалению, в настоящее время речь не идет об обратном развитии прогрессирующего фиброза, а рассматривается возможность достижения положительной динамики в уменьшении стадии патологического процесса и инволюции начальных изменений при фиброзе печени. Выбор современных антифибротических препаратов невелик: только немногие лекарственные средства подтвердили свои антифибротические свойства в ходе рандомизированных контролированных исследований. Считается, что идеальный антифибротический препарат должен избирательно блокировать активность основного источника образования избыточного экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) – звездчатых клеток печени. В данном обзоре рассматриваются преимущества и недостатки существующих антифибротических лекарственных средств.
Немного патофизиологии
В большинстве случаев фиброз печени обусловлен избыточным отложением коллагена I и II типа в ЭЦМ и формированием сопутствующего хронического воспалительного процесса. Такие изменения в печени развиваются под воздействием алкоголя, на фоне НАЖБП, ХВГ, аутоиммунных гепатитов (АИГ), системных заболеваний (рис. 1).
Ответ гепатоцитов на воспаление играет определяющую роль в патофизиологии фиброгенеза; активное участие в этом процессе принимают провоспалительные клетки, такие как моноциты и макрофаги. Активация макрофагов обусловливает выброс цитокинов и хемокинов, стимулирующих звездчатые клетки. Основным цитокином, активируемым макрофагами и обладающим профиброгенными свойствами, является трансформирующий фактор роста β (TGF-β): под его воздействием происходит превращение звездчатых клеток в миофибробласты (основной источник продукции ЭЦМ). Блокада рецепторов TGF-β приводит к ингибированию синтеза ЭЦМ и ускорению его деградации. В работе Friedman продемонстрирована основополагающая роль TGF-β в развитии фиброза печени и его инволюции при условии блокады действия этого цитокина.
Kluwe и соавт. (2010) подчеркивают роль c-Jun N-терминальной киназы (JNK) в воспалительном повреждении печени: в экспериментальных условиях введение антагонистов указанного фермента сопровождалось уменьшением прогрессирования фиброза.
Повреждение печени может быть вызвано разнообразными факторами. Они, в свою очередь, провоцируют развитие воспаления посредством активации различных клеток; определенное влияние оказывают также оксидативный и нитрозативный стрессы, апоптоз. Ключевые в процессах фиброгенеза – звездчатые клетки. Факторы, способные активировать звездчатые клетки или влиять на их пролиферацию/функцию, а также вызывать деградацию коллагена и усиливать регенерацию печени, являются основными терапевтическими целями: NK – естественные киллеры, PDGF – тромбоцитарный фактор роста, CTGF – фактор роста соединительной ткани, COL1A1/2 – ген коллагена I типа альфа 1/2 (рис. 2).
Изучение и понимание сложных механизмов формирования фиброза и ЦП позволили разработать эффективные терапевтические мероприятия, направленные на профилактику, предотвращение прогрессирования / обратное развитие фиброза и улучшение функции печени.
В настоящее время количество препаратов, обладающих доказанным выраженным антифибротическим действием, невелико. Поэтому лекарственные средства, способные противодействовать формированию фиброза, чрезвычайно ценятся гастроэнтерологами.
Препараты с антифибротическими свойствами
Терапию, направленную на подавление развития и сдерживание прогрессирования фиброза, подразделяют на несколько направлений, предполагающих:
Считается, что идеальный антифибротический препарат должен обладать всеми вышеперечисленными свойствами.
Наиболее эффективным способом профилактики формирования фиброза является исключение воздействия повреждающих факторов, но, к сожалению, это не всегда возможно. Несмотря на успешное применение новых противовирусных препаратов прямого действия и достижение устойчивого вирусологического ответа, у многих пациентов продолжают обнаруживать гистологические признаки фиброза и ЦП. Сохраняющиеся явления ЦП означают, что риск развития осложнений, свойственных данному заболеванию (портальная гипертензия, печеночная энцефалопатия, желудочно-кишечные кровотечения, печеночная недостаточность, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, ГЦК), остается чрезвычайно высоким. В случаях, когда поражение печени имеет невирусную этиологию, полностью исключить воздействие этиологических факторов не всегда удается. Поэтому наряду с устранением основных причин, приведших к заболеванию печени, применяют препараты патогенетической направленности, препятствующие развитию и прогрессированию воспаления, оксидативного стресса и фиброгенеза.
Кортикостероиды
В лечении различных заболеваний печени используются кортикостероиды (КС). Применение лекарственных средств этой фармакологической группы позволяет улучшить гистологическую картину печени у больных АИГ. А. Czaja и соавт. (2004) сообщили об уменьшении выраженности фиброза печени на 53% у пациентов, получавших КС на протяжении 57±7 месяцев. Исследователи также отметили снижение гистологической активности заболевания при применении КС по сравнению с плацебо (61 vs 32%; р=0,02). Молекулярные механизмы, посредством которых КС оказывают антифибротическое действие при АИГ, были относительно недавно описаны А. Montano-Loza и соавт. (2016): КС ограничивают повреждение печени, уменьшают молекулярные сигналы, направленные на активацию фиброгенеза, облегчают деградацию ЭЦМ. Однако большой спектр клинически значимых побочных действий, свойственных КС, существенно ограничивает возможность применения этих медикаментов в качестве антифибротических средств.
Урсодезоксихолевая (УДХК) и хенодезоксихолевая (ХДХК) кислоты
Доказано, что УДХК обладает некоторой противофибротической активностью: ее применение при первичном билиарном циррозе (в соответствии с новой терминологией – первичный билиарный холангит, ПБХ) способствует уменьшению клинических проявлений заболевания и замедлению прогрессирования фиброза печени. В работе Corpechot и коллег (2000) установлено, что терапия УДХК ассоциируется с 5-кратным снижением скорости прогрессирования ПБХ с начальных стадий заболевания до выраженного фиброза и ЦП (7% в год при использовании УДХК vs 34% при применении плацебо; р Особенности действия
Чем же глицирризин (гликозид, получаемый из корня солодки) заслужил такое привилегированное положение? Оказывается, он обладает выраженными противовоспалительными и антиаллергическими свойствами, имеет гепатопротекторное, антифибротическое, антиоксидантное, противоапоптотическое, антиканцерогенное, противовирусное и иммунорегуляторное действие. Противовоспалительную активность этого препарата объясняют особенностями структурного строения глицирризина (сходство молекул глицирризина и кортизола), за счет чего ему удается ингибировать ключевые ферменты метаболизма КС: 11-β- и 20-β-оксистероиддегидрогеназу, 5-β-редуктазу, что приводит к замедлению превращения кортизола в его неактивную форму, а также к увеличению концентрации эндогенного кортизола в крови. Глицирризин способен ингибировать ферменты, расщепляющие КС, поэтому его противовоспалительные свойства называют еще псевдокортикостероидным эффектом.
В экспериментальных исследованиях с участием лабораторных животных доказано, что глицирризин снижает экспрессию мРНК SMAD2 и SMAD3, уменьшает отложение коллагена в печени и активность фиброгенеза (Qu Y. et al., 2015). Эти же авторы в своей более ранней работе продемонстрировали замедление активации и пролиферации звездчатых клеток, усиление их апоптоза посредством транслокации NF-κB под воздействием глицирризина (Qu Y. et al., 2012). Антифибротические свойства глицирризина подтверждены еще в целом ряде исследований, проведенных на лабораторных животных (мыши, крысы): Х. Zhao и коллеги (2013) установили, что глицирризин препятствует развитию портальной гипертензии, а Т. Moro и соавт. (2008) зафиксировали ингибирование SMAD-опосредованной транскрипции гена коллагена I типа. Необходимо отметить, что глицирризин обладает еще одной уникальной способностью – он активирует коллагеназы, вызывающие дегрануляцию уже сформированного избыточного количества коллагена в ЭЦМ, способствуя тем самым обратному развитию фиброза.
Доказана способность глицирризина ингибировать апоптоз и некроз гепатоцитов посредством супрессии фактора некроза опухоли (ФНО) и каспазы-3. Это мнение полностью разделяют В. Liang и соавт. (2015), Х. Guo и коллеги (2013): ученые подтвердили наличие у препарата антиапоптотических свойств, позволяющих ему эффективно защищать гепатоциты и препятствовать развитию фиброза.
Еще одной немаловажной особенностью действия глицирризина является его иммуномодулирующая активность: в зависимости от исходного состояния иммунной системы препарат оказывает иммуностимулирующее или иммуносупрессивное действие. С. Tu и соавт. (2012) показали, что глицирризин предупреждал развитие воспалительного процесса в печени и формирование фиброза: он ингибировал инфильтрацию паренхимы печени Т-хелперами 1 типа, Th2, Th17, а также регулировал баланс Th1/Th2 и Treg/Th17. Ученые объяснили выявленные свойства препарата воздействием на JNK, ERK и PI3K/AKT-зависимые пути.
Мягкая противовирусная активность, способность усиливать некоторые иммунные функции (продукцию интерферона (ИФН), активность NK) и модулировать реакции роста лимфоцитов путем повышения синтеза интерлейкина-2 являются дополнительными преимуществами глицирризина.
Клиническое применение
Фармакологическая композиция, используемая для парентерального лечения различных хронических заболеваний печени, содержит 0,2% глицирризина, 2% глицина, 0,1% цистеина, физиологический раствор; форма выпуска для перорального приема вместо цистеина включает другую S-содержащую аминокислоту – метионин. Раствор глицирризина, предназначенный для парентерального применения, вводят в периферическую вену на протяжении 3-5 минут при этом пациенты могут лечиться амбулаторно.
В целом ряде исследований показано достоверное снижение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с ХВГ, НАЖБП. Однако при различных заболеваниях используются разные дозы и схемы введения препарата. Например, Т. van Rossum и соавт. (2001) выполнили двойное слепое рандомизированное плацебо-контролированное исследование, рекомендуя больным хроническим гепатитом С, которые не ответили на противовирусную терапию ИФН (n=57), принимать 80, 160, 240 мг глицирризина или плацебо. Исследуемые препараты вводили внутривенно (в/в) 3 р/нед на протяжении 4 недель. Среднее снижение уровня АЛТ в конце исследования на фоне приема глицирризина было на 26% больше, чем в группе плацебо (6%). Эффективность терапии различными дозами глицирризина оказалась сопоставимой между группами.
В другом исследовании, имевшем подобный дизайн по подбору пациентов и выполненном этой же группой ученых, сравнивалась эффективность различных схем введения препарата: глицирризин назначали в одинаковой дозе, но вводили 3 р/нед или 6 р/нед на протяжении 4 недель. Среднее снижение АЛТ по сравнению с исходными значениями составило 26% при приеме препарата 3 р/нед и 47% при введении его 6 р/нед (в обоих случаях р Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (421), грудень 2017 р.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ
28-30 жовтня в м. Києві відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Рефракційний пленер – 2021». Програма заходу була надзвичайно багатогранною й охоплювала весь спектр офтальмологічних патологічних станів від поверхневого кератиту до пухлин орбітальної ділянки. Серед окремих секцій і тематичних блоків було представлено сателітний симпозіум компанії Alcon, у ході якого провідні українські та закордонні офтальмологи обговорили питання сухого ока, оптимальної контактної корекції зору та застосування сучасних сльозозамінників.
Пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) є загрозою для громадського здоров’я в усьому світі. Високі показники госпіталізації пов’язані з відсутністю специфічної противірусної терапії на ранніх етапах захворювання. Цьому й іншим питанням була присвячена науково-практична конференція з міжнародною участю «Нові стратегії лікування COVID‑19», яка відбулася 29 жовтня під егідою АТ «Фармак».
