что значит чувствителен к амоксициллину

Определение чувствительности Staphylococcus spp.

При оценке чувствительности Staphylococcus spp. в первую очередь необходимо тестировать препараты, имеющие основное клиническое значение: бета-лактамы, макролиды, фторхинолоны, аминогликозиды и ванкомицин.

Критерии интерпретации результатов определения чувствительности Staphylococcus spp. (пограничные значения диаметров зон подавления роста и МПК АБП) приведены в таблице 14.

Таблица 14.

Бета-лактамы

Препаратами выбора для лечения стафилококковых инфекций (вызванных как Staphylococcus aureus, так и коагулазанегативными стафилококками) являются бета-лактамные антибиотики, следовательно, в первую очередь необходимо определять чувствительность стафилококков к этим препаратам.

Таким образом, определение чувствительности Staphylococcus spp. к бета-лактамным АБП должно включать выполнение двух тестов:

Определение чувствительности к бензилпенициллину или выявление продукции бета-лактамаз (пенициллиназ)

Определение чувствительности Staphylococcus spp. к бензилпенициллину несколько затруднено тем фактом, что синтез бета-лактамаз у этого микроорганизма является индуцибельным процессом (продукция фермента усиливается после контакта с антибиотиком). В результате этого при использовании стандартных методов серийных разведений и ДДМ возможно получение результатов ложной чувствительности.

Решением данной проблемы может быть использование метода непосредственного выявления бета-лактамаз, основанного на использовании дисков с нитроцефином. Нитроцефин представляет собой хромогенный цефалоспорин, который легко гидролизуется под действием всех бета-лактамаз с образованием окрашенного продукта.

Постановка теста

Для проведения исследования используют чашку, на которой оценивали чувствительноcть исследуемого штамма Staphylococcus spp. к пенициллину и/или оксациллину ДДМ. С границы зоны ингибиции роста вокруг диска с оксациллином бактериологической петлей забирается незначительное количество культуры и наносится на предварительно увлажненный диск с нитроцефином. Диск инкубируют при комнатной температуре до 1 ч.

Интерпретация результатов

Появление красного окрашивания свидетельствует о продукции бета-лактамаз исследуемым штаммом микроорганизма.

Штамм, продуцирующий бета-лактамазу, рассматривают как устойчивый к природным и полусинтетическим пенициллинам (за исключением оксациллина) независимо от конкретных результатов тестирования к перечисленным АБП.

Определение чувствительности к оксациллину

При определении чувствительности к оксациллину стандартными методами необходимо учитывать некоторые особенности:

Особенности тестирования ДДМ

Особенности тестировании методами серийных разведений

Интерпретация результатов тестирования стафилококков к оксациллину

Выдача клиницистам результатов исследования и рекомендаций по лечению

Дополнительные методы выявления метициллинорезистентности

В то же время скрининг на агаре для выявления метициллинорезистентности является высоко чувствительным и специфичным методом, легко выполнимым в условиях рутинной работы микробиологической лаборатории, однако он может быть использован только для штаммов S.aureus.

Постановка теста

Инокуляция

Для инокуляции чашек с агаром можно использовать два метода: с помощью микропипетки или с помощью стерильного ватного тампона.

Метод I (микропипеткой)

Метод II (с помощью тампона)

Инкубация

Учет результатов

После инкубации чашки тщательно просматривают в проходящем свете:

Контроль качества

Макролиды и линкозамиды

Макролиды и линкозамиды являются альтернативными препаратами для лечения стафилококковых инфекций. В исследование необходимо включать:

Приведенный выбор препаратов определяется закономерностями перекрестной резистентности между антибиотиками указанных подгрупп.

Фторированные хинолоны

Аминогликозиды

На практике необходимо учитывать некоторые особенности интерпретации результатов, полученных in vitro. Так, при детекции устойчивости к гентамицину выделенный штамм следует рассматривать как устойчивый ко всем аминогликозидам. В этой связи гентамицин должен включаться в набор для тестирования в обязательном порядке. В тоже время крайне редко могут встречаться штаммы, устойчивые к другим аминогликозидам при чувствительности к гентамицину.

Ванкомицин

Ванкомицин является одним из препаратов выбора (наряду с оксазолидинонами) для лечения инфекций, вызываемых оксациллинрезистентными штаммами. Появление сообщений об устойчивости стафилококков к гликопептидам требует внимательного отношения к оценке результатов исследования.

Дополнительные препараты

Линезолид

Оксазолидиноны являются важным достижением в лечении инфекций, вызываемых оксациллинрезистентными штаммами, в том числе и устойчивыми к гликопептидам. В то же время, необходимо иметь ввиду, что уже известно о формировании устойчивости к антибиотикам этой группы.

Другие препараты

Значение перечисленных препаратов в лечении стафилококковых инфекций, вызванных метициллинчувствительными штаммами, невелико, так как они уступают по активности бета-лактамам. Их клиническая эффективность при инфекциях, вызываемых оксациллинрезистентными штаммами, изучена недостаточно.

Рифампицин, ко-тримоксазол и фузидиевую кислоту нельзя рекомендовать как средство монотерапии из-за высокой частоты селекции резистентности в процессе лечения.

Источник

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АНТИБИОТИКАМ:
МЕТОДЫ, РЕЗУЛЬТАТЫ, ОЦЕНКА

Решедько Галина Константиновна,
к.м.н., ассистент кафедры клинической фармакологии
Смоленской государственной медицинской академии
214019, г.Смоленск, ул.Крупской, 28, а/я № 5.
Тел.: +7(0812) 61 13 01, 61 13 27, Факс: (0812) 61 12 94,
E-Mail: galina@antibiotic.ru

Содержание

Резюме

В лекции рассмотрены основные методы определения чувствительности in vitro микроорганизмов к антимикробным препаратам (диско-диффузионный, Е-тестов, методы разведения). Отражены подходы к эмпирическому и этиотропному назначению антибиотиков в клинической практике. Обсуждены вопросы интерпретации результатов определения чувствительности с клинической и микробиологической точек зрения.

В настоящее время в клинической практике существуют два принципа назначения антибактериальных препаратов: эмпирическое и этиотропное. Эмпирическое назначение антибиотиков основано на знаниях о природной чувствительности бактерий, эпидемиологических данных о резистентности микроорганизмов в регионе или стационаре, а также результатах контролируемых клинических исследований. Несомненным преимуществом эмпирического назначения химиопрепаратов является возможность быстрого начала терапии. Кроме того, при таком подходе исключаются затраты на проведение дополнительных исследований.

Однако при неэффективности проводимой антибактериальной терапии, при нозокомиальных инфекциях, когда затруднительно предположить возбудителя и его чувствительность к антибиотикам стремятся проводить этиотропную терапию. Этиотропное назначение антибиотиков предполагает не только выделение возбудителя инфекции из клинического материала, но и определение его чувствительности к антибиотикам. Получение корректных данных возможно только при грамотном выполнении всех звеньев бактериологического исследования: от взятия клинического материала, транспортировки его в бактериологическую лабораторию, идентификации возбудителя до определения его чувствительности к антибиотикам и интерпретации полученных результатов.

Методы определения чувствительности к антибиотикам

Методы определения чувствительности бактерий к антибиотикам делятся на 2 группы: диффузионные и методы разведения.

Рисунок 1. Определение чувствительности микроорганизмов диско-диффузионным методом.

Определение чувствительности микроорганизма с помощью Е-теста проводится аналогично тестированию диско-диффузионным методом. Отличие состоит в том, что вместо диска с антибиотиком используют полоску Е-теста, содержащую градиент концентраций антибиотика от максимальной к минимальной (рис. 2). В месте пересечения эллипсовидной зоны подавления роста с полоской Е-теста получают значение минимальной подавляющей концентрации (МПК).

Рисунок 2. Определение чувствительности микроорганизмов с помощью Е-тестов.

Несомненным достоинством диффузионных методов является простота тестирования и доступность выполнения в любой бактериологической лаборатории. Однако с учетом высокой стоимости Е-тестов для рутинной работы обычно используют диско-диффузионный метод.

Рисунок 3. Определение значения МПК методом разведения в жидкой питательной среде.

Интерпретация результатов определения чувствительности

На основании получаемых количественных данных (диаметра зоны подавления роста антибиотика или значения МПК) микроорганизмы подразделяют на чувствительные, умеренно резистентные и резистентные (рис. 4). Для разграничения этих трех категорий чувствительности (или резистентности) между собой используют так называемые пограничные концентрации (breakpoint) антибиотика (или пограничные значения диаметра зоны подавления роста микроорганизма).

Рисунок 4. Интерпретация результатов определения чувствительности бактерий в соответствии со значениями МПК.

Существуют два подхода к интерпретации результатов определения чувствительности: микробиологический и клинический. Микробиологическая интерпретация основана на анализе распределения значений концентраций антибиотика, подавляющих жизнеспособность бактерий. Клиническая интерпретация основана на оценке эффективности антибактериальной терапии.

Чувствительные микроорганизмы (susceptible)

Клинически к чувствительным относят бактерии (с учетом параметров, полученных in vitro), если при лечении стандартными дозами антибиотика инфекций, вызываемых этими микроорганизмами, наблюдают хороший терапевтический эффект.

При отсутствии достоверной клинической информации подразделение на категории чувствительности базируется на совместном учете данных, полученных in vitro, и фармакокинетики, т.е. на концентрациях антибиотика, достижимых в месте инфекции (или в сыворотке крови).

Резистентные микроорганизмы (resistant)

К резистентным (устойчивым) относят бактерии, когда при лечении инфекции, вызванной этими микроорганизмами, нет эффекта от терапии даже при использовании максимальных доз антибиотика. Такие микроорганизмы имеют механизмы резистентности.

Микроорганизмы c промежуточной резистентностью (intermediate)

Клинически промежуточную резистентность у бактерий подразумевают в случае, если инфекция, вызванные такими штаммами, может иметь различный терапевтический исход. Однако лечение может быть успешным, если антибиотик используется в дозировке, превышающей стандартную, или инфекция локализуется в месте, где антибактериальный препарат накапливается в высоких концентрациях.

С микробиологической точки зрения к бактериям с промежуточной резистентностью относят субпопуляцию, находящуюся в соответствии со значениями МПК или диаметра зон, между чувствительными и резистентными микроорганизмами. Иногда штаммы с промежуточной резистентностью и резистентные бактерии объединяют в одну категорию резистентных микроорганизмов.

Необходимо отметить, что клиническая интерпретация чувствительности бактерий к антибиотикам является условной, поскольку исход терапии не всегда зависит только от активности антибактериального препарата против возбудителя. Клиницистам известны случаи, когда при резистентности микроорганизмов, по данным исследования in vitro, получали хороший клинический эффект. И наоборот, при чувствительности возбудителя может наблюдаться неэффективность терапии.

В определенных клинических ситуациях, когда недостаточно результатов исследования чувствительности обычными методами, определяют минимальную бактерицидную концентрацию.

Значение МБК используют при терапии антибиотиками, обладающими бактериостатическим действием, или при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии у особой категории больных. Частными случаями для определения МБК могут быть, например, бактериальный эндокардит, остеомиелит или генерализованные инфекции у пациентов с иммунодефицитными состояниями.

В заключение хотелось бы отметить, что на сегодняшний день не существует методов, которые позволили бы с абсолютной достоверностью прогнозировать клинический эффект антибиотиков при лечении инфекционных болезней. Однако, данные результатов определения чувствительности могут служить хорошим ориентиром клиницистам для выбора и коррекции антибактериальной терапии.

Таблица 1. Критерии интерпретации чувствительности бактерий

Источник

Когда «работает» не все: определение чувствительности к антибиотикам

Всемирная организация здравоохранения заявляет: «Устойчивость бактерий к антибиотикам возрастает до угрожающе высоких уровней во всем мире». В таких условиях даже «банальный» отит или тонзиллит может приобретать затяжное, осложненное течение, не говоря о риске в отношении потенциально летальных инфекций. Как выяснить какой препарат эффективен против «своей» патогенной флоры? И какой анализ выбрать?

«Классический» способ

Некоторые представители бактериальной флоры обладают поразительной способностью к мутациям. Бактерии, еще вчера чувствительные к простому пенициллину, сегодня – «не реагируют» на куда более «продвинутые» антибиотики.

Поэтому в современной медицине лечение бактериальных процессов без понимания особенностей возбудителя представляется «занятием» сомнительным и бесперспективным. В лучшем случае, воспаление просто «затихнет» на короткое время, а в худшем – разовьется до угрожающих жизни масштабов.

Особенно опасна такая ситуация в отношении хирургических больных, новорожденных и людей с ослабленным иммунитетом, а также тех, для кого прием антибиотиков стал нормой жизни.

Микробиологические способы идентификации возбудителей уже давно используются медициной всего мира, а современные анализаторы сделали этот процесс быстрее и эффективнее.

Так, посев на флору с определением чувствительности к антибиотикам позволяет не только «узнать» бактерии, но и проверить их чувствительность к стандартному (6-8) или расширенному (до 12) спектру антибиотиков.

В результате будет указан не только вид бактерий, но и их количество и реакция на препарат:

Правда у анализа есть и недостатки:

Новое поколение

Потребность медицины в быстром и качественном микробиологическом исследовании «подтолкнула» науку к созданию метода MALDI-TOF MC, удостоенного Нобелевской премии в 2002 году.

Метод основан на идентификации уникального белкового состава бактерий, представляющего собой своего рода «отпечаток пальца». Его точность достигает 98%. А в анализатор заложена информация более чем о 750 видах клинически значимых микроорганизмах, с возможностью «обновления базы данных».

Кроме того, примененеие идентификации MALDI-TOF MC в составе комплексных исследований позволяет проверить чувствительность микрофлоры к 18-20 препаратам, против максимально-возможных 12 у предыдущих «поколениях» посевов. В результате анализа теперь можно увидеть не только эффективность антибиотика, но и подобрать по протоколу минимальную действующую дозу препарата.

Метод полностью автоматизирован, что исключает влияние человеческого фактора на результат. А готовность исследования составляет максимум 4 дня.

Источник

Бакпосев — анализ на чувствительность к антибиотикам

Посев на флору с определением чувствительности к антибиотикам – это точный микробиологический анализ, который проходит в лабораторных условиях. Для исследования берется биологический материал и помещается в среду, благоприятную для развития патогенных микроорганизмов.

Он дает возможность врачу поставить корректный диагноз и сразу определить группу эффективных антибиотиков.

Бактериальный посев: основные нюансы

Есть много ситуаций, когда назначают бак посев. Большинство воспалительных процессов в организме приходится проверять. Поэтому анализ используют хирурги, урологи, онкологи, гинекологи, отоларингологи и еще ряд специалистов.

Лечащий врач даст направление на анализ, где будет указан нужный материал: мокрота; кал; кровь; урина; желчь; грудное молоко; слизь из носоглотки, зева, цервикального канала или уретры; отделяемое из раны; спинномозговая жидкость.

Какие организмы показывает?

Каждый вид биологической жидкости относится к определенной системе. А системы, в свою очередь, имеют наборы распространенных заболеваний. После прохождения теста положительный ответ может говорить о наличии следующие организмов.

Исследования ротовой полости и носа:

Исследование кала:

Исследование проблемных и гнойных ран:

Исследование половых органов:

Другие виды исследования:

Методика бактериального посева всегда ставит точный диагноз, но нужно понимать, как проходит сбор той или иной биологической жидкости, чтобы лично не повлиять на некорректность результата.

Процесс исследования

Учитывая локализацию воспаления и симптоматику, специалисты помещают собранный материал в определенную среду.

Например, среда с солями желчных кислот показывает кишечную инфекцию, элективная среда определяет возбудителя дифтерии, а дифференциально-диагностические среды могут указать на определенную бактериологическую культуру.

Второй этап исследования – выращивание колоний микробов, которые были обнаружены. Для этого их помещают в термостат, где регулируются все параметры для благоприятного развития.

Третий этап – подсчет количества возбудителей. Это могут быть отдельные бактерии или целые колонии. Иногда для определения лечения колонии изучают под микроскопом.

Материал для бактериального посева: основные правила

Несмотря на профессиональную работу лаборатории, от самого пациента многое зависит. Если он не будет придерживаться правил сбора материала, то исследования буду считать недействительными.

Обратите внимание на несколько важных аспектов:

Кроме того, каждый вид материала имеет свои нюансы сбора. Моча сдается утром после подмывания. Объем – 10-15 мл. Сдать ее нужно в течение 2 часов. Когда вы идете сдавать мазок со рта или носа, то нельзя ничего есть пить, полоскать рот или чистить зубы.

Для забора кала используется специальный стерильный контейнер. Объем – 10-15 г. Доставить его в течение 5 часов. Ни в коем случае нельзя использовать клизму или слабительные средства. Запрещено помещать кал в холодильник.

Мокрота собирается утром натощак. Перед этим стоит почистить зубы. Сдать нужно в течение 1 часа. Грудное молоко собирают только после тщательного душа. Соски обрабатываются спиртом. Объем – 5 мл. Доставить материал нужно за 2 часа.

Для сдачи крови никаких правил нет. Но нужно помнить про антибиотики. Никаких лекарств в течение 10 дней. А мазки половых органов требуют отсутствия лекарств в течение месяца. Женщинам нельзя сдавать мазок в течение первых 2 недель цикла.

Перед процедурой нельзя мочиться 2 часа женщинам и 5 часов мужчинам.

Расшифровка

Результат исследования несет в себе два главных значения:

Выделяют 4 степени роста микроорганизмов в организме:

Тест на чувствительность к антибиотикам

Данный тест показывает, какие антибиотики могут справиться с патогенными бактериями. Если у пациента есть аллергия на определенную группу лекарств, то лечение не будет давать нужно эффекта.

Исследование показывает, как собранный материал реагирует на тот или иной антибиотик. Это позволяет найти лучшее решение и сразу начать профессиональное лечение.

Особое внимание нужно обратить на буквы R и S. Если в результатах вы увидели букву R, значит, бактерии не поддаются действию антибиотика, если S, значит, был найдет отличный способ лечения.

Вывод

Бактериальный посев с определением чувствительности к антибиотикам – это лучший способ исследования для многих диагнозов. Он гарантирует точный результат, постановку диагноза и определение антибиотика. Главное, все сделать по указанным правилам и сохранить стерильность собранного материала.

Автор: Тайша Әсем Шарафиқызы

ГП на ПХВ Областная инфекционная больница

бактериологическая лаборатория – бак лаборантка

Источник

Сохраняет ли сегодня свои позиции амоксициллин?

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

За последние 100 лет целый ряд открытий и изобретений в области химии и медицины по праву можно отнести к числу наиболее значимых: вакцины, рентгеновские лучи, кровезаменители, открытие структуры ДНК. Но, по мнению медиков, именно пенициллин стал главным медицинским, химическим и биологическим открытием ХХ в.

Считается, что эпоха антибиотиков началась в 1941 г. в США, однако первые исследования были начаты еще в 1929 г., когда микробиолог А. Флеминг в плесени Peni­cillium notatum открыл пенициллин. Предшест­вую­щие опыты с размножением вредоносных бактерий показали, что некоторые виды плесени способны уничтожать других и не допускать их дальнейшего развития, в первую очередь это касалось стрептококков и стафилококков. Это явление было названо «антибиозом» (от греч. «анти» – против и «биос» – жизнь).
Открытие стало настоящей революцией в медицине, но до настоящей победы было еще далеко. Путь пенициллина из микробиологической лаборатории к производству в промышленных масштабах оказался достаточно длинным. Только ближе к концу Второй мировой войны в США удалось наладить массовое производство пенициллина. Его применение привело к тому, что смертность от гангрены и сепсиса упала до нуля, ампутаций удавалось избежать, тяжелораненые довольно быстро поправлялись.
Понимая все значение этого лекарства, открыватели пенициллина Флеминг, Флори и Чейн не запатентовали его, однако каждая страна должна была получить свой пенициллин. В Советском Союзе в условиях военного времени эту работу выполнила З.В. Ер­мольева со своими единомышленниками, и уже в 1942 г. был найден штамм пенициллина, похожий на американский. В кратчайшие сроки его выпуск был налажен в промышленных масштабах, и в 1944 г. он стал поступать в госпитали и непосредственно на фронт.
Флеминг, Флори и Чейн в 1945 г. получили Нобе­лев­скую премию за свое открытие. Настоящей победой над туберкулезом явилось открытием стрептомицета в 1944 г. американским ученым С.Я. Ваксманом. В 1948 г. Барц выделил левомицетин, Дуггар – хлортетрациклин, а в 1949 г. Броттц получил цефалоспорин. К 1955 г. антибиотиков насчитывалось уже более 500. Сейчас открыто и изучено примерно 10 000 соединений этого класса, причем более 200 из них нашли применение в медицине.
И все же, несмотря на достоинства новых антибактериальных препаратов, пенициллин до сих пор остается «долгожителем» среди них, проявляя активность в отношении грамположительных и анаэробных микроорганизмов, при этом грамотрицательные микроорганизмы обладают естественной устойчивостью к пенициллинам.
Маловероятно, что удастся одержать полную победу над миром микроорганизмов. В ответ на использование антибиотиков микробы оказывают им сопротивление. Механизмы приобретенной устойчивости бактерий к антибиотикам включают:
• синтез ферментов, разрушающих антибиотики;
• структурную или пространственную модификацию мишеней для действия антибиотиков;
• нарушение проницаемости клеточных стенок и мембран бактерий для антибиотиков;
• активное удаление (эффлюксный механизм) антибиотиков из клетки с помощью мембранных насосов;
• создание новых метаболических путей.
Природные пенициллины сдали свои позиции перед способностью бактерий синтезировать пенициллиназы, которые разрывают β–лактамное кольцо антибиотиков. Плазмид–ассоциированные энзимы (пенициллиназы) относятся к основным факторам, определяющим бактериальную резистентность. Одними из первых синтезировать пенициллиназы «нау­чились» стафилококки. На сегодняшний день 90% штаммов стафилококков устойчивы к природным пенициллинам.
В связи с этим в 1940–е гг. возникла необходимость в разработке пенициллинов, которые были бы устойчивы к действию бактериальных (прежде всего стафилококковых) пенициллиназ, действовали на грамположительные и грамотрицательные микробы. Кроме того, следовало учесть такое свойство природных антибиотиков, как их неэффективность при приеме внутрь (разрушаются в кислой среде желудка).
Первым антибиотиком, устойчивым к действию бактериальных пенициллиназ, стал метициллин. Од­нако метициллин и следующие за ним пенициллиназаустойчивые пенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и др.) не были активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Стреп­тококки и пневмококки оказались более чувствительными к природным, чем к пенициллиназаустойчивым пенициллинам. Единственным преимуществом полусинтетических пенициллинов является стабильность в отношении β–лактамаз стафилококков, в связи с чем данные препараты считаются в настоящее время препаратами выбора при лечении стафилококковой инфекции.
В последние годы выделены штаммы стафилококка, устойчивые к оксациллину (они, как правило, устойчивы также к цефалоспоринам). Частота выявления устойчивых штаммов стафилококка составляет 5–15%. В этом случае клинический эффект может быть достигнут при увеличении суточной дозы антибиотиков (оксациллин до 12–16 г) и их сочетании с аминогликозидами. Поэто­му область применения этой группы антибиотиков фактически ограничилась лечением инфекций, вызванных чувствительными к метициллину стафилококками.
В конце 1950–х гг. были получены синтетические пенициллины (ампициллин), а в 1972 г. – амоксициллин, который выгодно отличался от ампициллина своей высокой биодоступностью. Она составляла 90% при пероральном приеме и не зависела от приема пищи, в то время как биодоступность ампициллина не превышала 40% и в 2 раза снижалась, если препарат применялся во время еды. Кроме того, амоксициллин намного реже, чем ампициллин, оказывал побочные эффекты. Ампи­цил­лин и амоксициллин разрушались бактериальными пенициллиназами, не действовали на синегнойную палочку, уступали бензилпенициллину по антимикробной активности в отношении чувствительных к последнему стрептококков и стафилококков. При этом спектр их действия был гораздо шире, чем у природных пенициллинов, что позволило применять их при инфекциях, вызываемых грамотрицательными бактериями. Более высокая активность против пневмококка была еще одним преимуществом, благодаря которому амоксициллин быстро занял лидирующее положение среди пенициллинов.
Затем был осуществлен синтез антисинегнойных пенициллинов и созданы ингибиторы бактериальных β–лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Антисинегнойные пенициллины, имеющие нетипичное β–лактамное кольцо (тикарциллин, пиперациллин, уреидопенициллины), являются антибиотиками резерва. Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам практически не имеют собственной антибактериальной активности, но способны ингибировать пенициллиназы. Таким образом, сегодня могут применяться такие комбинации, как ампициллин/сульбактам, амоксицил­лин/ кла­вунат, амоксициллин/сульбактам, тикарциллин/клавунат, пиперациллин/тазобактам [1,2].
Механизмы развития
резистентности микроорганизмов
Грамотрицательные бактерии приобретают резистентность, теряя каналы (порины) в оболочке, через которые β–лактамные антибиотики проникают в клетку. Кроме того, синегнойная палочка обладает эффлюксным механизмом, благодаря которому антибиотик выбрасывается из клетки во внеклеточное пространство. Неко­торые штаммы гемофильной палочки и моракселлы продуцируют β–лактамазы. Пневмо­кокки не синтезируют пенициллиназу, механизм ус­тойчивости связан с модифицированием пенициллинсвязывающих белков (ПСВ), участвующих в синтезе микробной стенки, – это основной субстрат, на который действуют β–лактамные препараты. В связи с этим для преодоления резистентности необходимо только увеличение дозы β–лактамных антибиотиков, добавка ингибиторов β–лактамаз в данном случае не имеет принципиального значения. Резис­тентность золотистых стафилококков к окса– и метициллину (MRSA) обусловливается появлением особого белка – ПСВ2а. Многие микробы приобретают способность ферментативно инактивировать макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, другие модифицируют мишени действия тех же классов препаратов, а также гликопептидов, фторхинолонов, сульфаниламидов. Стреп­тококки выбрасывают (эффлюксный механизм) 14– и 15–членные макролиды. Существуют и системы множественной устойчивости к антибиотикам, обеспечивающие возбудителям защиту от препаратов нескольких групп. Развитие устойчивости к одному препарату нередко снижает чувствительность к препаратам других групп (табл. 1, 2).
Сочетание амоксициллина с ингибиторами β–лак­тамаз, во–первых, восстанавливает активность антибиотика в отношении β–лактамазапродуцирующих штаммов, изначально чувствительных к аминопенициллинам бактерий: стафилококков (пенициллин–резистентных), H. influenzae, M. catarrhalis, кишечных бактерий и других. Во–вторых, добавление ингибиторов приводит к появлению активности в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citobacter), имеющих природную резистентность к аминопенициллинам.
У амоксициллина (так же как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов III–IV поколений) сохраняется активность в отношении ведущего бактериального возбудителя инфекций респираторной системы и ЛОР–органов – пневмококка. Устой­чи­вость S. pneumoniae к β–лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллин–связывающего белка (ПСБ) – мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. Комбинация с ингибиторами β–лактамаз мало влияет на активность антибиотиков, поскольку его механизм резистентности к пенициллинам не связан с продукцией β–лактамаз. Поэтому для надежного клинического эффекта против пневмококков необходимы концентрации амоксициллина, превышающие МПК для штаммов, резистентных к пенициллину. Это может быть достигнуто только путем повышения его дозы. Низкая токсичность амоксициллина дает возможность безопасно использовать высокие дозы этого антибиотика.
В мире отмечается неуклонная тенденция роста резистентности S. pneumoniae к пенициллину, что определяет необходимость пересмотра принципов антибактериальной терапии при пневмококковых инфекциях. В 1998–2000 гг. в нескольких десятках центров 26 стран (в том числе в России) проведено исследование, в ходе которого оценивалась чувствительность 18 000 штаммов основных бактериальных возбудителей инфекций респираторной системы и ЛОР–органов (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis) к 23 антибактериальным препаратам. Резис­тентность к пенициллину (МПК≥2 мг/л) была установлена у 18,2% штаммов S. pneumoniae [4]. Наибольшая активность в отношении пневмококка среди β–лактамных антибиотиков наблюдалась у амоксициллина/клавуланата (2000/125 мг) – 97,9%. Актив­ность против пневмококка у амоксициллина/клавуланата со стандартным соотношением действующих веществ была несколько меньше – 95,5%, активность амоксициллина и цефтриаксона составляла 95,1%. Наиболь­шая эффективность среди антибактериальных препаратов всех групп наблюдалась только у респираторных фторхинолонов – 98,5–98,9%.
По данным российского исследования антимикробной резистентности «ПеГАС–III», проведенного в 2006–2009 гг. в нескольких десятках городов страны, уровень резистентности S. pneumoniae (включая штам­мы с умеренной резистентностью) к пенициллину составляет 11,2%. То есть формально превышен уровень резистентности, после которого рекомендуется использовать высокие дозы амоксициллина для эмпирической терапии инфекций, в этиологической структуре которых существенную роль играют пневмококки. Но, по данным этого же исследования, амоксициллин в стандартной дозе и амоксициллин/клавуланат со стандартным соотношением действующих веществ сохраняют высокую активность против S. pneumoniae – лишь 0,4% штаммов проявляют умеренную резистентность.
Что касается резистентности H. influenzae к антибактериальным препаратам, то в различных странах она достаточна вариабельна. Во многих странах гемофильная палочка приобрела устойчивость к аминопенициллинам – на 30–50% и более. Уже в 1980–х гг. появились сообщения о том, что частота β–лакта­ма­за–опосредуемой резистентности к амоксициллину среди нетипируемых штаммов гемофильной палочки в Северной Аме­ри­ке достигла 15–16%. В Европе частота амоксицил­лин–резистентных штаммов гемофильной палочки колеблется от 13 до 31%. В России ситуация выглядит достаточно оптимистично: 90–95% штаммов гемофильной палочки чувствительны к амоксициллину и 100% – к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам III–IV поколений.
Амоксициллин в терапии
хронического бронхита (ХБ)
и хронической обструктивной
болезни легких (ХОБЛ)
По–прежнему лидерство при обострениях ХБ и ХОБЛ сохраняется за такими инфекционными агентами, как H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Роль Entero­bac­teriaceae, в частности Klebsiella pneumoniae, и неферментирующих грамотрицательных бактерий (Pseudo­monas aeruginosa) возрастает у лиц пожилого возраста, имеющих тяжелую сопутствующую патологию и/или выраженную бронхиальную обструкцию (ОФВ1 менее 40% от должных и/или модификация в бронхоэктазы). Атипичные возбудители как причина обострения встречаются гораздо реже (GOLD, 2010).
Обострения, связанные с вирусными и бактериальными возбудителями, возникают при инфицировании вирусами (риновирус, РСВ) в 40–64% случаев, H. influ­enzae – в 30–70%, M. catarrhalis – в 8–13%, S. pneumoniae – в 20–25%, при полимикробной этиологии заболевания – в 12–22% случаев.
Всегда ли должны быть использованы антибиотики при обострении ХБ и ХОБЛ? Практически все врачи считают необходимым лечить ХБ и ХОБЛ антибактериальными препаратами. Тем не менее вопрос об инфекционных причинах обострений ХБ и ХОБЛ и использовании антибиотиков в этих случаях остается нерешенным. Это связано с тем, что нередко причиной обострения является вирусная инфекция, часто отмечаются случаи и спонтанного выздоровления. По результатам мета–анализа крупных исследований не удалось выявить четкое клиническое улучшение при использовании антибиотиков по сравнению с плацебо у пациентов с ХОБЛ, однако отмечалось, что антибактериальная терапия повлияла на сроки разрешения обострения [5].
Тем не менее была установлена эффективность использования антибиотиков у пациентов с ХОБЛ при усилении одышки, гнойном характере мокроты и увеличении ее количества (так называемые «виннипегские» критерии обострения ХБ, предложенные N. Anthonisen и соавт.). При наличии одного–двух признаков из вышеназванных клиническая эффективность антибактериальных препаратов ненамного превосходит плацебо (табл. 3).
У пациентов с ХОБЛ, особенно тяжелого течения, даже в период ремиссии присутствует контаминация бронхиального дерева патогенной флорой. Таким образом, рассматривается роль микробной нагрузки в развитии инфекционных обострений ХОБЛ, что оправдывает назначение антибиотиков с целью эрадикации этиологически значимых микроорганизмов.
Согласно современной концепции инфекционное обострение ХОБЛ/ХБ представляет собой воспаление дыхательных путей, вызываемое микроорганизмами, концентрация которых превышает определенный количественный порог. β–лактамы остаются основными в лечении обострений ХОБЛ/ХБ. Основной проблемой использования β–лактамов при респираторных инфекциях является развитие резистентности S. pneumoniae и разрушающее действие β–лактамаз, продуцируемых H. influenzae и M. catarrhalis. Проблема назначения аминопенициллинов, в частности амоксициллина, может возникать в регионах с высоким уровнем пенициллинорезистентности S. pneumoniae, с чем, вероятно, связаны отсутствие или недостаточная эффективность данного препарата в ряде случаев ХОБЛ/ХБ. Поэ­тому при учете антибиотикорезистентности необходимо ориентироваться прежде всего на уровень региональной пневмококковой пенициллинорезистентности [6].
К сожалению, практикующий врач далеко не всегда информирован о резистентности основных патогенов в своей стране/регионе/области. Показания для аминопенициллинов и ингибиторзащищенных пенициллинов во многом совпадают. При этом назначение аминопенициллинов более оправдано при легких и неосложненных инфекциях, а ингибиторзащищенных производных – при более тяжелых или рецидивирующих инфекциях, а также при наличии данных о высокой распространенности β–лактамопродуцирующих патогенов. Таким образом, амоксициллин показан при обострениях ХБ и ХОБЛ, не сопровождающихся тяжелой сопутствующей патологией, частотой обострения не более 2–х раз в год и показателями ОФВ1 не менее 50%.
Амоксициллин при лечении
внебольничной пневмонии (ВП)
Основными возбудителями пневмонии являются S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophilla, S. aureus, анаэробы. Когда речь заходит о пневмонии, в первую очередь решается вопрос о месте ее возникновения (внебольничная или нозокомиальная), затем учитываются возраст пациента и сопутствующая патология. Эти критерии положены в основу классификации пневмонии.
В первую группу включены пациенты в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии. У этих пациентов адекватный клинический ответ может быть получен при применении пероральных препаратов. Преобладающая часть пациентов может лечиться амбулаторно. Это прежде всего относится к больным с нетяжелым течением ВП, у которых отсутствуют сопутствующие заболевания и другие «модифицирующие» факторы. В качестве средства выбора рекомендуются амоксициллин или макролидные антибиотики. Следует отметить, что амоксипенициллины не действуют на внутриклеточные атипичные патогены (легионеллу, микоплазму и хламидии) в отличие от макролидов, респираторных фторхинолонов, кетолидов и доксициклина. Однако многочисленные клинические исследований не выявили различий в эффективности этих антибиотиков, а также отдельных представителей класса макролидов или «респираторных» фторхинолонов.
Во вторую группу включены лица пожилого возраста (60 лет и старше) и/или пациенты с сопутствующими заболеваниями, оказывающими влияние на этиологию и являющимися факторами риска неблагоприятного прогноза при ВП. У пациентов этой группы адекватный клинический эффект также может быть получен при назначении пероральных антибиотиков. Однако поскольку вероятность этиологической роли грамотрицательных микроорганизмов (в том числе обладающих некоторыми механизмами резистентности) у этих больных возрастает, в качестве препаратов выбора рекомендуются ингибиторзащищенные аминопенициллины (в частности, амоксициллин/клавуланат). В нетяжелых случаях лечение может проводиться амбулаторно. Показаниями для госпитализации являются: возраст старше 65 лет, наличие тяжелой сопутствующей патологии (ХОБЛ, сердечная недостаточность, сахарный диабет, иммунодефицитные состояния и др.), невозможность адекватного ухода и выполнения врачебных назначений в домашних условиях, предпочтение стационарного лечения больным или членами его семьи, наличие одного из критериев тяжелого течения пневмонии, неэффективность антибактериальной терапии в течение 72 ч.
Для амбулаторного лечения больных с нетяжелой ВП обычно используют пероральные антибиотики. Несмотря на очевидные преимущества ступенчатой терапии, в силу разных причин (отсутствие пероральных антибиотиков или сомнение в их эффективности, сложившиеся стереотипы и т.д.) она не всегда применяется на практике. Имеются сообщения, что 75% госпитализированных пациентов с различными инфекциями могли быть переведены с парентерального на пероральный путь введения антибактериальных препаратов, что значительно сокращает затраты на лечение [7]. В США ступенчатая терапия одобрена FDA и изложена в общих рекомендациях этой организации по проведению клинических испытаний. Важ­ным фактором при ступенчатой терапии является срок перевода пациента на пероральный путь введения антибиотика: обычно это стабилизация или улучшение клинического состояния на 2–3 сут., возбудитель и его чувствительность могут быть уже установлены, что позволяет провести коррекцию терапии.
Амоксициллин при лечении
гастроинтестинальной патологии
Маастрихтскими рекомендациями (III) в качестве терапии первой линии определены трехкомпонентные схемы лечения: по 2 раза/сут. такие препараты, как ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозировке + кларитромицин 500 мг + амоксициллин – 1000 мг или метронидазол – 400 или 500 мг. Мини­маль­ная продолжительность тройной терапии – 7 дней, но применение 14–дневного курса лечения повышает его эффективность.
Для стран, в которых препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихт­с­кие рекомендации (III) предложили варианты тройной терапии: ИПП + амоксициллин + тетрациклин + метронидазол.
В последнее время уделяется много внимания последовательной терапии согласно новой схеме эрадикации Helicobacter pylori. Первые 5 дней назначают ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут. в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут.); затем в течение еще 5 дней – ИПП в стандартной дозе 2 раза/сут. в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут.) и тинидазолом (1000 мг/сут.).
Основное место амоксициллина в ряду антибактериальных препаратов при терапии инфекции H. pylori было подтверждено и при создании Маастрихтских рекомендаций (IV) [12].
Амоксициллин был первым антибиотиком, используемым для эрадикации инфекции H. pylori из–за предполагаемого отсутствия резистентности к нему микроорганизма. Амоксициллин создает высокие концентрации в слизистой оболочке, слое слизи, содержимом желудка. Фармакокинетика амо­ксициллина (в отличие от кларитромицина) не изменяется при совместном назначении с препаратами, используемыми в стандартной эрадикационной терапии. При совместном применении с ИПП наблюдается рН–зависимое увеличение антигеликобактерной эффективности амоксициллина с уменьшением МПК по отношению к H. pylori.
Однако развитие резистентности возможно. Точеч­ные мутации гена pbp1 приводят к снижению аффинности амоксициллина и этого белка и являются главной причиной снижения чувствительности H. pylori. Точеч­ные мутации в hopB и делеция в hopC, регулирующих активность каналов, через которые пенетрируют некоторые вещества, приводят к зна­чительному повышению минимальной ингибирующей концентрации амоксициллина. Проницае­мость мембраны также зависит от генов omp25 и omp32, точечные мутации в которых также названы в качестве причин развития резистентности H. pylori к амоксициллину [8].
Тем не менее доказанные случаи устойчивости H. pylori к амоксициллину немногочисленны на фоне высокой резистентности к другим антибиотикам (кроме стран Африки и Азии) (табл. 4).
Динамика резистентности (в %) к амоксициллину у штаммов H. pylori, выделенных у взрослых пациентов в Москве в 1996–2001 гг., представлена Л.В. Куд­­­рявцевой в 2004 [10]. В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма H. pylori, резистентных к амоксициллину, в дальнейшем такие находки не повторялись.
В сравнительных исследованиях, посвященных изу­чению влияния различных эрадикационных схем на микрофлору кишечника, было показано, что у пациентов, принимавших препараты 7 дней по тройной схеме: в одном случае омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг и метронидазол 400 мг 2 раза/сут., в другом случае – омепразол 20 мг, кларитромицин 250 мг и метронидазол 400 мг 2 раза/сут., наблюдались изменения состава орофарингеальной, желудочной и кишечной микрофлоры, более выраженное у пациентов, в схему лечения которых входил кларитромицин [11].
Амоксициллин
в практике врача–педиатра
У маленьких пациентов с инфекциями респираторного тракта и ЛОР–органов антибактериальная терапия имеет свои особенности. При отсутствии точных данных о возбудителе решение о выборе антибактериального препарата должно быть нацелено на то, чтобы охватить спектр основных возбудителей. В ЛОР–практике чаще всего приходится сталкиваться с заболеваниями среднего уха, инфекциями глотки, ангинами, синуситами, ВП.
Заболевание среднего уха обычно вызывают S. pneu­moniae, H. influenzae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophilla, S. aureus, S. pyogenes А, бактероиды, другие грамотрицательные бактерии (хронические заболевания). При инфекциях глотки наиболее часто выявляются S. pyogenes А, N. meningitidis, L. buccalis, дифтерийная палочка, палочка коклюша, H. influenzae. Ангину чаще всего вызывает S. pyogenes А (50–75%). При синуситах встречаются самые разнообразные микроорганизмы, многие из которых обычно обитают в верхних дыхательных путях (прежде всего грамположительные), поэтому сложно решить, какие из них служат патогенетическим фактором.
Что касается ВП, то имеются определенные различия среди патогенов в зависимости от возраста ребенка. Наиболее частыми возбудителями ВП у детей в возрасте от 6 мес. до 5 лет являются S. pneumoniae и H. influenzae b, в эпидемические сезоны (август – ноябрь) возрастает значение атипичных возбудителей Myco­plas­ma pneumoniae и Chlamidia pneumoniae. Вирусы имеют значение в развитии вирусных пневмоний преимущественно у детей первого года жизни.
В педиатрии антибактериальные средства в большинстве случаев удобнее использовать в форме суспензии или сиропа. Амоксициллин для перорального применения является препаратом выбора для стартовой терапии детей с гнойным бронхитом, пневмонией, отитом, синуситом, инфекциями мочевыводящих путей. Эффективность его применения подтверждена результатами многих рандомизированных плаце­бо–конт­роли­руемых исследований.
У детей в возрасте от 6 мес. до 15 лет лечение неосложненной пневмонии проводится амбулаторно с назначением препаратов для перорального приема. Анти­бактериальными средствами первого выбора являются амоксициллин и макролиды, альтернативными – амоксициллин с клавулановой кислотой и цефуроксим аксетил. При атипичной пневмонии целесообразно начинать лечение с макролидов. Показанием к переходу на альтернативные антибактериальные препараты является отсутствие клинического эффекта на фоне приема препарата первого выбора на протяжении 48–72 ч при неосложненной и 36–48 ч – при осложненной пневмонии, а также развитие серьезных побочных реакций.
В отсутствие факторов риска лечение амоксициллином эффективно примерно у 80% детей с острым бактериальным синуситом. Применение амоксициллина в качестве терапии первой линии остается актуальным вследствие его эффективности, безопасности, хорошей переносимости и низкой стоимости [13].
Лечение детей с острым средним отитом преимущественно начинается с наблюдения врачом и симптоматического лечения. Если наблюдается отрицательная динамика или отсутствие позитивной динамики, назначается антибактериальная терапия – в большинстве случаев амоксициллин. Если отмечается тяжелое течение заболевания (боль в ушах умеренной или значительной интенсивности, лихорадка 39°С и выше), а также в случае необходимости воздействия на H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующих β–лактамазы, назначают амоксициллин с клавулановой кислотой (Clinical Practice Guidelines of American Academy of Pediatrics, 2004).
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке наряду с оригинальным препаратом представлен большой выбор дженериков амоксициллина, отличающихся более низкой ценой. Однако всегда ли так хорош дженерик или следует отдать предпочтение оригинальному препарату?
Было проведено изучение эффективности отечественного дженерика амоксициллина – препарата Амосин («Клинико–экспериментальное исследование эффективности препарата Амосин (амоксициллин производства завода «Синтез», г. Курган) при лечении заболеваний дыхательных путей», Тюмень, 2004 г., ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Минздрава России, кафедра клинической фармакологии) и оригинального амоксициллина при лечении ВП. В это исследование были включены пациенты от 3 до 18 лет (n=14) с ВП, которых разделили на 2 группы: 1–я получала Амосин, а 2–я – оригинальный препарат. По результатам исследования достоверных различий в эффективности этих препаратов обнаружено не было.
Амосин выпускается в виде различных форм в нескольких дозировках: таблетки по 250 и 500 мг, капсулы по 250 мг, а также растворимые формы по 125, 250 и 500 мг № 10 (однодозовые пакетики типа саше для приготовления раствора для суспензии). Подобная форма выпуска упрощает процесс изготовления суспензии и значительно расширяет возможности использования ле­карств у детей. Таким образом, выбирая дженерик, следует ознакомиться с результатами клинических исследований.
В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что, несмотря на открытие новых классов антибактериальных препаратов, амоксициллин удерживает свои позиции благодаря хорошей переносимости, высокому профилю безопасности, удобному режиму приема, возможности реализации ступенчатой терапии и невысокой стоимости.

Источник