что значит инотропное действие
Бета-адреноблокаторы III поколения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний
Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований.
Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. Необходимость включения бета-адреноблокаторов в программу лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) очевидна: за последние 50 лет кардиологической клинической практики бета-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболическом синдроме (МС), а также при некоторых формах тахиаритмий. Традиционно в неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ начинают с бета-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.
Концепция опосредованного действия лекарственных средств через рецепторы тканей различных органов была предложена N.?Langly в 1905 г., а в 1906 г. H.?Dale подтвердил ее в практике.
В 90-е годы было установлено, что бета-адренорецепторы подразделяются на три подтипа:
Способность блокировать влияние медиаторов на бета1-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) определяют основные кардиотерапевтические эффекты бета-адреноблокаторов.
Антиишемический эффект бета-адреноблокаторов объясняется снижением потребности миокарда в кислороде, вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и силы сердечных сокращений, возникающих при блокировании бета-адренорецепторов миокарда.
Бета-блокаторы одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, длительность которой увеличивается в результате урежения ритма сердечной деятельности.
Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:
Бета-адреноблокаторы повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым ИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.
Гипотензивное действие бета-адреноблокаторов обусловлено:
Препараты из группы бета-адреноблокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия.
Влияние на бета2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных бета-адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к бета1-рецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс ci/бета1 к ci/бета2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 — для атенолола и бетаксолола, 1:20 — для метопролола, 1:75 — для бисопролола (Бисогамма). Однако следует помнить, что селективность дозозависима, она снижается с повышением дозы препарата (рис. 1).
В настоящее время клиницисты выделяют три поколения препаратов с бета-блокирующим эффектом.
I поколение — неселективные бета1- и бета2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами обладают способностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, сосудистой стенки, миометрия, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.
II поколение — кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), благодаря высокой селективности в отношении бета1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и убедительной доказательной базой долгосрочного прогноза жизни при лечении АГ, ИБС и ХСН.
В середине 1980-х годов на мировом фармацевтическом рынке появились бета-адреноблокаторы III поколения с низкой селективностью к бета1, 2-адренорецепторам, но с сочетанной блокадой альфа-адренорецепторов.
Препараты III поколения — целипролол, буциндолол, карведилол (его дженерический аналог с брендовым названием Карведигамма®) обладают дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет блокады альфа-адренорецепторов, без внутренней симпатомиметической активности.
В 1982–1983 годах в научной медицинской литературе появились первые сообщения о клиническом опыте применения карведилола при лечении ССЗ.
Ряд авторов выявили протективное действие бета-адреноблокаторов III поколения на клеточные мембраны. Это объясняется, во-первых, ингибированием процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран и антиоксидантным действием бета-блокаторов и, во-вторых, снижением влияния катехоламинов на бета-рецепторы. Некоторые авторы связывают мембранстабилизирующее действие бета-блокаторов с изменением проводимости натрия через них и ингибированием ПОЛ.
Указанные дополнительные свойства расширяют перспективы применения данных лекарственных средств, поскольку нивелируют характерное для первых двух поколений отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда, углеводный и липидный обмен и в то же время обеспечивают улучшение перфузии тканей, позитивное влияние на показатели гемостаза и уровень оксидативных процессов в организме.
Карведилол метаболизируется в печени (глюкуронирование и сульфатация) с помощью ферментной системы цитохрома Р450, с использованием семейства ферментов — CYP2D6 и CYP2C9. Антиоксидантное действие карведилола и его метаболитов обусловлено наличием в молекулах карбазольной группы (рис. 2).
Метаболиты карведилола — SB 211475, SB 209995 угнетают ПОЛ в 40–100 раз активнее, чем сам препарат, а витамин Е — примерно в 1000 раз.
Применение карведилола (Карведигаммы®) при лечении ИБС
Согласно результатам целого ряда завершенных многоцентровых исследований, бета-адреноблокаторы оказывают выраженный антиишемический эффект. Необходимо отметить, что антиишемическая активность бета-адреноблокаторов соизмерима с активностью антагонистов кальция и нитратов, но, в отличие от этих групп, бета-адреноблокаторы не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам метаанализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тыс. человек, селективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности у больных с острым коронарным синдромом в анамнезе снижают риск развития повторного ИМ и смертность от инфаркта на 20% [1].
Однако не только селективные бета-адреноблокаторы положительно влияют на характер течения и прогноз у пациентов с ИБС. Неселективный бета-адреноблокатор карведилол также продемонстрировал очень хорошую эффективность у больных со стабильной стенокардией. Высокая антиишемическая эффективность данного препарата объясняется наличием дополнительной альфа1-блокирующей активности, способствующей дилятации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области, а значит — улучшению перфузии миокарда. Кроме того, карведилол обладает доказанным антиоксидантным эффектом, связанным с захватом свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии, что обусловливает его дополнительное кардиопротекторное действие. Одновременно карведилол блокирует апоптоз (программируемая смерть) кардиомиоцитов в зоне ишемии, сохраняя объем функционирующего миокарда. Как было показано, метаболит карведилола (ВМ 910228) обладает меньшим бета-блокирующим эффектом, но является активным антиоксидантом, блокируя перекисное окисление липидов, «отлавливая» активные свободные радикалы OH–. Этот дериват сохраняет инотропный ответ кардиомиоцитов на Ca++, внутриклеточная концентрация которого в кардиомиоците регулируется Ca++-насосом саркоплазматического ретикулума. Поэтому карведилол оказывается более эффективным в лечении ишемии миокарда через ингибирование повреждающего действия свободных радикалов на липиды мембран субклеточных структур кардиомиоцитов [2].
Благодаря этим уникальным фармакологическим свойствам, карведилол может превосходить традиционные бета1-селективные адреноблокаторы в плане улучшения перфузии миокарда и способствовать сохранению систолической функции у больных ИБС. Как показано Das Gupta et al., у больных с дисфункцией ЛЖ и сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, монотерапия карведилолом снижала давление наполнения, а также увеличивала фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и улучшала показатели гемодинамики, при этом не сопровождаясь развитием брадикардии [3].
Согласно результатам клинических исследований у больных хронической стабильной стенокардией, карведилол снижает ЧСС в покое и при физической нагрузке, а также увеличивает ФВ в покое. Сравнительное исследование карведилола и верапамила, в котором принимало участие 313 пациентов, показало, что, по сравнению с верапамилом, карведилол в большей степени уменьшает ЧСС, систолическое АД и произведение ЧСС ´ АД при максимально переносимой физической нагрузке. Более того, карведилол обладает более благоприятным профилем переносимости [4].
Важно, что карведилол, по-видимому, более эффективен при лечении стенокардии, чем обычные бета1-адреноблокаторы. Так, в ходе 3-месячного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования карведилол напрямую сравнивали с метопрололом у 364 пациентов со стабильной хронической стенокардией. Они принимали карведилол по 25–50 мг два раза в сутки или метопролол по 50–100 мг два раза в сутки [5]. В то время как оба препарата продемонстрировали хорошее антиангинальное и противоишемическое действие, карведилол более значительно увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при физической нагрузке, чем метопролол. Переносимость карведилола была очень хорошей, и, что важно, при увеличении дозы карведилола не произошло заметных изменений типов нежелательных явлений.
Примечательно, что карведилол, не обладающий, в отличие от других бета-адреноблокаторов, кардиодепрессивным действием, улучшает качество и продолжительность жизни пациентов с острым ИМ (CHAPS) [6] и постинфарктной ишемической дисфункцией ЛЖ (CAPRICORN) [7]. Многообещающие данные были получены в ходе исследования Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS) — пилотного исследования влияния карведилола на развитие ИМ. Это было первое рандомизированное исследование, в котором сравнивали карведилол с плацебо у 151 больного после острого ИМ. Лечение начинали в течение 24 часов с момента появления болей в грудной клетке, а дозу препарата увеличивали до 25 мг два раза в сутки. Главными конечными точками исследования были функция ЛЖ и безопасность препарата. Больных наблюдали в течение 6 месяцев с момента начала заболевания. Согласно полученным данным, частота развития серьезных кардиальных событий уменьшилась на 49%.
Полученные в ходе исследования CHAPS эхографические данные 49 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (
А. М. Шилов*, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Мельник*, доктор медицинских наук, профессор
А. Ш. Авшалумов**
*ММА им. И. М. Сеченова, Москва
**Клиника Московского института кибернетической медицины, Москва
Ноотропы
Ноотропы — это нейрометаболические стимуляторы, которые оказывают положительное действие на сложноорганизованные психофизиологические процессы. Механизм их действия связан с восстановлением биоэнергетических и метаболических функций нейрона, а также нейромедиаторных систем головного мозга. Принцип работы ноотропных препаратов, как следует из их названия, направлен на улучшение работы отделов головного мозга, которые отвечают за обучение, память, внимание и иные когнитивные функции.
Ноотропные препараты — это лекарства, содержащие органические или синтетические действующие вещества, а также их производные, стимулирующие работу нейромедиаторов. Они объединены в фармакотерапевтическую группу с ATX-кодом N06BX («Другие психостимуляторы и ноотропные препараты»).
Термин ноотропы был введен в 1972 году румынским химиком, психологом и доктором философии, Corneliu E. Giurgea, который впервые синтезировал пирацетам в 1964 году. Его терапевтический эффект оказался обратным ожиданиям химика — свойственным психостимуляторам, без возникновения непрофильных действий. Этот эффект до сих пор остается загадкой для ученых.
Применяемые на сегодняшний день в медицине ноотропы представлены в международной системе классификации лекарственных средств (Anatomical Therapeutic Chemical, ATC), принятой Минздравом РФ в 2002 году. Иные ноотропные препараты создаются для использования в пределах конкретных стран и не выводятся на международный рынок.
Клиническое применение ноотропов
Психиатры и психотерапевты могут назначать ноотропные препараты как в качестве монотерапии, так и в комплексе с другими психотропными средствами. Например, ноотропы назначают при лечении неврозов, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), депрессивных расстройств и иных расстройств настроения, шизофрении.
Целью назначения ноотропных средств является восстановление когнитивных функций головного мозга, отвечающих за процессы взаимодействия с принимаемой информацией, в частности:
Ноотропные средства применяют и в других областях клинической медицины. Например — в педиатрии, где ноотропы помогают восстановить дефицит аминокислот, нарушающий биосинтез белка в организме и метаболические процессы в целом. В частности, врач может назначать ноотропы для детей с признаками задержки речевого и психического развития, умственной отсталости, последствий перинатального поражения центральной нервной системы. Врачи иных специализаций (логопеды, неврологи, эндокринологи, гинекологи, урологи, офтальмологи) могут назначать ноотропы в зависимости от симптомов, в том числе в комплексной терапии, при различных заболеваниях и состояниях:
Иными словами, спектр применения ноотропных препаратов широк и не ограничивается только лишь психическими расстройствами. Щадящий терапевтический механизм препаратов данной группы позволяет назначать ноотропы новорожденным и детям грудного возраста, а также пожилым людям. Немаловажным является и тот факт, что ноотропные препараты внесены в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.
Механизм действия ноотропных препаратов
Механизм действия ноотропов на сегодняшний день до конца не изучен. Однако принцип, лежащий в основе терапевтического эффекта, неоднократно подтвержденный in vivo, по сей день вызывает интерес у исследователей в области биохимии, цитологии и фармакологии. В частности, исследователи знают, что эффективность ноотропов в клинической медицине связана с несколькими механизмами, наблюдаемыми на клеточном уровне в ЦНС:
Таким образом, механизм действия ноотропных препаратов связан с восстановлением метаболических и биоэнергетических процессов в головном мозге, отражающихся на настроении, работоспособности и самочувствии человека. Правильно подобранный ноотроп будет обладать необходимыми для лечения эффектами, которые проявляются на длительной дистанции при условии соблюдения рекомендаций лечащего врача (например, относительно рационального и здорового образа жизни, посещения сеансов психотерапии, приема лекарственных препаратов первой линии).
Эффективность ноотропов
Эффективность ноотропов, в частности, объясняется терапевтическим действием на нейромедиаторные системы головного мозга — моноаминергическую, холинергическую и глутаматергическую. Ноотропы помогают восстановить регуляцию синтеза фосфолипидов и белков в нейронах, нормализовать структуры клеточных мембран; снизить потребность нейронов в кислороде; подавить образование свободных радикалов и перекисного окисления липидов клеточных мембран; повысить защиту нейронов к неблагоприятным факторам, влияющим на их правильное функционирование.
Визуализировать эффективность ноотропов позволяют результаты биохимического анализа крови и ЭЭГ, а также лабораторные эксперименты с применением современных микроскопов. Например, на результатах электроэнцефалограммы можно отчетливо увидеть эффект от применения ноотропов — увеличенные амплитуды транскаллозальных вызванных потенциалов, усиленный спектр мощности ЭЭГ коры и гиппокампа, увеличенный доминирующий пик, сглаженную межполушарную асимметрию.
Рис. 2. Визуализация действия ноотропов на электроэнцефалограмме
Моноаминовые нейромедиаторы
К классическим моноаминам относятся: гистамин, адреналин, дофамин, норадреналин, серотонин, мелатонин. Моноаминовые нейромедиаторы и нейромодуляторы выполняют роль нейротрансмиттеров в моноаминергических системах ЦНС, которые регулируют разнообразные процессы в организме, в том числе:
Холинергические нейромедиаторы
Холинергические нейромедиаторы в ЦНС отвечают за процессы возбуждения и торможения в организме. Нейротрансмиттеры данной системы ЦНС поддерживают автономную работу внутренних органов и жизненноважные процессы, связанные с работой иннервируемых органов, участвуют в передаче импульсов двигательной активности. Холинергический дефицит напрямую влияет на дисбаланс связанных с ней структур ЦНС и может стать причиной развития:
Глутаматергические нейромедиаторы
Глутаматергические нейромедиаторы включены в процессы ЦНС, связанные с когнитивной функцией — помогают обрабатывать и хранить информацию. Помимо этого данные нейротрансмиттеры отвечают за моторную координацию, реакцию на болевые ощущения, иммунную реакцию организма; отвечают за качество передачи нервных импульсов и состояние нервной системы в целом.
Рис. 3. Центральная нервная система
Ноотропы для детей, взрослых и пожилых людей
В настоящее время в США и Европе проводят клинические исследования ноотропов с целью выявления терапевтических эффектов, которые можно применять для лечения заболеваний в различных областях медицины. Следует подчеркнуть, что говорить о ноотропах с доказанной эффективностью можно лишь в ключе положительного механизма их действия, фиксируемого как исследователями, так и врачами в клинической практике.
Например, 12 февраля 2010 года в США были опубликованы данные клинического исследования о применении ноотропов при лечении патологии ЦНС (Malykh А., Sadaie R. «Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders»). Исследование продемонстрировало нейропротекторный эффект вещества, эффективность при лечении когнитивных расстройств цереброваскулярной и травматической этиологии, а также связанных с ними депрессивных состояний. В частности в исследовании отмечается эффективность ноотропов в составе комплексной терапии при лечении эпилепсии.
Подобные и другие положительные эффекты применения ноотропов отмечаются во многих современных клинических исследованиях, результаты которых опубликованы в научных журналах и находятся в открытом доступе в сети Интернет. Иными словами, ноотропы с доказанной эффективностью существую, они представлены на фармрынке, активно назначаются врачами в различных областях медицины, однако окончательную расшифровку терапевтического механизма препаратов данной группы еще только предстоит узнать.
Ноотропы для детей
Ноотропы применяются при лечении различных заболеваний, связанных с патологией ЦНС у детей. В первые годы жизни ребенка они могут назначаться для профилактики и лечения задержки психо-рече-моторного развития; в более позднем возрасте — для стимуляции деятельности систем ЦНС, отвечающих за концентрацию внимания, процесс обучения, память, способность к воспроизведению информации.
К ноотропам для детей относятся препараты с доминирующими или преимущественными мнестическими эффектами («истинные» ноотропы):
Показаниями к назначению ноотропов для детей являются:
Ноотропы для взрослых
Биологическая терапия легких, пограничных и тяжелых расстройств психики может включать ноотропные препараты. Их назначают при возникновении патологических состояний, связанных с когнитивными функциями, настроением и сном. Например, они оказывают положительное влияние на психоэмоциональное состояние и личную эффективность в качестве дополнения к психотерапевтическому лечению, форсируют достижение желаемого результата.
Ноотропы для взрослых, применяемые в моно- и комплексной терапии психических расстройств:
Приведенные выше ноотропы назначают при психических расстройствах, возникающих на фоне сосудистых заболеваний головного мозга (F00-F09, «Органические, включая симптоматические, психические расстройства»):
Ноотропы для пожилых людей
Нейропротективная терапия ноотропами для пожилых людей назначается при болезни Альцгеймера, болезни Пика, а также синдромах, включающих спутанность сознания, неустойчивость внимания, растерянность, дезориентацию в пространстве и времени, проблемы с памятью, фрагментарность мышления, эмоциональную неуравновешенность, страх, тревогу, двигательное возбуждение или заторможенность, обманы восприятия, нарушения сна.
Рис. 4. Строение нервной системы
Список ноотропных препаратов
Ноотропные препараты для головного мозга можно найти в международной Анатомо-терапевтической-химической классификации лекарственных средств. Список ноотропов в подразделе «Другие психостимуляторы и ноотропные препараты» (N06BX), который включен в раздел «Психостимуляторы, средства, применяемые при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, и ноотропные препараты» (N06B), содержит:
На приведенных выше наименованиях список ноотропов не заканчивается. На внутренних фармрынках существую другие производные, синтетические аналоги и препараты, обладающие свойствами ноотропов, но таковыми не являющиеся. Следует отметить, что в последнее время наблюдается мода именно на такие «ноотропы последнего поколения» — БАДы, которые можно приобрести без рецепта. Как правило, они представляют из себя комплексы из витаминов и веществ растительного происхождения.
Список использованной литературы
1. Клиточенко Г.В., Малюжинская Н.В. «Применение ноотропных препаратов в педиатрии».
2. Пичиков А.А., Попов Ю.В. «Нервная анорексия у девушек-подростков: варианты течения, факторы рецидива и суицидальный риск на ранних этапах терапии».
3. Давыдова О.Н., Болдырев А.А. «Глутаматные рецепторы в клетках нервной и иммунной систем».
4. Востриков В.В. «Место пирацетама в современной практической медицине».
5. Шабалов Н.П., Скоромец А.А., Шумилина А.П. «Ноотропные и нейропротекторные препараты в детской неврологической практике».
6. Malykh А., Sadaie R. «Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders».
7. Calliauw L., Marchau M. «Clinical trial of piracetam in disorders of consciousness due to head injury».
8. Рыбак В.А., Матохина Н.В. «Ноотропные средства в клинической практике невролога».
Что значит инотропное действие
Карбамазепин представляет собой противосудорожный препарат, первого поколения, по структуре сходен с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и также используется в качестве стабилизатора настроения и для лечения нейропатических болей. Считается, что карбамазепин стабилизирует перевозбужденные мембраны нервных волокон, подавляет повторные разряды нейронов и уменьшает распространение импульсов возбуждение в синапсах, возможно, за счет зависимой от напряжения блокады натриевых каналов. Применение препарата может сопровождаться развитием артериальной гипотонии, брадикардии и атриовентрикулярной блокады, а также признаками и симптомами СН у больных, не имевших ССЗ [199, 200]. Тяжелая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) со снижением фракции выброса (ФВ) менее 35% была подтверждена только в случаях передозировки [201, 202].
Прегабалин представляет собой аналог нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты, которая оказывает обезболивающее, противосудорожное и успокаивающее действие. В ходе выполнения контролируемых клинических исследований частота развития периферических отеков при использовании прегабалина достигала 6%, в то время как в группе плацебо она составляла лишь 2%. Возможный механизм развития такого побочного эффекта (ПЭ) может быть обусловлен антагонизмом к кальциевым каналам L-типа, которые также блокируются тиазолидиндионами и дигидропиридинами. Несмотря на то что данные о применении у больных с СН ограничены лишь описанием случаев, эксперты Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) считают обоснованным с острожностью использовать прегабалин у больных с СН, соответствующей функциональному классу (ФК) III или IV по классификации New York Heart Association (NYHA), особенно при его сочетании с тиазолидиндионами в связи с возможным развитием периферических отеков и утяжеления СН [203].
Применение нескольких препаратов, относящихся к типичным или нетипичным нейролептикам, сопровождается развитием ПЭ, обусловленных влиянием на сердечно-сосудистую систему, включая статистически значимое увеличение риска внезапной смерти от осложнений заболевания сердца, а также риска развития аритмий, и в особенности двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (ДВЖТ), обусловленной удлинением корригированного интервала Q—T (Q—Tс); тахикардии и ортостатической артериальной гипертонии [204—207]. Развитие миокардита и КМП относят к редким, но потенциально смертельным осложнениям терапии нейролептиками. Оба осложнения были отмечены при использовании клозапина. По данным анализа сообщений о П.Э. Австралийского отделения учета ПЭ лекарственных средств, частота развития миокардита, обусловленного применением клозапина, составляла от 0,7 до 1,2% в течение 10 лет в целом для всех больных, принимавших клозапин. Такой тип миокардита развивается в течение первых 2 мес после начала терапии и, по-видимому, не зависит от дозы. В указанной когорте у 52% больных отмечалось выздоровление и 10% больных умерли [208].
В ходе выполнения исследования, включавшего 8000 больных, которые начали прием клозапина в период между 1993 и 1999 г., J. Kilian и соавт. [209] выявили 8 случаев развития КМП (у 1 больного со смертельным исходом) и 15 случаев миокардита. Развитие КМП отмечалось в среднем через 6—9 мес после начала лечения. У 1 больного прекращение приема клозапина привело к улучшению течения КМП. На основании данных сообщений в FDA L. La Grenade и соавт. [210] установили, что из 190 000 больных, принимавших клазапин в период между 1989 и 1999 г., миокардит развился у 28 (со смертельным исходом у 18 больных) и у 41— КМП (со смертельным исходом у 10 больных). Несмотря на то что механизм развития таких ПЭ полностью не установлен, считается, что токсическое влияние клозапина на сердце может быть обусловлено реакциями гиперчувствительности, которые опосредуется действием IgE [211]. Другими возможными механизмами могут быть повышение концентрации катехоламинов в крови, блокада зависимых от кальция ионных каналов и повышение образования медиаторов воспаления. Имеется несколько нетипичных нейролептиков, которые не дают таких эффектов.
По данным, представленным в описании серии случаев, у 3 из 5 больных с миокардитом, обусловленным приемом клозапина, отмечалось повышение концентрации мозгового натрийуретического пептида, которая снижалась после прекращения применения клозапина, что сопровождалось уменьшением выраженности клинических проявлений [212]. Следовательно, измерение концентрации мозгового натрийуретического пептида может быть использовано для наблюдения за больными, принимающими клозапин, с целью выявления миокардита на ранних стадиях его развития, которые не сопровождаются клиническими проявлениями, что позволит уменьшить потребность в регулярном выполнении эхокардиографии.
Имеется несколько подтвержденных побочных действий ТЦА на сердечно-сосудистую систему, включая синусовую тахикардию и постуральную артериальную гипотонию, которые обусловлены их антиаритмической активностью, характерной для препаратов, относящихся к Ia классу, а также периферическим антиадренергическим эффектом и отрицательным инотропным и α-адреноблокирующим действием [213]. ТЦА также влияют на атриовентрикулярную проводимость за счет удлинения времени проведения по пучкам Гиса и его ветвям, увеличивая комплекс QRS и продолжительность интервала Q—Tc [213]. Данные, представленные в описании случаев, позволяют предположить, что применение ТЦА может сопровождаться развитием КМП в течение от нескольких недель до нескольких лет после начала терапии [214, 215]. Результаты нескольких небольших исследований, включавших больных со сниженной ФВ ЛЖ, свидетельствовали об отсутствии статистически значимого влияния ТЦА на ФВ ЛЖ; однако информация о влиянии такой терапии на функцию желудочков и частоту развития новых случаев СН ограничена [216—219].
Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина сопровождается очень низкой частотой развития ПЭ, обусловленных влиянием на сердечно-сосудистую систему. В ходе выполнения проспективных исследований, включавших больных с СН, а также больных, перенесших ИМ или нестабильную стенокардию, применение флуоксетина, сертралина, пароксетина и флувоксамина либо оказывало минимальное влияние на электрокардиографические и эхокардиографические показатели функции сердца, либо не оказывало на них никакого влияния [220—223]. Однако, как ТЦА, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут увеличивать продолжительность интервала Q—Tc. В 2011 г. эксперты FDA опубликовали предупреждение о безопасности, в котором указывалось, что доза циталопрама не должна превышать 40 мг/сут в связи с риском зависимого от дозы увеличения продолжительности интервала Q—Tc, которое может приводить к развитию ДВЖТ; причем СН относится к факторам риска развития такого ПЭ [224]. Кроме того, эксперты FDA рекомендуют избегать использование препаратов, относящихся к такому классу, у больных с декомпенсированной СН.
Перголид, производное спорыньи, представляет собой агонист дофаминовых рецепторов, который оказывает мощное агонистическое действие на рецепторы 2 В 5-гидрокситриптамина. После опубликования нескольких клинических наблюдений были получены результаты сравнительных исследований, которые свидетельствовали о поражении клапанов сердца при использовании перголида [225—231]. В ходе выполнения крупного исследования случай—контроль, включавшего 155 больных с болезнью Паркинсона, R. Zanettini и соавт. [228] отметили статистически значимо более высокую частоту развития умеренно выраженной или тяжелой регургитации на любом клапане, которая соответствовала 3-й или 4-й степени, у больных, принимавших перголид или каберголин, по сравнению с таковой у больных, не применявших агонисты дофаминовых рецепторов (частота развития такой регургитации при использовании указанных препаратов достигала 23,4 и 28,6% соответственно в отсутствие случаев регургитации у больных, не применявших эти средства). В группе приема перголида по сравнению с другими группами ОР развития умеренно выраженной или тяжелой митральной, аортальной и трикуспидальной регургитации достигал 6,3, 4,2 и 5,6 соответственно (p=0,008, 0,001 и 0,16 соответственно). Сходные данные были получены и J. Corvol и соавт. [232] в ходе выполнения мета-анализа 7 исследований (в группы приема перголида и группы контроля были включены 394 и 280 больных соответственно). В целом ОШ развития умеренно выраженной или тяжелой регургитации у больных, принимавших перголид, были в 3 раза больше, чем у больных контрольных групп (ОШ=3,1 при 95% ДИ от 1,7 до 5,6; p 
Таблица 1. Препараты, которые могут вызывать удлинение интервала Q—T или ДВЖТ, с указанием категории риска [285] Примечание. * — известно о риске развития ДВЖТ: такие препараты удлиняют интервал Q—T и имеется отчетливая связь между их применением и риском развития ДВЖТ; причем даже в тех случаях, когда их используют в соответствии с клиническими рекомендациями. ** — изъят с рынка. *** — такие препараты могут вызывать удлинение интервала Q—T, но в настоящее время отсутствуют подтверждения риска развития ДВЖТ при их применении в соответствии с рекомендациями. # — имеется связь с развитием ДВЖТ, но только при определенных условиях (например, при передозировке, а также у больных с гипокалиемией или при взаимодействии с другими лекарственными средствами) или за счет создания условий, способствующих развитию либо обусловливающих развитие ДВЖТ (например, за счет подавления метаболизма препаратов, которые удлиняют интервал Q—T, или за счет развития электролитных нарушений, которые приводят к развитию ДВЖТ). ## — препараты, применение которых следует избегать у больных с врожденным удлинением интервала Q—T: применение таких средств сопровождается особенно повышенным риском развития ДВЖТ у больных с синдромом врожденного удлинения интервала Q—T; в эту категорию включены некоторые из средств, указанных в каждой из первых 3 категорий, а также дополнительные препараты, которые сами не приводят к удлинению интервала Q—T, но обусловливают увеличение риска в связи действием, сходным с таковым адреналина.
Препараты, содержащие натрий
Ограничение употребления натрия часто рекомендуют больным с С.Н. Обычно учитывают количество натрия, употребляемого с пищей, но непищевые источники натрия могут не учитываться. В качестве растворителя внутривенно вводимых препаратов используется не только хлорид натрия, но многие средства, применяемые в стационаре, могут также содержать большое количество натрия. Результаты ретроспективного анализа данных о 82 больных, госпитализированных в кардиологическое отделение интенсивной терапии одного центра в связи с утяжелением СН, свидетельствовали о том, что среднее количество вводимого каждому больному натрия (без учета употребляемого натрия с пищей) достигало 4±5 г/сут; причем отмечалась связь между количеством вводимого натрия и продолжительностью пребывания в стационаре [286]. Введение 1,2 г натрия, не обусловленного приемом пищи, было связано с увеличением продолжительности пребывания в стационаре до 5 дней, а введение 2,6 г — до 10 дней [286]. В табл. 2 представлены данные о содержании натрия в препаратах как для внутривенного введения, так и принимаемых внутрь, которые назначают больным во время пребывания в стационаре и амбулаторным больным [287—301].
Таблица 2. Данные о содержании натрия в препаратах для внутривенного введения и принимаемых препаратах
Препараты, отпускаемые без рецепта
Около 35% жителей США регулярно применяют препараты, отпускаемые без рецепта (ПОБР). По данным исследования, выполненного в 2011 г. (n=1880), наиболее часто в качестве средств для устранения таких нарушений состояния здоровья, как головная боль, изжога, аллергические реакции и кашель/простуда, используют ПОБР. К сожалению, примерно 30% американцев признают, что применяют ПОБР в дозах, превышающих рекомендуемую, и только 50% лиц сообщают о том, что знакомятся с содержанием инструкции по применению препарата до начала использования ПОБР [302]. Применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), отпускаемых без рецепта, как и соответствующих НПВС, отпускамых по рецепту, может утяжелять клинические проявления СН и увеличивать риск госпитализации по поводу утяжеления СН, особенно при использовании более высоких доз [18]. Многие ПОБР содержат большое количество натрия и оказывают эффекты, которые могут приводить к утяжелению СН или распространенных сопутствующих заболеваний. Например, многие препараты, применяемые по поводу кашля, простуды и аллергии, а также воспаления придаточных пазух носа, могут содержать НПВС (например, ибупрофен) или сосудосуживающие средства (например, фенилэфрин или псевдоэфедрин). Поскольку фенилэфрин и псевдоэфедрин оказывают свое действие за счет влияния на адренергические рецепторы, при использовании высоких доз таких средств или их длительном и чрезмерном использовании может отмечаться токсическое влияние на сердце, которое выражается в развитии ишемии миокарда, ИМ, инсульта и аритмий [303, 304]. В таблетке препарата пепто-бисмол содержится 261, 30 или 99 мг салицилата [305]. Назальные противоотечные средства обычно содержат оксиметазолин или фенилэфрин, а противоо