что значит антагонисты кальция
АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 2)
 | | Аннотация В настоящем сообщении рассматриваются вопросы использования антагонистов кальция для вторичной профилактики ИБС, лечения артериальной гипертензии и нарушений ритма сердца, их кардио- и ангиопротекторное действие, способность предупреждать развитие гипертрофии левого желудочка. Обсуждаются проблемы безопасности и показания к дифференцированному применению антагонистов кальция различных групп. |
The article covers calcium antagonist use for secondary prevention of CAD, hypertension management and cardiac arrhythmias. Its protective actions on heart and vessels, ability to prevent cardiac hypertrophy are also discussed. Safety issues and indications for use of different types of calcium antagonists are discussed.
| | Автор Кулешова, Э. В. | | | Номера и рубрики ВА-N11 от 25/04/1999, стр. 28-34 /.. Лекции |
| | Версия для печати PDFs | | |
| | Предшествующая часть Кулешова, Э. В. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 1). Опубликовано: ВА-N10 от 25/12/1998, стр. 50-58 /.. Лекции Излагается фармакодинамика и фармакокинетика антагонистов кальция различных групп, роль антагонистов кальция в профилактике ИБС, эффективность при лечении стабильной и нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, нарушениях ритма, показания к применению и правила выбора препаратов. Версия для печати КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ И АНГИОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯНедигидропиридиновые АК (верапамил, дилтиазем) обладают кардиодепрессивным эффектом и урежают ЧСС. Этот эффект может быть мало выражен в состоянии покоя, но отчетлив во время физической нагрузки. Урежающие ЧСС АК влияют на преднагрузку, хотя и в меньшей степени, чем дигидропиридины, активны в предупреждении спазма коронарных артерий и оказывают антиагрегантное действие. Кардиопротекторный эффект урежающих ЧСС АК доказан в эксперименте и в клинике при предупреждении развития повторного инфаркта [2,3,4]. Влияние антагонистов кальция на гипертрофию левого желудочка Вместе с тем известно, что дигидропиридины короткого действия недостаточно эффективны при редукции ГЛЖ, что связывают с повторными эпизодами симпатической стимуляции [7]. В то же время при использовании нифедипина ультрадлительного действия масса левого желудочка в течение года уменьшалась на 19%, что сопоставимо с эффектом ИАПФ [8]. Антиатеросклеротическое действие антагонистов кальция Многочисленными экспериментальными исследованиями было доказано, что АК уменьшают площадь атеросклеротического поражения [9], и, кроме того, обладают целым рядом протекторных эффектов, реализуемых посредством различных механизмов, не обязательно связанных с блокадой входа ионов кальция. Эндотелиальная протекция может быть достигнута вследствие различных механизмов, включающих подавление синтеза эндотелина [10], снижение его вазоконстрикторного эффекта и улучшение эндотелий зависимого расслабления [11], антиоксидантным эффектом [12] и снижением внутрисосудистого давления. Все это ведет к поддержанию целостности эндотелия сосудистой стенки. АК предупреждают аномальный вазоконстрикторный эффект коронарных артерий во время физической нагрузки у больных артериальной гипертензией (АГ), что также создает предпосылки для сохранения целостности эндотелия [13]. В эксперименте показан антиоксидантный эффект АК. Нифедипин, дилтиазем, верапамил снижают активность перекисного окисления липопротеидов низкой плотности (LDL), что было установлено на основании изучения скорости образования малондиальдегида (МДА) в ответ на продукцию свободных радикалов [12], однако пока неясно, приводят ли АК к аналогичному эффекту при длительном пероральном приеме, и какое клиническое значение имеют их антиоксидантные свойства. Существенное значение в реализации ангио- и кардиопротекторного эффекта АК имеет их антиагрегантная активность [14]. Антиагрегантное действие АК может быть связано с уменьшением ответа цитозольного Са во время активации тромбоцитов и стимуляцией выработки эндотелий зависимого расслабляющего фактора, который, в свою очередь, также обладает антиагрегантной активностью [15]. Сочетание антиагрегантной активности, антиоксидантных и ангиопротекторных свойств должно приводить к подавлению формирования атеросклеротических бляшек. Этому же способствует ингибиция тромбоцитарного фактора роста [11], уменьшение пролиферации интимы, роста и миграции ГМК, формирование эфиров холестерина, однако эти способности проявляются лишь при использовании АК в высоких концентрациях, не применяемых в клинике [16]. В проспективном многоцентровом исследовании INTACT было установлено, что длительное применение нифедипина в дозах 80-100 мг предупреждает развитие новых атеросклеротических изменений в коронарных артериях [17]. Имеются также данные о том, что АК могут усиливать эффект статинов при замедлении прогрессирования коронарного атеросклероза, независимо от изменений общего холестерина [18]. ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМАПротивоаритмическим действием обладают верапамил и дилтиазем [19,20]. Верапамил относится к 4 классу антиаритмических препаратов и обладает способностью блокировать медленные Са, Са-Na и Na каналы клеточной мембраны. Он тормозит максимальную скорость деполяризации (фаза 0 потенциала действия) и уменьшает амплитуду потенциала действия (ПД) клеток с медленным ответом. К их числу относятся клетки синусного и АВ-узлов, поврежденные (гипополяризованные) волокна миокарда предсердий, желудочков и волокна Пуркинье. Кроме того, препарат укорачивает длительность ПД клеток с медленным электрическим ответом, что обусловлено влиянием на калиевые каналы, и удлиняет эффективный рефрактерный период (ЭРП), так как инактивированные медленные каналы восстанавливаются с некоторой задержкой [21]. Верапамил угнетает физиологический и аномальный автоматизм клеток СУ и АВ-соединения, замедляет сино-атриальное (СА) и АВ-проведение возбуждения, уменьшая тем самым способность АВ-узла проводить предсердные импульсы к желудочкам, и практически не влияет на внутрипредсердную и внутрижелудочковую проводимость [19]. Препарат высоко эффективен для контроля частоты сердечных сокращений у больных с фибрилляцией предсердий и применяется также при лечении наджелудочковой экстрасистолии, очаговых предсердных тахикардий (нейровегетативной, симпатикотонической, постуральной) [22, 24]. Применение верапамила (особенно внутривенное) при мерцательной тахиаритмии у больных с синдромом WPW противопоказано, так как он может ускорять антероградное проведение по дополнительным путям проведения и увеличивать частоту сокращение желудочков. С 80-х годов известна разновидность желудочковой тахикардии, чувствительной к верапамилу (идиопатическая ЖТ), при которой длительный прием препарата предупреждает рецидивы в течение нескольких лет [25]. Дилтиазем незначительно укорачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. Его действие на СУ и АВ-соединение подобно действию верапамила, поэтому также, как верапамил, дилтиазем используется для лечения наджелудочковых аритмий. ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИОсновным механизмом, обеспечивающим гипотензивное действие АК, является их способность снижать периферическое сосудистое сопротивление. Современные представления о лечении АГ базируются на том, что антигипертензивные препараты должны не только обеспечивать равномерное снижение АД в течение всех суток, но и предупреждать поражение органов-мишеней и развитие осложнений, улучшая прогноз больных. Медленно высвобождающийся верапамил обеспечивает гипотензивный эффект в течение 24 часов. Учитывая угнетающее действие верапамила на СУ, его можно успешно применять у больных с гиперкинетическим типом кровообращения, если имеются противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов [27]. Дилтиазем может улучшать функцию почек у больных с гипертонической нефропатией; он не снижает почечный кровоток [28]. При длительном приеме не наблюдается влияния на содержание электролитов, глюкозы и липидов сыворотки крови. Нифедипин в виде длительно высвобождающихся форм является эффективным средством при лечении умеренной гипертензии и не приводит к значимой тахикардии, однако может вызывать диуретический, натрий- и калийуретический эффект и повышение уровня мочевой кислоты [26]. В многоцентровых исследованиях было показано, что гипотензивный эффект амлодипина, относящегося к препаратам ультрадлительного действия, не уступает таковому атенолола, гипотиазида и капотена. Он не вызывает рефлекторной тахикардии [29]. Уменьшение массы левого желудочка является одной из задач при лечении пациентов с АГ. При длительной эффективной гипотензивной терапии ГЛЖ претерпевает обратное развитие, если одновременно не стимулируются факторы роста. При этом препараты, используемые при лечении гипертензии, не должны вызывать электролитных нарушений, стимулировать или усугублять инсулинорезистентность, повышать симпатическую активность. Такие препараты, как дигидропиридиновые производные длительного и ультрадлительного действия, особенно в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, которые обеспечивают равномерное снижение АД в течение суток, увеличивают податливость крупных артерий и предупреждают активацию ростовых факторов, и являются средствами выбора при лечении больных АГ с ГЛЖ. БЕЗОПАСНОСТЬ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯВ 1995-1996 г. было опубликовано несколько сообщений [30, 31, 32, 33 ], в которых говорилось о том, что использование коротко действующих дигидропиридинов, особенно нифедипина, может увеличивать риск развития злокачественных опухолей, ИМ и смерти у больных АГ, лиц, перенесших ИМ и страдающих СТ как стабильного, так и нестабильного течения. Возможность подобных осложнений предполагалась и при применении других АК. Все три публикации имели существенные ограничения, а в одной из них была выявлена методическая ошибка при анализе данных [31]. В исследовании Psaty [33] 1730 больных получали короткодействующие дигидропиридины в сочетании с диуретиками или без них, что ассоциировало с 58-70% возрастанием риска развития ИМ. Чем более высокими были дозы, тем больше увеличивался риск. Ограничением этого исследования было то, что исследования, основанные на сравнении случаев, как бы тщательно они не выполнялись, отражают субъективные склонности к назначению препаратов. Больные АГ могли получать АК в связи с ИБС, которая сама по себе повышает риск неблагоприятного исхода. Кроме того, использовались быстро высвобождающиеся формы. Несмотря на предписание принимать препараты 3-4 раза в день, большинство больных принимали их 1-2 раза в день, провоцируя рефлекторную тахикардию, которая является дополнительным фактором риска неблагоприятного исхода. Неадекватно оценивалась также статистическая достоверность и неправильно суммировалось количество больных, упоминавшихся в предшествующих трайлах. При скорректированных данных оказалось, что риск смерти недостоверно отличается от такового в группе сравнения при применении коринфара в дозах 30-60 мг/сут [34]. Pahor et al. [35] связывали повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц пожилого возраста, по сравнению с больными АГ, леченными бета-блокаторами или ИАПФ, с антиагрегантным действием АК. Согласно данным, приводимым авторами, частота кровотечений была больше у больных, получавших коротко действующие АК. Однако результаты этого наблюдения также должны интерпретироваться с осторожностью. Нет сведений о длительности и деталях лечения, данных о том, что больные получали АК непосредственно перед желудочным кровотечением. Поскольку больные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы госпитализируются значительно чаще, чем лица без аналогичных заболеваний, вероятность выявления опухоли в стационарах значительно выше, чем в амбулаторных условиях. Наконец, у наблюдавшихся больных были диагностированы различные виды опухолей, имеющих различный патогенез, что не позволяет однозначно оценивать применение АК как триггерный механизм канцерогенеза. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования Olsen [38] и данные кооперативного исследования STEPHY-II [39] также показали, что применение АК в течение трех лет не увеличивало риск развития опухолей у пожилых людей. Большой клинический опыт многоцентровых исследований подтверждает отсутствие тяжелых осложнений при многомесячном использовании длительно действующих дигидропиридинов и АК, урежающих ЧСС [40, 41, 21]. Что касается дигидропиридинов короткого действия, то, несмотря на критическое отношение к результатам мета-анализа Furberg с соавт. [31], общепринятым в настоящее время является представление, что коринфар короткого действия при использовании в больших дозах (более 60 мг в сут) может приводить к ухудшению течения ИБС, и по возможности должен заменяться препаратами с длительным периодом полужизни. В опытах на животных была установлена эмбриотоксичность дилтиазема и большинства АК дигидропиридинового ряда. При длительной терапии дилтиаземом, нифедипином и фелодипином в ранние сроки беременности описаны случаи внутриутробной гибели плода и аномалии развития скелета у новорожденных. Поэтому дилтиазем и все дигидропиридиновые производные первого и второго поколения противопоказаны в любые сроки беременности [42, 43]. В то же время верапамил и амлодипин в эксперименте и клинических испытаниях не оказывали неблагоприятного влияния на плод [44], однако опыт их использования у беременных недостаточно велик, чтобы можно было рекомендовать эти препараты для широкого применения. Во всяком случае беременность не относится к абсолютным противопоказаниям для назначения амлодипина и верапамила, однако по возможности следует избегать их применения в первом триместре беременности. ЗАКЛЮЧЕНИЕТаким образом, антагонисты кальция являются гетерогенной группой соединений, обладающих разнообразными фармакологическими эффектами, благодаря чему они относятся к наиболее распространенным препаратам при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Различия в свойствах препаратов и их особенности должны учитываться при их назначении больным с различными патологическими состояниями. При длительной терапии отдается предпочтение препаратам пролонгированного действия, так как они обладают менее выраженными побочными эффектами. Показания к применению различных антагонистов кальция каждой из групп представлены в таблице 1. Показания к применению антагонистов кальция Дилтиазем и верапамил урежают ЧСС при фибрилляции предсердий, используются при суправентрикулярных пароксизмальных тахикардиях АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 1).
| | | Annotation Pharmacokynetics and pharmacological effects of calcium antagonists from diferent clases, theirs role in CAD prevention, efficacy in management of stable and unstable angina, myocardial infarction, heart failure, and cardiac arrhythmias are described. Indications and drug selection algorhythms are presented. |
| | Автор Кулешова, Э. В. | | | Номера и рубрики ВА-N10 от 25/12/1998, стр. 50-58 /.. Лекции |
| | Версия для печати | | |
| | Следующяя часть Кулешова, Э. В. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 2) Опубликовано: ВА-N11 от 25/04/1999, стр. 28-34 /.. Лекции В настоящем сообщении рассматриваются вопросы использования антагонистов кальция для вторичной профилактики ИБС, лечения артериальной гипертензии и нарушений ритма сердца, их кардио- и ангиопротекторное действие, способность предупреждать развитие гипертрофии левого желудочка. Обсуждаются проблемы безопасности и показания к дифференцированному применению антагонистов кальция различных групп. Версия для печати | PDF-версия Потенциал-зависимые кальциевые каналыБольшинство из кальциевых каналов, включая находящиеся в сердце и в сосудах, реагируют на деполяризацию мембраны открытием селективных пор, то есть являются потенциал-зависимыми [2]. Классификация кальциевых каналов основана на их электрофизиологических и фармакологических свойствах. Выделяют шесть типов потенциал-зависимых кальциевых каналов[3]. Наиболее важными в сердечно-сосудистой системе являются L- и Т типы [4]. L-тип каналов локализован в поперечных трубках (Т-тубулах) мембраны, которые проникают во внутреннее пространство клетки. Каналы L-типа активируются при значительной величине потенциала действия, но ток ионов в них медленный, с чем и связано их название (long-lasting) [5]. Ток ионов кальция через L-каналы формирует плато потенциала действия [6]. В синусовом узле (СУ) ионы кальция принимают участие в обеспечении функции водителя ритма, в атрио-вентрикулярном (АВ) соединении регулируют проведение возбуждения [1]. В гладкомышечной ткани L-тип каналы необходимы для электромеханического сопряжения процессов возбуждения и сокращения [7]. Блокирование медленных каналов антагонистами кальция (АК) препятствует поступлению ионов Са2+ в клетку и угнетает или полностью блокирует сокращение без существенного влияния на потенциал действия, то есть, возбуждение разобщается с сокращением [8]. В КМЦ деполяризация мембраны запускает быстрое «фазовое» сокращение, которое коррелирует с активностью L-каналов. В сосудистых же клетках деполяризация мембраны индуцируется каскадом внутриклеточных процессов, следующих за активацией мембранных рецепторов гормонами и нейротрансмиттерами, что приводит к медленно развивающемуся и длительному тоническому сокращению ГМК [10]. L-тип каналов в сердечно-сосудистой системе состоит из 5 субъединиц, обозначаемых как альфа-1, альфа-2, бета и дельта [11]. Альфа-1 субъединица содержит участки, способные к реакции фосфорилирования, которые являются точкой приложения катехоламинов (КХА). Адренергическая стимуляция повышает уровень АДФ, которая стимулирует фосфорилирование, способствуя более легкому открытию каналов и увеличивает время их открытия [12]. В условиях «усиленного открытия» кальциевых каналов в клетках СУ, АВ узла и сократительного миокарда КХА оказывают положительный хронотропный, инотропный и дромотропный эффект. При этом индуцированная КХА активация кальциевых каналов происходит на внутриклеточном уровне [13]. Т-тип каналов обнаружен в ГМК сосудов, включая коронарные, почечные и мозговые, но практически отсутствует в КМЦ взрослых. Т-каналы выявляются лишь при гипертрофии миокарда или пролиферации ГМК сосудистой стенки [14,15]. Т-тип кальциевых каналов был обнаружен и в таких возбудимых тканях, как нейросекреторные клетки, иннервирующие вазомоторные центры в стволе мозга, корковый и мозговой слои надпочечников, юкстрагломерулярный аппарат почек [5]. Подобно L-типу, каналы Т-типа открываются при деполяризации мембраны. Однако величина мембранного потенциала, при которой открываются Т-каналы, значительно меньше, чем потенциал, открывающий L-каналы, они одинаково проницаемы для ионов Са2++ и Ва2++ и быстро инактивируются, отсюда Т- transient[16]. В гладкой мускулатуре Т-каналы играют роль в поддержании сосудистого тонуса. Кроме того Т-каналы играют важную роль в пейсмекерной активности СУ и проведении импульса [17]. Классификация и свойства антагонистов кальцияЭти препараты различаются по химической структуре, фармакологическим свойствам и клиническому применению. Классификация антагонистов кальция представлена в табл. 1. Классификация антагонистов кальция (T.Toyo-Oka, W.Nayler, 1996) | ||
| Дигидропиридины | Нифедипин | Нифедипин GITS Феллодипин ER Никардипин ER | Фелодипин Нисольдипин Исрадипин Нимодипин | Амлодипин |
| Фенилалкиламины | Верапамил | Верапамил SR | Галлопамин Анипамил Тиапамил | |
| Бензотиазипины | Дилтиазем | Дилтиазем SR | Клентиазем |
АК уменьшают ионный ток посредством модулирования функции так называемых «ворот активации и инактивации», а не блокадой тока кальция. Они в большей степени снижают способность каналов открываться, нежели уменьшают ток Са2+ через открытые «ворота». [19].
Таким образом, в терапевтических дозах, достаточных для вазодилатации, ДГП мало воздействуют на миокард. В ГМК сосудов сниженный мембранный потенциал во время тонического сокращения увеличивает доступность открытых и инактивированных каналов и увеличивает аффинитет дигидропиридинов [24].
Повторная деполяризация возникает в быстро активирующихся тканях АВ-узла и в миокарде, что усиливает связывание недигидропиридиновых АК, поэтому они описываются как обладающие частотно-зависимым эффектом [25]: чем более часто открываются кальциевые каналы, тем лучше проникновение недигидропиридиновых АК к местам связывания [13]. Это объясняет их влияние на ткани АВ узла при пароксизмальных тахикардиях.
Сосудистая селективность рассматривается как желательное свойство, так как обеспечивает коронарную и периферическую вазодилатацию без значимого подавления сократительной активности миокарда. Наиболее существенным недостатком высокой сосудистой селективности является рефлекторная адренергическая стимуляция, приводящая к тахикардии и увеличению инотропизма, что увеличивает потребность миокарда в кислороде [27]. В отличие от дигидропиридинов селективность верапамила и дилтиазема в отношении миокарда, проводящих тканей АВ-соединения и сосудов практически одинакова [28].
Фармакокинетика и фармакологические эффекты антагонистов кальция.
Фармакокинетика различных групп антагонистов кальция.
Период полувыведения и длительность действия дигидропиридиновых производных.
Возможные побочные эффекты
Время максимального эффекта
LN.Opie. Eur. J. Cardiol., v. 18, Suppi A, 1997, p.A71-79.
Основные фармакологические эффекты АК представлены в табл. 4. Все АК уменьшают постнагрузку. Снижение системного сосудистого сопротивления и среднего давления в аорте после приема нифедипина выражено значительно больше, чем после верапамила и дилтиазема, и сопровождается существенным увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС). Соответственно степени уменьшения постнагрузки увеличивается фракция изгнания, сердечный и ударный индекс левого желудочка.
Фармакологические эффекты антагонистов кальция.
Положительный инотропный и хронотропный эффект нифедипина может рассматриваться как парадокс, поскольку in vitro нифедипин обладает негативным инотропным эффектом. Это явление связывают с рефлекторной стимуляцией симпатической нервной системы. Резкое снижение периферического сопротивления после введения нифедипина, приводящее к гипотензии, связано с высокой сосудистой селективностью препарата, быстрым доступом к дигидропиридиновым рецепторам мембраны и его фармакокинетикой. [13, 36].
Нифедипин блокирует кальциевые каналы на наружной поверхности сарколеммы и in vivo КХА могут полностью преодолеть присущий всем АК негативный инотропный эффект[37]. В результате сократимость левого желудочка и ЧСС под влиянием нифедипина увеличивается. Даже в высоких дозах риск серьезной депрессии миокарда дериватами ДГП, особенно второго и третьего поколения, невелик.
АК отчетливо улучшают диастолическую функцию левого желудочка, особенно связанную с ишемией миокарда [36]. Существует несколько гипотез, объясняющих предупреждение дисфункции левого желудочка у больных ИБС под влиянием верапамила и дилтиазема. Эти АК могут уменьшать распространенность хронической ишемии миокарда, увеличивая коронарный кровоток за счет прямого влияния на гладкую мускулатуру сосудистой стенки или усиления коллатерального кровотока. Такой механизм наиболее вероятен у тех больных, у которых ишемия связана в большей степени с вазоконстрикторными реакциями сосудов, чем с фиксированной обструкцией.
Другим механизмом предупреждения ишемической дисфункции левого желудочка является улучшение фазы релаксации за счет уменьшения постнагрузки. Это приводит к снижению напряжения миокарда и уменьшению потребности его в кислороде. Наконец, прямой эффект АК при улучшении диастолической функции может быть обеспечен за счет подавления сократительной активности миокарда, и таким образом, сохранения АТФ в сердечной мышце. Уменьшение потребности в АТФ прямо коррелирует со снижением тока кальция через медленные каналы в ранних стадиях ишемии миокарда [38]. Такая возможность предполагается лишь для верапамила и дилтиазема, поскольку нифедипин увеличивает сократимость миокарда [13].
Роль антагонистов кальция при первичной и вторичной профилактике ИБС
Лечение стенокардии. Целью лечения стенокардии (СТ) является устранение симптомов, улучшение прогноза и качества жизни больных. Механизмы антиангинального действия верапамила, дилтиазема и нифедипина различаются в силу их разной тканевой селективности, поэтому вопрос о выборе наиболее активного препарата из группы АК для лечения СТ остается актуальным.
Таким образом, проведенные в последние годы исследования позволили сделать вывод, что при стабильной СТ бета-адреноблокаторы и АК из группы фенилалкиламинов и дигидропиридина пролонгированного действия одинаково эффективны для устранения симптомов и обеспечивают одинаковый отдаленный прогноз.
При типичной вазоспастической СТ (стенокардии Принцметала) в равной степени эффективны АК всех трех классов, так как все они способны предупреждать и разрешать сокращение ГМК в стенке крупных коронарных артерий [49,50]. Именно АК считаются препаратами выбора при лечении подобных больных, так как бета-адреноблокаторы у ряда пациентов могут вызвать ухудшение течения заболевания.
Изменения вазомоторного тонуса вследствие адренергической стимуляции у части больных играют существенную роль роль в патогенезе СТ напряжения, а также в происхождении ночных приступов и СТ, вызываемой воздействием холода [51,52]. У таких больных АК могут устранять вазоконстрикторные реакции и приводить к улучшению. Но однозначного мнения по поводу оптимального выбора препаратов при лечении смешанной СТ нет. Из 6 многоцентровых исследований в 4-х предпочтение отдавалось бета-адреноблокаторам, а не коротко действующему нифедипину, в других двух дилтиазем был столь же эффективен, как пропранолол или атенолол [53].
Несмотря на противоречивые данные, принято считать, что АК всех групп могут уменьшать число эпизодов безболевой ишемии, однако нифедипин короткого действия менее эффективен, чем дилтиазем и бета-адреноблокаторы [54], тогда как ДГП длительного действия оказывают эффект, аналогичный эффекту бета-адреноблокаторов [46].
Нестабильная стенокардия. Особую проблему представляет лечение нестабильной стенокардии (НСТ), которая может проявляться в виде затяжных (20 мин и более) приступов в покое, впервые возникшей (в течение 2 месяцев) СТ напряжения III-IY функционального класса, прогрессирующей СТ напряжения или постинфарктной СТ [55].
В сложном патогенезе НСТ участвуют 3 основных фактора: атеросклеротическая бляшка, внутрисосудистый неокклюзирующий тромбоз и спазм КА [56]. Интенсивная боль и недостаточность левого желудочка, возникающие при болевых приступах в период дестабилизации, могут способствовать выделению КХА, которые ведут к тахикардии и метаболически обусловленному повышению потребности миокарда в кислороде.
Таким образом, различия в исходе НСТ зависят от класса применяемых АК, при этом использование верапамила и дилтиазема в виде монотерапии предпочтительнее, чем нифедипина.
Инфаркт миокарда
В кооперативных исследованиях HINT [61] и SPRINT II [62] использование короткодействующего нифедипина в первые часы после развития острого ИМ привело к отрицательному результату. В настоящее время общепризнано, что ДГП короткого действия не должны назначаться при угрожающем инфаркте и в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ), если пациент не получал и не продолжает получать бета-адреноблокаторы [61].
Необходимость медикаментозной терапии в постинфарктном периоде определяется тем, что перенесенный ИМ повышает риск летального исхода и ухудшения состояния с развитием повторных инфарктов. Среднегодовая летальность в первые годы после ИМ составляет 4-5%, то есть выше, чем среди лиц того же возраста без указаний на ИМ. Риск более высок у лиц старших возрастных групп. Вместе с тем летальность и возможность ухудшения течения ИБС могут быть существенно снижены в результате лечения, что было показано множеством исследований. На прогноз больных, перенесших ИМ, влияют бета-блокаторы, аспирин, ингибиторы АПФ [63, 64, 65, 66], однако не более трети больных, перенесших ИМ, могут принимать бета-блокаторы из-за наличия противопоказаний к их применению. Альтернативой могут стать АК.
Вместе с тем было обнаружено, что применение нифедипина короткого действия в дозах 30-120 мг/сут. у больных в ранние сроки после развития ИМ не только не влияет на летальность, частоту реинфаркта, размеры ИМ и высвобождение ферментов [67,68], но и приводит к возрастанию летальности при лечении в течение 6 мес [69, 70].
Эффективность верапамила у больных инфарктом миокарда изучалась в многоцентровых исследованиях DAVIT I [73] и DAVIT II [74]. Было показано, что результаты лечения зависят от времени начала лечения и наличия сердечной недостаточности. Применение препарата в дозе 320-360 мг/сут через 4 часа после развития ИМ в первую неделю приводило к увеличению летальности по сравнению с группой больных, получавших плацебо, однако в течение последующих 3 мес прогноз улучшался. Если же терапия начиналась со второй недели, то в отдаленные сроки летальность и частота реинфаркта достоверно снижались, при этом у пациентов без признаков сердечной недостаточности (СН) прогноз был значительно лучше.
Таким образом, верапамил может увеличивать летальность, если применяется в первые часы ИМ, но в отдаленные сроки улучшает прогноз. Важным представляется то, что у больных без СН степень уменьшения риска неблагоприятного исхода при терапии верапамилом была сопоставима с таковой бета-адреноблокаторов [74].
Сердечная недостаточность
Действие антагонистов кальция при нарушениях сократительной функции левого желудочка не может прогнозироваться однозначно. Известно их кардиодепрессивное действие, активация нейрогуморальной системы (симпатической и ренин-ангиотензиновой), которая ведет к рефлекторной тахикардии и задержке жидкости, однако снижение постнагрузки и антиишемическое действие АК могут создавать потенциальную возможность использования этих препаратов при СН [75].
Вместе с тем нифедипин, как было показано в кооперативных исследованиях [76], оказывает отрицательное влияние на прогноз больных СН. Из производных дигидропиридина лишь амлодипин и фелодипин дали обнадеживающие результаты. В кооперативном исследовании PRAISE [77] было показано, что у больных с СН и средней фракцией изгнания, не превышающей 21%, амлодипин не увеличивает относительного риска сердечно-сосудистых эпизодов или смерти.
Прогноз существенно улучшался у больных СН, обусловленной кардиопатией неишемической природы, но не изменялся при ИБС. Подобные результаты были получены и относительно фелодипина в исследовании V-HeFT III [78]. Как известно, СН может быть обусловлена нарушениями диастолической функции левого желудочка, которая обнаруживается у многих больных ИБС, в том числе и у лиц с нормальными размерами левого желудочка и нормальной фракцией изгнания [36].
В исследовании DEFIANT [79] было показано, что медленно высвобождающийся нисолдипин улучшает эхокардиографические показатели диастолической функции и толерантность к нагрузке у больных со сниженной сократительной активностью левого желудочка, но без клинических признаков СН после ИМ. В то же время высокие дозы верапамила приводят к прогрессированию нарушений функции левого желудочка.
Таким образом, антагонисты кальция представляют гетерогенную группу соединений, различающихся по химической структуре, фармакологическим свойствам и влиянию на различные физиологические и патологические состояния. Они являются эффективными средствами при лечении острых и хронических форм ИБС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Katz AM. Physiology of the heart, 2 nd ed. New York: Raven Press,1992.
3. Triggle D. Sites, mechanism of action, and differentiation of calcium channels antagonists. Am J Hypertens 1991; 4:422S-429S.
4. Bean BP.Classes of calcium channels in vertebrate cells. Ann Rev Physiol 1989;51:367-3
5. Hermsmeyer K, Mishra S, Miyagama K, Minshall R. Physiologic relevance of T-type calcium-ion channels: potential indications for T-type calcium antagonists. Clin Ther 1997; 19:Suppl A, 18-26.
6. Katz AM. Protein families that mediated Ca2+ signaling in the cardiovascular system. Am J Cardiol 1996;78(suppl 9A):2-6.
8. Сперелакис Н. Медленные каналы и их роль в поступлении ионов кальция Физиология и патофизиология сердца. Ред.Н.Сперелакиса 1990, р.241.
9. Fabiato A. Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum. Am J Physiol 1983;245:C1-C14.
11. Catterall WA. Structure and function of voltage-sensitive ion channels. Science 1988;242:50-60.
12. Reuter H. et al.Properties of single calcium channels in cardiac cell culture. Nature,1982,v.297,p.501-540.
13. Ferrari R. Major difference among three classes of calcium antagonists. Eur J Cardiol, 1997;18(Suppl A):A56-A70
15. Katz A. Calcium channel diversity in the cardiovascular system. J Am Coll Cardiol 1996;28:522-529.
16. Tsien R, Ellinor P,Horne W. Molecular diversity of voltage-dependent Ca2+ channels. Trends Pharmacol Sci 1991;12:349-354.
17. Zhou Z, Lipsius S. T-type calcium current in latent pacemaker cells isolated from cat right atrium. J Moll Cell Cardiol.1994;26:1211-1219.
18. Osterrieder W, Holck M. In vitro pharmacologic profile of Ro 40-5967, a novel Ca2+ channel blocker with potent vasodilator but weak inotropic action. J Cardiovasc Pharmacol 1989;13:754-759.
20. Varadi G,Mori Y, Mikala G, Schwartz A. Molecular determinants of Ca 2+ channel function and drug action.Trends Pharmacol Sci 1995;16:43-49.
21. Opie LH et al. International Society and Federation of Cardiology : Working Group on Classification of Calcium Antagonists for Cadiovascuilar Disease. Am J Cardiol,1987,60:630-632.
22. Striessnig J,Glossman H, Catterall WA. Identification of a phenylalkylamine binding region within the a1 subunit of skeletal muscle Ca 2+ channels Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:9108-9112.
24. Sun J,Triggle DJ.Calcium channel antagonists : cardiovascular selectivity of action. J Pharmacol Therapy 1995;274:419-426.
25. Bolton TB, Kitamura K,Morel N. Use-dependent effects of calcium entry blocking drug on the electrical and mechanical activities of guinea-pig taenia caeci. Br J Pharmacol 1983;78:174P.
26. Godfraind T et al. Selectivity of calcium antagonists in the human cardiovascular system based on in vitro studies. J Cardiovasc Pharmacology,1992,v.20(Suppl.5): S34-S41.
27. Triggle DJ.The classification of calcium antagonists. J Cardiovasc Pharmacol 1996;27 (suppl):S14.
28. Fleckenstein A.Calcium antagonism in heart and smooth muscle. Experimental facts and therapeutic prospects. New York: Wiley & Sones;1983.
29. Mishra SK, Hermsmeyer K. Selective inhibition of T-type Ca2+ channels by Ro 40-5967. Circ Res.1994;75:144-148.
31. Rutledge A, Triggle DJ. The binding interaction of Ro 40-5967 at the L-type Ca2+ channel in cardiac tissue. Eur J Pharmacol 1995; 280 : 155-158.
32. Frishman WH. Current status of calcium channel blockers.Curr Probl Cardiol.1994;19:637-688.
33. Abernethy D,Gytkowska J, Lambert M. Amlodipine in eldery hypertensive patients:Pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(Suppl7): S67-S71
34. Robertson D, Waller D,Renwick A,George C. Age-related changes in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nifedipine. Br J Clin Pharmacol.1988; 25:297-305
35. Cox J, O Boyle C, Mee F et al. The antihypertensive efficacy of verapamil in the eldery evaluated by ambulatory blood pressure measurement J Hum Hypertens 1988;2:41-47.
36. Nayler WG. Calcium antagonists and the ischemic myocardium.Int J. Cardiol 1987;15:267-285.
38. Ferrari R. et al. Cardioprotection by nisoldipine: Role of timing of administration.Eur Heart J 1993;14:1258-72
40. Lynch P,Dargie H, Krikler S et al. Objective assessment of antianginal treatment: a double-blind comparison of propranolol, nifedipine and their combination. Br Med J 1980; 281:184-7.
42. Sandler G,Clayton GA,Thornicroft SG. Clinical evaluation of verapamil in angina pectoris. Br Med J 1968;3:224-227.
43. Strauss WE, Parisi AF. Superiority of combined diltiazem and propranolol therapy for angina pectoris Circulation 1985;71:951-957.
45. Dargie HJ, Ford I,Fox KM et al. The total ischaemic burden European Trial (TIBET). Effect of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipin SR and their combination on outcome in patients patients with chronic stable angina. Eur Heart J 1996;17:104-112.
46. Fox KM,Mulcahy D, Findlay I et al. The total ischaemic burden European Trial (TIBET). Effect of atenolol, nifedipin SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. Eur Heart J 1996;17:96-103.
48. Maseri A, Chierchia S, Kaski JC. Mixed angina pectoris. Amer J Card1985,56,9,30E-33E.
49. Opie L, Maseri A. Vasospastic angina. In: Krebs R, ed. Treatment of Cardiovascular Disease by Adalat R (nifedipine). Stuttgart: Schattauer,1986: 231-58
50. Parodi O, Simonetti I,L Abbate A et al. Verapamil versus propranolol for angina at rest. Am J Cardiol 1982;50:923-28.
51. Benhorin J,Banai S, Moriel M et al.Circadian variations in ischemic threshold and their relation to the occurence of ischemic episodes. Circulation 1993;87:808-14
52. Gunther S,Muller JE, Mudge GH, Grossman W. Therapy of coronary vasoconstriction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1981;47:157-62.
54. Stone PH, Gibson RS, Glasser SP et al. et the ASIS Study group. Comparison of propranolol,diltiazem, and nifedipine in the treatment of ambulatory ischemia in patients with stable angina.Circulation 1990;82:1962-72.
55. Braunwald E, Jones RH, Mark DB et al. Diagnosing and managing unstable angina. Circulation 1994;90:613-22.
57. Gobel EJAM, Hautvast RWM, van Gilst WH et al. Randomised, double-blind trial of intravenous diltiazem versus glyceril trinitrate for unstable angina pectoris. Lancet 1995; 346:1653-1657.
59. Hugenholtz PG. Unstable angina pectoris. In: Krebs R, ed. Treatment of Cardiovascular Disease by Adalat R (nifedipine). Stuttgart: Schattauer,1986: 187-229.
63. Goldbourt U,Behar S, Reicher-Reiss H. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The secondary prevention reinfarction Israeli nifedipine trial 2 study. Arch Intern Med 1993;153:345-353.
65. Latini R, Maggioni AP, Flather M et al. ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction. Summary of evidence from clinical trials. Circulation 1995;92:3132-37.
66. Lonn EM, Yusuf S,Jha P et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection.Circulation 1994;90:2056-69.
67. Yusuf S, PetoR, Lewis J et al. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overwiev of the randomized trials. Progr Cardiovasc Dis 1985;27:335-71.
68. Branagan JP,Walsh K, Kelly P et al. Effect of early treatment with nifedipine in suspected acute myocardial infarction. Eur Heart J 1986;7: 859-65.
69. Jaffe AS,Biello DR,Sobel BE,Geltman EM. Enhancement of metabolism of jeopardized myocardium by nifedipine. Intern J Cardiol 1987;15:77-89.
70. Muller JE,Morrison J, Stone PH et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison. Circulation 1984;69:740-47.
71. Wilcox RG,Hampton JR, Banks DC et al. Trial of early nifedipine in acute myocardial infarction: the trent study. Br Med J 1986;293:1204-8.
72. Gibson RS, Boden WE, Theroux P et al. Diltiasem and reinfarction in patients with non-Q wave myocardial infarction. N Engl J Med 1986;315:423-9.
73. Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988;319:385-92.
74. Danish Study Group On Verapamil in Myocardial Infarction. Verapamil in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1984;5:516-18.
76. Parcker M. Calcium antagonists in chronic heart failure. Circulation 1990;82:2254-57.
78. Packer M,Nicod P, Khandheria BR et al. Randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled evaluation of amlodipine in patients with mild to moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1991;17:274A.
79. Cohn IN, Ziesche SM, Larrye EL Anderson GF and The V-He-FT Study Group. Effect of felodipine on short-term exercise and neurohormone and long-term mortality in heart failure: Results of V-HeFT YIII. Circulation 1995;92:I-143.
Российский Научно-Практический
рецензируемый журнал
ISSN 1561-8641