что значит подавляет развитие резистентности к метронидазолу
Антихеликобактерные средства (ч. 2)
Схема эрадикации бактерии H. pylori подбирается в индивидуальном порядке в зависимости от чувствительности бактерии и реакции организма на выбранные препараты.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Амоксициллин (табл./капс. 250 мг, 500 мг) — полусинтетический антибиотик пенициллинового ряда широкого спектра действия, с умеренной активностью в отношении H. pylori. Биодоступность составляет 70–80%, растворимая лекарственная форма — 90%. В тканях достигается терапевтическая концентрация. Амоксициллин характеризуется широким спектром антимикробного действия, низким уровнем резистентности, хорошей всасываемостью в желудочно–кишечном тракте, высокой биодоступностью и кислотостойкостью. Блокада амоксициллином пенициллиносвязывающих белков приводит к остановке роста и гибели микробной клетки.
Период полувыведения — 1–1,5 ч. Выводится на 50–70% почками в неизмененном виде путем канальцевой секреции (80%) и клубочковой фильтрации (20%), печенью — 10–20%. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком.
Противопоказаниями служит повышенная чувствительность к амоксициллину, детский возраст до 3 лет.
Важно! Вызывает аллергические реакции, тошноту, нарушения со стороны крови и лимфатической системы очень редко, диарею, очень редко кристаллурию.
Кларитромицин (табл. 250 мг, 500 мг; капс. 250 мг) — относится к группе полусинтетических макролидов, оказывает дозозависимый бактериостатический эффект за счет блокирования белковых систем микробной клетки, взаимодействует с 50S рибосомальной субъединицей, подавляет синтез белка бактерий. Однако при достижении концентрации, которая в 2–3 раза превышает минимальную ингибирующую концентрацию, оказывает бактерицидное действие. Бактерицидное действие оказывает в отношении H. pylori, данная активность Кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом. Кларитромицин по эффективности в отношению к H. pylori превышает все другие активные субстанции этой группы. Обладает широким спектром действия и является одним из наиболее эффективных и распространенных макролидов. При приеме внутрь хорошо всасывается, концентрация его в тканях намного превышает сывороточную. Максимальное накопление также наблюдается в слизистой ЖКТ.
Препарат хорошо проникает внутрь клеток (моноцитов, макрофагов, фагоцитов), создавая высокие внутриклеточные концентрации. Высокие концентрации в очаге воспаления делают его средством выбора при H. pylori — ассоциированной патологии желудка и 12-перстной кишки. Благодаря лиофильности способен проникать в клетки и накапливаться в высоких концентрациях в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, что имеет большое значение при эрадикации H. pylori.
Также нельзя не вспомнить позитивный эффект санации, присущий Кларитромицину. Широкий спектр активности данного антибиотика по отношению к грампозитивным и грамнегативным бактериям позволяет элиминировать патогенные и условно–патогенные возбудители из полости ЖКТ, колонизация которых наблюдается в условиях хеликобактер–ассоциированных заболеваний. Препарат обладает собственной противовоспалительной активностью, что обусловлено угнетением продукции провоспалительных цитокинов и стимуляцией синтеза противовоспалительных гуморальных факторов. Однако самым главным его качеством является способность разрушать матрикс биопленки. 99% микроорганизмов, к которым относится и H. pylori, существуют не в виде отдельных микроорганизмов, а в составе сложно организованных сообществ — биопленок, которые представляют собой совокупность бактериальных клеток, которые окружены внеклеточным матриксом, который имеет полисахаридную природу. Матрикс выполняет защитную функцию и часто является причиной устойчивости микроорганизмов к действию антибиотиков, резистентность бактерий в составе биопленки возрастает в 10–1000 раз.
Важно! При применении препарата могут возникать диарея, гиперчувствительность, аллергические реакции, часто сыпь, очень редко может вызвать анафилактоидную реакцию, дерматит, нарушение слуха, звон в ушах (частота неизвестна), а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов.
Метронидазол (ТН «Трихопол», «Флагил», табл. 250 мг) — противопротозойный препарат, относится к производным 5-нитроимидазола, активен в отношении микроаэрофилов H. pylori. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Препарат оказывает избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) клетки микроорганизмов. Возникает ингибирование тканевого дыхание, нарушается репликация ДНК, синтез нуклеиновых кислот и синтез белка, что ведет к гибели бактерий.
Метронидазол быстро проникает в ткани (легкие, почки, печень, кожу, желчь, спинномозговую жидкость, слюну, семенную жидкость, вагинальный секрет), в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер. Около 30–60 % метронидазола метаболизируется путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования.
Препарат медленно выводится из организма, период полувыведения 8–10 час., при повторных введениях кумулирует. Проникает в ткани и жидкости организма, обеспечивая терапевтические концентрации.
Важно! Вызывает темное окрашивание мочи, металлический привкус во рту, тошноту, рвоту, диарею, могут возникать аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактический шок.
КОМПЛЕКСНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛС
Успешная схема лечения основана на сочетании препаратов, которые предотвращают возникновение резистентности и настигают бактерию в различных участках желудка. Терапия должна гарантировать, что даже небольшая популяция микроорганизмов не останется жизнеспособной. В схемы терапии обязательно включают препараты висмута, химиотерапевтические препараты и ингибиторы протонной помпы (о последних препаратах мы писали в предыдущей статье).
Существуют стандартные схемы лечения двух-, трех- или четырехкомпонентной терапии в период лечения и обострения гастритов, язвенной болезни12-перстной кишки и желудка.
Используют:
√ БИТЕРАПИЮ: Ранитидин + Висмута цитрат (Пилорид);
Амоксициллин + Метронидазол (Хеликоцин);
√ ТРОЙНУЮ ТЕРАПИЮ:
Кларитромицин + Омепразол + Тинидазол (Пилобакт);
√ КВАДРОТЕРАПИЮ:
ЭРАДИКАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ H. pylori включает комплекс нескольких препаратов. Распространенная ошибка, которая зачастую приводит к непредсказуемым результатам, замена даже одного хорошо изученного препарата из стандартной схемы на другой препарат той же группы. Использование данных схем лечения значительно улучшает состояние больных и предупреждают развитие рецидивов.
Применение комбинированных лекарственных препаратов «Пилобакт», «Пилорид», «Хеликоцин» и др. значительно улучшает состояние больных и предупреждает развитие рецидивов. Как правило, терапия обязательно включает антисекреторные препараты, химиотерапевтические средства, гастропротекторы и препараты коллоидного висмута.
Интенсивную терапию проводят до достижения устойчивой ремиссии и отсутствия рецидивов у больных в течение 1,5–2 лет. При необходимости проводят профилактическую противорецидивную терапию. При применении комбинированной терапии необходимо убедиться в безопасном применении сочетанных препаратов, их переносимости и эффективности. При применении таких препаратов могут наблюдаться нежелательные побочные явления: тошнота, рвота (20%), диарея (10%), псевдомембранозный колит (1%), головокружение (2%), чувство жжения в ротовой полости, глотке, кандидоз (15%). Неэффективность лечения может быть обусловлена нарушением правил приема препаратов или развитием устойчивости бактерии к ним. Но несмотря на применение комбинированных схем лечения, у 10–20% пациентов, инфицированных H. pylori, не удается достичь элиминации возбудителя.
Повышают клиническую эффективность эрадикационной терапии комбинации ингибиторов протонной помпы (ИПП) с противомикробными препаратами.
Предполагается, что антисекреторные препараты из группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств (Метронидазола и Кларитромицина) в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается, а концентрация антибиотиков, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильную терапевтическую концентрацию антимикробных препаратов. При проведении эрадикационной антихеликобактерной терапии совместно с ИПП является одним из необходимых условий.
Успешность комбинированных схем терапии определяется во многом правильным выбором антибактериального средства и обеспечением постоянно высокого уровня эрадикации бактерии. Удлинение курса лечения до 10–14 дней также повышает эффективность эрадикации в среднем на 5%, а назначение высоких (двойных) доз ИПП позволяет дополнительно получить 8% показателей эффективности эрадикации H. pylori.
Именно два антибактериальных агента Амоксициллин и Кларитромицин определяют высокую эффективность в отношении микроорганизмов, которые находятся в фазе деления. Поддержка уровня рН в желудке выше чем 3,0 при помощи антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации Кларитромицина (при рН 1,0 в желудочном соке Т½ составляет 1 час, а при рН 7,0 205 час.), что обеспечивает полноценную эрадикацию H. pylori. На протяжении последних 20 лет в основных схемах эрадикационной терапии сохраняется стойкая комбинация указанных антибиотиков, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями данных препаратов.
Схема эрадикации бактерии H. pylori подбирается в индивидуальном порядке в зависимости от чувствительности бактерии и реакции организма на выбранные препараты. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. Самолечение такого опасного заболевания, как хеликобактериоз, категорически противопоказано.
Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Клинико-молекулярные аспекты резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам // Медицинский совет. 2013. №10. С. 11–15.
Клинико-молекулярные аспекты резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам
Ю.А. Кучерявый, к.м.н., Д.Н. Андреев, Е.В. Баркалова
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
В обзоре литературы представлены современные представления о клинических и молекулярных аспектах антибиотикорезистентности Helicobacter pylori (H. pylori). На сегодняшний день рост количества штаммов H. pylori резистентных к основным препаратам, используемым в схемах терапии первой линии, рассматривается как главная причина неудач лечения инфекции. В общемировой популяции показатели распространенности резистентных штаммов H. pylori варьируют в различных географических зонах в широких пределах, коррелируя с общей частотой применения антибиотиков в популяции. Текущие мировые консенсусные рекомендации регламентируют дифференцированную стратегию выбора схем эрадикационной терапии в зависимости от уровня резистентности H. pylori к кларитромицину, что объясняется высокой клинической значимостью данного варианта устойчивости.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, антибиотикорезистентность, кларитромицин, метронидазол, амоксициллин, тетрациклин, левофлоксацин, рифабутин, фуразолидон
На сегодняшний момент антибактериальные препараты являются основными компонентами схем эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции H. pylori. При этом эффективность данных препаратов, а следовательно, и протоколов ЭТ напрямую зависит от чувствительности микроорганизма к ним. В настоящее время предметом внимания мирового гастроэнтерологического сообщества является снижение эффективности традиционных схем ЭТ. Интерес к данной проблеме подчеркивается колоссальным числом публикаций, включающим на сегодняшний день более 120 метаанализов контролируемых исследований, посвященных различным аспектам антихеликобактерной терапии. Главным образом данную негативную тенденцию напрямую связывают с ростом антибиотикорезистентных штаммов H. pylori в мире [1, 2]. Если в конце 1980-х гг. были описаны лишь единичные случаи выявления резистентных штаммов, то к настоящему времени эта проблема приобрела более массовый и значимый характер.
Первые случаи резистентности, зафиксированные в мире, относились к препаратам нитроимидазолового ряда. При этом в настоящее время спектр резистентности H. pylori охватывает фактически все антибактериальные препараты, используемые в целях эрадикации микроорганизма [3]. В основе механизмов формирования резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам лежат преимущественно точечные мутации, обуславливающие альтерацию механизмов действия антибиотиков. При этом спектр мутаций отличается крайней гетерогенностью, что определяется различными точками приложения (мишенями) антибактериальных средств, используемых в схемах ЭТ [4, 5].
Согласно литературным данным распространенность резистентных штаммов H. pylori растет во всем мире [3, 6–9]. При этом среди антибиотиков, применяемых в схемах ЭТ H. pylori первой линии, наиболее остро проблема резистентности стоит к метронидазолу и кларитромицину, в то время как резистентность к амоксициллину и тетрациклину остается на довольно низком уровне (рис. 1) [9].
Рисунок 1. Резистентность H. pylori к основным антибактериальным препаратам первой линии ЭТ в мире [9]
Согласно систематическому обзору De Francesco и соавт. (2010) в общемировой популяции отмечаются следующие показатели резистентности H. pylori к основным антибиотикам, применяемым в схемах ЭТ:
Показатели распространенности резистентных штаммов H. pylori варьируют в различных географических зонах в широких пределах, коррелируя с общей частотой применения антибиотиков в популяции [7, 10]. Ярким отражением этой картины является Япония, где рост применения кларитромицина в период с 1993 по 2000 г. пропорционален росту резистентности к этому антибиотику [11]. Кроме того, следует упомянуть, что в современной Европе за последние десятилетия потоки миграции населения внесли свои изменения в общей карте антибиотикорезистентности как внутри страны, так и в отдельных городах [12]. В целом данный тренд можно экстраполировать и на другие части света.
Резистентность H. Pylori к кларитромицину
Тенденция к росту резистентности H. pylori к кларитромицину четко прослеживается в странах Европы, где общая резистентность к кларитромицину увеличилась с 9% (1998) до 17,6% (2008–2009) [13, 14]. Такой динамике роста кларитромициновой резистентности способствует широкое применение антибиотика в качестве монотерапии респираторных инфекций [4]. Наиболее высокие цифры резистентности к кларитромицину зарегистрированы в Испании – 49,2% (95% ДИ: 38,7–58,2) и Японии – 40,7% (95% ДИ: 28,5–53,3), а низкие в Нидерландах – 0,8% (95% ДИ: 0,3–1,4), Швеции – 1,5% (95% ДИ: 0,1–2,8) и Малайзии – 2,1% (95% ДИ: 0,06–4,2) [9]. В России показатель резистентности H. pylori к кларитромицину по обобщенным данным приближается к рубежу в 20% [15–19]. При этом в Санкт-Петербурге частота выделения кларитромицин-резистентных штаммов уже сейчас превышает этот рубеж (табл. 1).
Таблица 1. Частота выявления кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori в России (последние 5 лет) [16–19]
Н.В. Барышникова и соавт.
М.Ф. Осипенко и соавт.
К.М. Перфилова и соавт.
Л.Б. Лазебник и соавт.
Текущие консенсусные рекомендации регламентируют дифференцированную стратегию выбора схем ЭТ в зависимости от уровня резистентности H. pylori к кларитромицину [20, 21]. Данная позиция объясняется высокой клинической значимостью данного варианта устойчивости по сравнению с резистентностью к метронидазолу [3, 6]. Научным базисом этого положения являются результаты метаанализа L. Fischbach и E.L. Evans (2007), включившего 93 исследования (табл. 2). Так, в случае резистентности H. pylori к кларитромицину эффективность тройной терапии (ИПП + кларитромицин + амоксициллин) падает на 66,2% (95% ДИ: 58,2–74,2), а эффективность тройной терапии с метронидазолом (ИПП + кларитромицин + метронидазол) снижается на 35,4% (95% ДИ: 25,4–45,4) [22]. Эти данные согласуются с более ранней работой F. Megraud (2004), в которой эффективность стандартной тройной терапии в контексте резистентности к кларитромицину падала почти на 70% (с 87,8% до 18,3%) [7]. Таким образом, снижение эффективности стандартных схем тройной терапии при устойчивости к кларитромицину является критическим – 35–70%, определяя высокую клиническую значимость этой вариации резистентности.
Таблица 2. Снижение эффективности стандартных схем ЭТ в контексте резистентности H. pylori к кларитромицину и метронидазолу (адаптировано из [22])
ИПП + кларитромицин + амоксициллин
ИПП + кларитромицин + метронидазол
ИПП + кларитромицин + метронидазол
ИПП + амоксициллин + метронидазол
ИПП + тетрациклин + метронидазол + препарат висмута
Примечание: подчеркивается антибактериальный препарат, к которому имеется резистентность.
Резистентность H. pylori к кларитромицину детерминируется точечными хромосомными мутациями в регионе, кодирующем пептидилтрансферазу (основную мишень макролидов) в V домене 23S рРНК [4, 5, 7]. Наиболее часто встречающимися вариациями таких мутаций являются замена нуклеотидных последовательностей в позициях 2142 (A2142G и A2142С), 2143 (A2143G) (рис. 2) [4, 5, 23]. Замещение нуклеотидов в данных последовательностях приводит к снижению аффинности макролидов к рибосомам бактериальной клетки, тем самым формируя резистентность. К текущему моменту также описаны и другие точечные мутации: A2115G, G2141A, T2117C, T2182C, T2289C, G224A, C2245T, C2611A, однако их клиническое значение в контексте антибиотикорезистентности пока не установлено, за исключением T2182C и C2611A, ассоциированных с низким уровнем резистентности к кларитромицину [5, 24, 25].
Кроме вышеописанных изменений в формировании кларитромициновой резистентности может играть роль экспрессия эффлюкс-помп RND-семейства [4, 26]. Эффлюкс-помпы представляют собой белковые комплексы, обеспечивающие быструю транслокацию (выброс) ЛС из бактериальной клетки наружу, тем самым не давая антибиотику связаться с рибосомой [27]. Определенный интерес представляют данные о возможном взаимодействии ИПП с эффлюкс-помпами RND-семейства ввиду их структурной аналогии.
В частности, помимо супрессии продукции соляной кислоты ИПП могут оказывать ингибирующее действие на эффлюкс-помпы, снижая резистивный потенциал H. pylori [5, 28]. Тем не менее существенной доказательной базы эта позиция пока не имеет.
Резистентность H. Pylori к производным нитромидазола (метронидазол, тинидазол)
Резистентность H. pylori к производным нитроимидазола имеет довольно широкие географические границы. Наиболее высокие показатели резистентности выявлены в странах Африки – 92,4% (95% ДИ: 88,4–96,3), далее по убыванию: Америка – 44,1% (95% ДИ: 39,2–49,0), Азия – 37,1% (95% ДИ: 32,9–41,3) и Европа – 17,0% (95% ДИ: 15,5–18,5) [9]. В РФ показатель резистентности к метронидазолу, по данным Российской группы по изучению H. Pylori, стабилизировался в 2001 г. на уровне 55% [29]. По данным В.В. Цуканова и соавт. (2004), в Красноярске и Абакане выявлены критические уровни резистентности к метронидазолу: 78% и 81% соответственно [30]. Таким образом, высокий уровень устойчивости к метронидазолу не делает обоснованным широкое применение данного препарата в схемах тройной ЭТ в России [31].
Существуют данные, что в случае резистентности к метронидазолу эффективность тройной терапии (ИПП + кларитромицин + метронидазол) снижается на 18,7% (95% ДИ: 13,4– 24,0). В свою очередь метронидазол-резистентные штаммы H. pylori снижают эффективность стандартной квадротерапии (ИПП + тетрациклин + метронидазол + препарат висмута) в меньшей степени – на 14% (95% ДИ: 5,4–22,6) [22].
Механизмы устойчивости H. pylori к производным нитроимидазола мало изучены. Считается, что основной причиной резистентности к этой группе препаратов является невозможность антибактериального соединения преобразоваться в свою активную форму [4, 8, 10]. Причинами данного феномена могут быть мутации гена rdxA, кодирующего кислород-нечувствительную нитроредуктазу, и frxA, кодирующую флавиноксиредуктазу [8, 32]. Инактивация последних ведет к снижению трансформации (восстановления) метронидазола в активные дериваты (NO2- и NO22-), оказывающие повреждающее действие на структуру ДНК (рис. 3) [4, 5, 8]. Тем не менее описаны случаи резистентности H. pylori к производным нитроимидазола, не связанные с мутациями rdxA и frxA [33]. Предполагается, что часть из них может быть обусловлена низкой активностью NADH-оксидазы или механизмами эффлюкса [5, 34].
Рисунок 3. Роль дефектов кислород-нечувствительной нитроредуктазы (RdxA) и флавиноксиредуктазы (FrxA) в формировании резистентности H. pylori к нитроимидазолам (НЗ) [4, 5, 10, 32, 35]
Резистентность H. Pylori к амоксициллину
На сегодняшний день в мире не было идентифицировано роста резистентности H. pylori к амоксициллину, что оставляет его наиболее важным элементом в схемах ЭТ [1, 3, 6, 7, 10]. Так, в Европе уровень резистентности H. pylori к амоксициллину держится на стабильно низком уровне и не превышает 1% (0,5%, 95% ДИ: 0,06–1,06%). Контрастируя с данными европейской популяции, в ряде стран Африки и Азии были выявлены более высокие цифры резистентности к амоксициллину, в частности в Камеруне – 85,6% (95% ДИ: 76,9–91,5) и в Тайване – 36,1% (95% ДИ: 27,9–44,2) [9].
Основной причиной резистентности H. pylori к амоксициллину являются мутации в гене pbp1A, кодирующем пенициллин-связывающий белок 1A (PBP1), ответственный за катализацию терминальной стадии образования пептидогликана клеточной стенки бактерий [4, 5, 35, 36]. Наиболее часто с амоксициллиновой резистентностью ассоциированы три вариации замены аминокислот (Ser414 на Arg, Thr556 на Ser и Asn562 на Tyr) в структуре белка [4]. Также описаны точечные мутации генов, кодирующих других представителей семейства пенициллин-связывающих белков (PBP2, PBP3 и PBP4), однако их роль в развитии резистентности к амоксициллину рассматривается как аддитивная [5, 36, 37].
Кроме того, определенную роль в формировании резистентности H. pylori к амоксициллину могут играть механизмы, задействованные в снижении проницаемости мембраны микроорганизма. Последнюю биологическую характеристику связывают с альтерацией функций белков наружной мембраны H. pylori, кодируемых генами hopB и hopC [38].
Резистентность H. Pylori к тетрациклину
В целом резистентность H. pylori к тетрациклину в мире находится на низком уровне. Так, в Европе этот показатель составляет 2,1% (95% ДИ: 1,1–3,5), в Азии – 2,4% (95% ДИ: 1,0–3,8), а в Америке – 2,7% (95% ДИ: 1,1–4,4). В странах Африки резистентность встречается значительно выше (43,9%, 95% ДИ: 35,4–52,4) [9]. В России тетрациклин-резистентные штаммы H. pylori не выявлены [29].
Основной причиной резистентности H. pylori к тетрациклинам являются мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrnA и rrnB) [4, 8, 39]. При этом наиболее частой мутацией считается замена нуклеотидного триплета AGA926-928→TTC (рис. 4), приводящая к снижению аффинности антибиотика к рибосоме на 24–52% [5, 40]. К другому механизму устойчивости к тетрациклину относят активность белка Tet(O), являющегося антагонистом антибиотика, препятствующим его связи с рибосомой и последующей остановке синтеза белка [41].
Рисунок 4. Схематическое изображение тетрациклин-связующего региона 16S рРНК. Замена нуклеотидного триплета AGA926-928^-TTC ассоциирована с формированием резистентности к кларитромицину (адаптировано из [8])
Резистентность H. Pylori к фторхинолонам
Резистентность H. pylori к антимикробным препаратам фторхинолонового ряда в Европе составляет 24,1% (95% ДИ: 20,7–27,4), что выше по сравнению со странами Азии, где этот же показатель составляет 11,6% (95% ДИ: 9,5–13,7). Однако в странах Азии показатели резистентности сильно варьируют: от 2,6% (95% ДИ: 0,3–4,8) в Гонконге до 14,9% (95% ДИ: 11,8–18,0) в Японии [9]. Экспертами отмечается, что широкое использование препаратов этой линии в современной медицине четко коррелирует с ростом резистентных штаммов H. pylori в популяции [4, 10].
Несмотря на то что на настоящий момент препараты фторхинолонового ряда используются в схемах ЭТ второй линии, резистентность к ним может иметь существенное клиническое значение. В частности, ряд небольших исследований показывает, что резистентность к фторхинолонам может снизить эффективность схем с использованием данной группы препаратов на 30–60% [42, 43].
Резистентность к антимикробным препаратам фторхинолонового ряда связана с изменениями нуклеотидных последовательностей в гене gyrA (в позициях 87, 88, 91), кодирующем субъединицу А бактериальной ДНК-гиразы [4, 5, 8, 44, 45]. Значение мутаций гена gyrB в формировании резистентности к фторхинолонам является минимальным [46].
Резистентность H. Pylori к рифабутину
Рифабутин довольно редко используется в схемах ЭТ H. pylori. Отчасти в связи с этим считается, что устойчивость к данному антибиотику у микроорганизма довольно низкая [4, 7, 8, 10]. Существующие исследования в Европе подтверждают этот тезис. Так, в Германии показатель резистентности составляет 1,4% (95% ДИ: 0,8–1,9), а в Англии – 6,6% (95% ДИ: 3,6–9,7) [47, 48]. В недавнем исследовании T. Nishizawa и соавт. (2011) в Японии частота выделения рифабутин-резистентных штаммов оказалась предельно низкой – 0,24% [49].
Предполагается, что механизм резистентности к рифабутину связан с точечными мутациями в гене rpoB, кодирующем β-субъединицу бактериальной РНК-полимеразы [4, 5, 50].
Резистентность H. Pylori к нитрофуранам (фуразолидон)
Данных о частоте встречаемости нитрофуран-резистентных штаммов H. pylori очень мало. Текущие консенсусы не регламентируют применение фуразолидона в схемах как первой, так и второй линии терапии [20]. Однако невысокая стоимость препарата обуславливает его достаточно широкое применение в странах с низким доходом населения. В Китае была выявлена резистентность к фуразолидону на уровне 8,7% [51]. Наиболее высокий показатель резистентности был выявлен в Иране и составил 61,4% [52].
Устойчивость к нитрофуранам может быть опосредована мутациями в генах porD и oorD, кодирующих δ-субъединицы пируват-флаводоксин-оксидоредуктазы и 2-оксоглутаратре-дуктазы соответственно [51].
Мультирезистентность к H. Pylori
С начала 1990-х гг. отдельно стоит проблема появления и роста количества полирезистентных штаммов H. pylori [3, 7, 10]. Актуальность этой проблемы подчеркивается тем, что частота неудачной эрадикации в случае полирезистентности составляет 65% и выше [10].
В настоящее время в азиатской популяции уровень выявления мультирезистентных штаммов H. pylori составляет 8,3% (95% ДИ: 4,9–11,7), в Америке – 15,0% (95% ДИ: 11,3–18,7), а в Европе – 8,9% (95% ДИ: 7,8–10,1) [9]. В РФ также выявлена тенденция к росту полирезистентных штаммов H. pylori с 5,5% в 1996 г. до 11,2% в 2001 г. [29].
Вышеперечисленные данные о структуре антибиотикорезистентности H. Pylori, включая механизмы развития, мировую распространенность и влияние на эффективность традиционных схем ЭТ, представлены в таблице 3.
Таблица 3. Краткая характеристика структуры антибиотикорезистентности H. pylori (сводные данные [4, 5, 9, 22, 42, 43])
Механизмы формирования резистентности
Распространенность резистентных штаммов в мире
Снижение эффективности протоколов ЭТ