sirt 6 в чем содержится
Sirt 6 в чем содержится
SIRT (сиртуины) – семейство клеточных белков, которые связаны с увеличением продолжительности жизни. Это семейство включает семь белков SIRT1-7. Сиртуины играют важную роль в ответе на стресс, регуляции циркадных ритмов, эпигенетической регуляции и имеют решающее значение для клеточного метаболизма. Исследования показывают, что повышенная активность сиртуинов способствует продолжительности жизни у разных модельных животных.
Из семи других сиртуинов семейства, SIRT1 является наиболее изученым. Дефицит SIRT1 приводит к активации генов, характерных для старения. При этом активация SIRT1 приводит к положительным изменениям в организме: уменьшение ДНК повреждений, уменьшению окислительного стресса, снижения уровня воспаления в организме. Активация SIRT1 может приводить к улучшению клинической картины при диабете, ССЗ, артрите, нейродегенеративных заболеваниях и некоторых видах рака и может замедлять старение.
КАК АКТИВИРОВАТЬ SIRT?
ОГРАНИЧЕНИЕ КАЛОРИЙ
Многие исследования показывают, что увеличение продолжительности жизни и улучшение здоровья за счет ограничения калорийности связано с сиртуинами. Уровень почти всех сиртуинов, кроме SIRT4, увеличивается в ответ на ограничение калорийности. Однако, стоит понимать, что длительное ограничение калорийности может быть привести с нежелательными побочными эффектами и не рекомендовано для большинства.
ПЕРИОДИЧЕСКОЕ ГОЛОДАНИЕ
Периодическое голодание также может быть стратегией для активации сиртуинов и имеет большее преимущество для здоровья и меньше рисков, чем ограничение калорий.
РЕСВЕРАТРОЛ И ПОЛИФЕНОЛЫ
Наиболее эффективным веществом иммитирующим в эффект ограничения калорий, активирующим SIRT1 более чем в 10 раз (на животных), является ресвератрол – компонент темного винограда и красного вина. В экспериментах активация SIRT1 с помощью ресвератрола привела к увеличению продолжительности жизни и улучшению здоровья различных видов животных. Ресвератрол показывает свою эффективность при болезнях нарушения обмена веществ и в данный момент проходят его многочисленные клинические испытания. При этом стоит брать в расчет, что ресвератрол имеет множество мишеней в клетке, действует не только на сиртуины.
В исследованиях показано, что полифенолы растений, также способны активировать сиртуины. К ним относится и куркумин, кверцетин, физетин, катехины и др. В нескольких работах говорится, что добавление в рацион растительных продуктов, богатых полифенолами: специи, ягоды, овощи, фрукты и др, приводит к повышению активности SIRT1.
АКТИВАТОРЫ NAD+
В цепи клеточного сигналинга NAD+ активирует SIRT. Уровень NAD+ помимо ограничения калорий и голодания, увеличивается за счет физической нагрузки и низкоуглеводной диеты. Эффективны в этом плане и популярные сейчас прекурсоры NAD+ : никотинамид рибозид (NR) и никотиамид мононуклеотид (NMN). Про NAD+ тут.
АКТИВАТОРЫ AMPK
К активации сиртуинов приводит и активация AMPK– важного регулировщика метаболизма. Это происходит и напрямую и через NAD+. Про АMPK можно почитать тут. Известно много активаторов АМРК. К продуктам, содержащим из относятся: солодка, оливковое масло, красный перец, ягоды и др. AMPK активируется с помощью гипоксии, ограничения калорий, голодания, сульфорафана (капуста брокколи и др), физетин (клубника), берберина (из барбариса), альфа-кетоглутарата, метформина и пр.
МЕЛАТОНИН
Недавно было показано, что мелатонин – гормон регулирующие циркадные ритмы, также активирует сиртуины. Соответственно, поддержание его нормального уровня имеет дополнительный смысл.
РЕЗЮМЕ
Приводят к активации сиртуинов и могут быть полезны в плане продления жизни:
Сиртфуд-диета (Sirtfood Diet)
На волне последних открытий по сиртуинам появилась Sirt food диета. Она стала популярной, благодаря певице Адель и другим публичным личностям, которые сбросили вес, следуя протоколу этой диеты. По сирт-диете написано много книг и сборников рецептов. Идеологически Sirt food диета направлена на увеличение активности сиртуинов в организме, а следовательно активацию сигнальных путей долголетия. Она сочетает в себя включение в рацион продуктов, активирующих сиртуины и ограничение калорий. Проблема в том, что нет достаточных научных доказательств, подтверждающих утверждения, лежащие в основе Sirtfood Diet.
Список топ SIRT-продуктов, включенных в Sirtfood Diet:
Диета Sirtfood состоит из двух фаз. Первый этап длится 7 дней и сочетает в себе ограничение калорий и включение в рацион зеленых коктейлей. Вторая фаза длится 2 недели и включает трехразовое питание и один зеленый коктейль. Калорийность рациона до 1000кКал, в некоторые дни до 1500кКал. После завершения полного цикла (21 день) рекомендуется продолжать использовать SIRT-продукты в своем рационе.
Многие из SIRT-продуктов полезны сами по себе, многие из них являются пребиотиками, содержат полифенолы и витамины. Плюс, в диете низкая гликемическая нагрузка и отсуствуют «вредные продукты». Такие изменения в питание могут быть полезны само по себе, даже без следования протокола диеты.
РЕЗЮМЕ
Sirt food диета не имеет научного обоснования и нет исследований говорящих о ее эффективности. Не смотря на это единичные случаи показывают эффективность такой диеты при соблюдение полного цикла в 21 день: уменьшение веса, улучшение некоторых маркеров здоровья (сахар, холестерин и пр). У Sirt food диеты вряд ли есть серьезные противопоказания для здорового человека и скорее всего 21-дневный цикл диеты может быть на пользу многим. При этом стоит иметь в виду, что из-за дефицита калорий и макронутриентов такую диету может быть непросто выдержать. А в долгосрочном исполнении (более 21 дня) диета может быть опасной для здоровья, по причине пищевых дефицитов и постоянного дефицита калорий.
Если вы решили попробовать Sirt food диету, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом или диетологом и смотрите на реакции своего организма в ответ на изменения питания.
При этом включение в рацион многих SIRT-продуктов из списка выше само по себе — хороший шаг в направлении к здоровому питанию. В более щадящем варианте Sirt food диета вполне вписывается в средиземноморскую диету, которая на данный момент остается лидером в списке диет «долгожителей».
ИСТОЧНИКИ
Iside C, Scafuro M, Nebbioso A, Altucci L. SIRT1 Activation by Natural Phytochemicals: An Overview. Front Pharmacol. 2020.
Pardo PS, Boriek AM. SIRT1 Regulation in Ageing and Obesity. Mech Ageing Dev. 2020.
Pallauf K, Giller K, Huebbe P, Rimbach G. Nutrition and healthy ageing: calorie restriction or polyphenol-rich «MediterrAsian» diet? Oxid Med Cell Longev. 2013.
Dai H, Sinclair DA, Ellis JL, Steegborn C. Sirtuin activators and inhibitors: Promises, achievements, and challenges. Pharmacol Ther. 2018.
Jayasena T, Poljak A, Smythe G, Braidy N, Münch G, Sachdev P. The role of polyphenols in the modulation of sirtuins and other pathways involved in Alzheimer’s disease. Ageing Res Rev. 2013.
Grabowska W, Suszek M, Wnuk M, Lewinska A, Wasiak E, Sikora E, Bielak-Zmijewska A. Curcumin elevates sirtuin level but does not postpone in vitro senescence of human cells building the vasculature. Oncotarget. 2016.
Liu T, Liu PY, Marshall GM. The critical role of the class III histone deacetylase SIRT1 in cancer. Cancer research. 2009.
Hunt NJ, Kang SWS, Lockwood GP, Le Couteur DG, Cogger VC. Hallmarks of Aging in the Liver. Comput Struct Biotechnol J. 2019.
Pallauf K, Giller K, Huebbe P, Rimbach G. Nutrition and healthy ageing: calorie restriction or polyphenol-rich «MediterrAsian» diet? Oxid Med Cell Longev. 2013.
Ramis MR, Esteban S, Miralles A, Tan DX, Reiter RJ. Caloric restriction, resveratrol and melatonin: Role of SIRT1 and implications for aging and related-diseases. Mech Ageing Dev. 2015.
Продолжительность жизни и сиртуин 6
Ген долгой жизни помогает ремонтировать ДНК
Кирилл Стасевич, «Наука и жизнь» (nkj.ru)
Есть целый ряд генов, которые влияют на важные процессы в организме и от которых зависит, сколько организм проживёт. Один из них – ген SIRT6, кодирующий белок сиртуин 6. Он помогает исправлять повреждения в ДНК – двойные разрывы в цепях и замены в генетических буквах-нуклеотидах.
Повреждения в ДНК случаются постоянно, и не только из-за вредного воздействия окружающей среды, наших вредных привычек, но и из-за совершенно обычных биохимических реакций, в которых, так уж вышло, получаются опасные побочные продукты. Например, получение энергии в клетке сопряжено с появлением мощных окислителей – кислородных радикалов, которые портят и нуклеиновые кислоты, и белки, и липиды.
У любой клетки есть способы обезвредить опасные вещества и исправить мутации в ДНК. Но с возрастом репарирующие (ремонтные) белки перестают справляться с мутациями, и их становится всё больше. Клетка постепенно дряхлеет и гибнет (если не перерождается в злокачественную). Биологи давно поняли, что продолжительность жизни зависит во многом от того, насколько хорошо продолжают работать ДНК-репарирующие системы. И то, что SIRT6 здесь один из главных игроков, на самом деле известно тоже сравнительно давно. Были эксперименты, когда у мышей отключали SIRT6, и животные в результате старели быстрее. С другой стороны, если мышам добавляли в геном несколько дополнительных копий SIRT6, мыши старели медленнее, чем обычно.
Андрей Селуанов, Вера Горбунова и их коллеги из Рочестерского университета, занимающиеся биологическими механизмами долгожительства, нашли ещё одно доказательство того, что сиртуин 6 во многом определяет продолжительность жизни. Исследователи сравнили, как происходит ремонт ДНК у 18 видов грызунов, от короткоживущих мышей до долгожителей, вроде бобров и вышеупомянутых голых землекопов, которые могут прожить больше тридцати лет. Действительно, у видов с большой продолжительностью жизни репарация ДНК – а именно, залатывание двойных разрывов в ней – шло намного эффективнее.
Но разнице в эффективности ДНК-репараций соответствовали изменения в SIRT6: в статье в Cell (Tian et al., SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species) говорится, что сиртуин 6 у бобров работал эффективнее, чем у мышей. Авторы работы проследили эволюционные изменения в сиртуине и обнаружили, что изменения в активности сиртуина от вида к виду были связаны с изменениями в пяти аминокислотах. При этом увеличивающаяся продолжительность жизни, по крайней мере у грызунов, была связана именно с ремонтом двуцепочечных разрывов. Разницу в мышином и бобровом вариантах гена SIRT6 удалось показать в опытах с человеческими клетками и мухами-дрозофилами: с бобровым сиртуином 6 клетки лучше справлялись с повреждениями в ДНК, а мухи с ним жили дольше, чем с мышиным вариантом.
Теперь было бы интересно сопоставить сиртуин человека и сиртуин каких-нибудь животных, которые живут намного дольше нас (например, гренландской акулы). Если связь гена SIRT6 с продолжительностью жизни снова подтвердится, можно будет подумать о том, как оптимизировать его работу у пожилых людей – так, чтобы он функционировал как у животных-долгожителей. (Хотя и про другие гены тут забывать не стоит.)
Белков-сиртуинов существует несколько, и других членов этого семейства тоже изучают на предмет их связи с продолжительностью жизни. Например, про сиртуин 1 часто говорят в связи с красным вином: были данные, что вещество ресвератрол, которого особенно много в красном вине, как-то удачно действует на сиртуин 1, от которого зависят некоторые иммунные процессы и обмен веществ. Однако стоит сказать, что данные о пользе ресвератрола остаются во многом спорными.
Sirt 6 в чем содержится
Белки сиртуины (SIRT, от английского sirtuins или Silent Information Regulator 2 proteins, SIR2) представляют собой класс белков, которые обладают никотинамидадениндинуклеотидной (NAD+)-зависимой активностью деацетилазы или активностью аденозиндифосфат (АДФ)-рибозилтрансферазы. У млекопитающих идентифицировано семь белков SIRT, от SIRT1, наиболее изученного в отношении его роли в старении сосудов, до SIRT7. Они имеют разную тканевую и субклеточную локализацию [1]: SIRT1 и SIRT2 экспрессируются как в ядре, так и в цитоплазме. SIRT3, SIRT4 и SIRT5 являются митохондриальными, тогда как SIRT6 и SIRT7 локализованы в ядре. Это означает, что белки SIRT выполняют множество клеточных функций. Первоначальные исследования показали, что белок SIR2 способствует увеличению продолжительности жизни дрожжей, мух и червей, что стало первым доказательством того, что SIRT оказывает антивозрастное действие [2, 3]. Однако влияние белков SIRT на продолжительность жизни у млекопитающих неясно. У мышей чрезмерная экспрессия SIRT1, ближайшего гомолога млекопитающих SIR2, не повлияла на продолжительность жизни, в то время как уровень экспрессии SIRT6 оказывал положительное влияние на продолжительность жизни [4]. Более того, не было обнаружено генетической ассоциации между полиморфизмами SIRT1 и продолжительностью жизни у людей [5]. Напротив, другие исследования ясно показали, что белки SIRT регулируют различные клеточные функции и реакции на стрессорные факторы и что белки SIRT защищают от возрастных заболеваний (сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, нейродегенеративных заболеваний и рака) [6, 7].
Сосудистое старение состоит из процесса старения эндотелиальных клеток, а также гладкомышечных клеток сосудов (VSMC). Существует два типа клеточного старения: репликативное старение и преждевременное старение, вызванное стрессом (SIPS). Большинство клеток, включая эндотелиальные клетки и VSMC в культуре перестают пролиферировать после ограниченного числа удвоений (т.е. предел Хейфлика), который определяет продолжительность жизни каждого типа клеток и обычно требует недель или месяцев пассирования (разделения) в культуре. Прекращение клеточного деления вызывает остановку роста клеток, что называется репликативным старением и является следствием истощения теломер. Некоторые стрессы, такие как окислительный стресс и повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), вызывают аналогичную остановку роста клеток всего за несколько дней, называемую SIPS. Интересно, что укорочение теломер не является существенным для SIPS. Хорошо известно, что два типа старения эндотелиальных клеток и VSMC участвуют в процессе развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [8, 9]. Стареющие клетки изменяют свою морфологию и паттерн экспрессии генов, что нарушает основные клеточные функции [10]. Эти изменения вызывают дисфункциональный сосудистый фенотип, который усиливает воспаление, тромбоз и атеросклероз с нарушением вазорелаксации, ангиогенеза и регенерации сосудов, что способствует развитию и прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний.
Цель обзора заключается в описании роли белков SIRT в процессе старения сосудов и сердечно-сосудистых заболеваний. Понимание конкретной роли определенных белков SIRT в данных процессах в перспективе будет иметь большое значение для лабораторной диагностики (возможности использования в качестве ранних биомаркеров атеросклероза и ССЗ), так и для разработки новых терапевтических средств, регулирующих уровни SIRT, для лечения и профилактики ССЗ [11–13]. По ходу данного обзора последовательно рассматривается роль всех известных белков сиртуинов в сосудистом старении.
Среди семейства SIRT белок SIRT1 является наиболее изученным и в настоящее время считается наиболее важным фактором, участвующим в сосудистом гомеостазе и различных заболеваниях, в том числе сердечно-сосудистых. SIRT1 модулирует множество молекулярных сигнальных путей в различных типах сосудистых клеток. необходимых для функционирования сосудов.
SIRT1 в эндотелиальных клетках. Белок SIRT1 экспрессируется на высоком уровне в эндотелиальных клетках, как в их ядре, так и в цитоплазме [14]. Одно из первых исследований, связывающее SIRT1 с эндотелиальными клетками, показало, что экспрессия SIRT1 положительно регулируется эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS). Последующие исследования показали, что SIRT1 деацетилирует и активирует eNOS в цитоплазме, что указывает на то, что SIRT1 и eNOS взаимно регулируются петлей положительной обратной связи. Хорошо известно, что eNOS генерирует оксид азота (NO), газообразную сигнальную молекулу, которая вызывает расслабление сосудов, ингибирование пролиферации VSMC, антитромботические и антиоксидантные эффекты [8, 14]. У мышей старение снижает эндотелиальную экспрессию SIRT1, активность eNOS и эндотелиально-зависимую вазорелаксацию, тогда как эндотелиальная сверхэкспрессия SIRT1 проявляет противоположные эффекты [14], подразумевая, что SIRT1 противодействует старению сосудов. SIRT1 деацетилирует и инактивирует р53, с помощью которых SIRT1 противодействует репликативному старению и SIPS. В эндотелиальных клетках SIRT1 блокирует индуцированный перекисью водорода (H2O2) SIPS посредством деацетилирования p53 [15]. В дополнение к p53, эндотелиальный SIRT1, как было показано, негативно регулирует фактор транскрипции семейства forkhead box protein (FOXO1), внутриклеточный домен Notch [16] и ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) [17], все из которых нарушают ангиогенез и вызывают старение эндотелиальных клеток [17, 18]. Отдельно SIRT1 предотвращает экспрессию молекул эндотелиальной адгезии, таких как молекула внутриклеточной адгезии (ICAM)-1 и молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM)-1, подавляя NF-κB [19], где SIRT1 деацетилирует и ингибирует субъединицу RelA/p65 NF-κB [20]. Следовательно, SIRT1 ингибирует связывание моноцитов с эндотелиальными клетками, а также трансмиграцию моноцитов в артериальную стенку, что указывает на противовоспалительные эффекты в эндотелиальных клетках.
Дефицит SIRT1 в эндотелии вызывает подавление матриксной металлопротеиназы-14 (MMP-14), что, в свою очередь, увеличивает активность перекрестно-сшивающего фермента коллагена, трансглутаминазу-2, которая обычно расщепляется MMP-14 [21]. Эти данные показывают, что эндотелиальный SIRT1 противодействует старению эндотелия и последующему фиброзу тканей. Что касается сердечного повреждения, у мутантных мышей усугубляется сердечная диастолическая дисфункция и происходит разрежение сердечных капилляров во время старения, а также повышается артериальное давление [22], что является фактором риска развития атеросклероза и ССЗ.
SIRT1 в клетках гладких мышц сосудов. Исследование с использованием образцов человека показало, что связанная со старением потеря SIRT1 в VSMC вызывает нарушение реакции на стресс и усиление старения [23]. VSMC-специфическая сверхэкспрессия SIRT1 ингибирует пролиферацию и миграцию VSMC, гипертензию, образование неоинтимы после артериального повреждения, приводя к устойчивости к атеросклерозу [24, 25]. Другое исследование с использованием VSMC-специфичных неактивных мышей Sirt1 показало, что SIRT1 защищает от повреждения ДНК, медиальной дегенерации, преждевременного старения VSMCs и атеросклероза [26]. Никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT) является ключевым ферментом, который способствует доступности NAD+ для белков SIRT [27]. Заметное снижение активности NAMPT предшествует репликативному старению VSMC, тогда как избыточная экспрессия NAMPT в стареющих VSMC придает устойчивость к окислительному стрессу и задерживает их старение посредством усиленного деацетилирования p53 с помощью SIRT1 [27]. В целом SIRT1 защищает от старения VSMC.
SIRT1 в моноцитах/макрофагах. Пенистые клетки – это нагруженные липидами макрофаги, происходящие из циркулирующих моноцитов. После трансмиграции в интиму артерий эти вторгающиеся провоспалительные макрофаги дифференцируются в пенистые клетки после массивного поглощения окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), вызывая атеросклероз [7, 9]. В макрофагах SIRT1 ингибирует NF-κB посредством деацетилирования субъединицы RelA/p65 и подавляет экспрессию провоспалительных молекул, таких как фактор некроза опухоли-α и интерлейкин (IL)-1β [28]. Кроме того, SIRT1 снижает поглощение окисленных ЛПНП за счет ингибирования NF-κB и предотвращает образование пенистых клеток, а также атеросклероз у мышей [29]. Более того, макрофагальный SIRT1 усиливает отток холестерина от макрофагов к липопротеинам высокой плотности (HDL), предотвращая чрезмерное накопление холестерина в макрофагах [30]. Таким образом, макрофагальный SIRT1 противодействует воспалению сосудов, атеросклерозу и косвенно предотвращает старение сосудов.
По данным экспериментального исследования полная потеря SIRT2 у мышей не вызвала никаких аномалий в базовых условиях, за исключением канцерогенеза из-за ускоренного митоза [31]. Однако по данным другого исследования у мышей с дефицитом SIRT2 обнаруживается заметная защита от ишемического повреждения сердца за счет блокирования некроза кардиомиоцитов [32]. SIRT2 деацетилирует рецептор-взаимодействующий белок (RIP)-1, способствуя некрозу клеток [32]. В соответствии с этим в культуре фармакологическое ингибирование SIRT2 защищает эндотелиальные клетки от индуцированной H2O2 гибели клеток [33], предполагая, что SIRT2 усугубляет сердечно-сосудистые заболевания. Хотя также сообщалось, что SIRT2 увеличивает продолжительность жизни мышей [34]. Учитывая столь противоречивые результаты, необходимы дальнейшие исследования для определения конкретной роли SIRT2 в сосудистом старении.
Мыши, лишенные SIRT3, имеют нормальный фенотип в базовых условиях, несмотря на высокую степень ацетилирования митохондриальных белков. Напротив, у SIRT3-нулевых мышей развивается сердечная гипертрофия с интерстициальным фиброзом после различных гипертрофических стимулов, поскольку SIRT3 деацетилирует и активирует FOXO3, который увеличивает транскрипцию антиоксидантных генов, супероксиддисмутазы марганца и каталазы, что приводит к подавлению генерации активных форм кислорода (ROS) в стимулированных клетках. У мышей, нулевых по SIRT3, ROS способствует гипертрофическому сигнальному пути, управляемому белками RAS [35]. В культуре клеток гипоксия стимулирует экспрессию SIRT3 и зависимую от SIRT3 передачу антиоксидантных сигналов в эндотелиальных клетках, что сохраняет функцию митохондрий, а также поддерживает выживание эндотелия [36]. SIRT3 защищает эндотелиальные клетки в культуре от H2O2- или ангиотензин II-индуцированных SIPS посредством деацетилирования FOXO3 [37]. Более того, дефицит SIRT3 индуцирует пролиферативный фенотип гладкомышечных клеток в легочной артерии с митохондриальной дисфункцией, что приводит к ремоделированию сосудов и легочной гипертензии у грызунов и пациентов [38]. Потеря SIRT3 также способствует развитию метаболического синдрома, группы факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. У мышей стареющие почки имеют снижение экспрессии SIRT3 на 50 % по сравнению с молодыми почками [39]. У мышей и людей низкая экспрессия SIRT3 пагубна для долголетия [40]. В целом SIRT3 защищает от старения сосудов у грызунов и людей.
Помимо SIRT3, в митохондриях локализуются белки SIRT4 и SIRT5. SIRT4 преимущественно действует как АДФ-рибозилтрансфераза, тогда как SIRT5 действует как десукцинилаза и демалонилаза со слабой деацетилазной активностью [1]. Мыши с полным дефицитом SIRT4 и SIRT5 развивались нормально и не имели каких-либо грубых и сосудистых аномалий, указывая на второстепенную роль этих белков в сосудистом гомеостазе и старении. В эксперименте на эндотелиальных клетках in vitro было продемонстрировано, что сверхэкспрессия SIRT4 ингибирует ядерную транслокацию NF-κB, которая повышает экспрессию IL-1β, IL-6 и ICAM-1 [41]. В настоящее время полностью не выяснено, защищают ли SIRT4 и SIRT5 от сосудистого старения, и необходимы дальнейшие исследования для уточнения.
SIRT6 – ассоциированный с хроматином белок, который стабилизирует геномы и теломеры. Таким образом, SIRT6 предотвращает преждевременное старение клеток. SIRT6-нулевые мыши имеют фенотип преждевременного старения, тогда как самцы, но не самки мышей со сверхэкспрессией SIRT6 имеют более длительную продолжительность жизни с кардиозащитой против гипоксии [3, 5, 42]. Эндотелиальные клетки высоко экспрессируют SIRT6, а дефицит эндотелиального SIRT6 ускоряет репликативное старение [43]. Недавно сообщалось, что SIRT6 отрицательно регулирует образование нестабильных атеросклеротических бляшек у пациентов с диабетом [44]. Кроме того, SIRT6 подавляет сердечную гипертрофию и сердечную недостаточность, контролируя передачу сигналов инсулиноподобного фактора роста (IGF)-Akt на уровне хроматина через c-Jun, стресс-зависимый фактор транскрипции, и деацетилирование гистона H3 по лизину 9 (H3K9) [45]. Путем репрессии транскрипции пропротеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), играющей одну из ключевых ролей в патогенезе атеросклероза [8, 46, 47], SIRT6 предотвращает деградацию печеночных рецепторов LDL и снижает уровень холестерина LDL в плазме крови у мышей [48], что может предотвратить атерогенез. В совокупности SIRT6 обладает профилактическим действием на сосудистое старение.
SIRT7 – единственный белок SIRT, локализованный преимущественно в ядрышках. SIRT7-дефицитные мыши имеют сниженную продолжительность жизни, и у них развивается сердечная гипертрофия с выраженным интерстициальным фиброзом. SIRT7 снижает апоптоз миокарда за счет эффективного деацетилирования p53, что указывает на антивозрастной эффект SIRT7 [49]. SIRT7-нулевые мыши имеют нарушенные ангиогенные ответы после ишемического повреждения задних конечностей экспериментальных животных. Нокаут SIRT7 в эндотелиальных клетках также нарушает функцию эндотелия [50]. Хотя эти результаты предполагают, что SIRT7 противодействует старению сосудов за счет повышения устойчивости к стрессу, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить роль SIRT7 в предотвращении сосудистого старения.
Заключение
Основываясь на упомянутых выше данных, можно прийти к выводу, что белки SIRT преимущественно обладают защитной ролью против сосудистого старения и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний у грызунов и людей. Однако данных, показывающих прямую причинно-следственную связь между активностью SIRT и сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью среди здорового и больного населения, пока недостаточно. Среди белков семейства SIRT на данный момент наиболее перспективным считается SIRT1. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения роли SIRT в сосудистом старении, что будет фундаментом на пути улучшения ранней лабораторной диагностики, а также лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.