что значит лишняя хромосома у ребенка это
Причины генетического бесплодия
Согласно оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, около 50 миллионов супружеских пар во всем мире (что составляет примерно 7% от их общего количества) не могут завести ребенка из-за мужского и/или женского бесплодия. На данный момент считается, что в 50% случаев причиной являются генетические нарушения.
Современная наука достигла больших успехов в изучении причин генетического бесплодия, особенно с появлением метода секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS), позволяющего быстро и с минимальными трудозатратами «читать» последовательность ДНК. Тем не менее, этот вопрос остается сложным, и в имеющихся на данный момент знаниях остается еще немало пробелов.
Существует множество генов, влияющих на мужскую и женскую репродуктивную функцию. Например, в одних только яичках мужчины экспрессируется около 2300 генов. Наука продолжает развиваться, и список доступных анализов ежегодно пополняется новыми генетическими тестами.
Генетические изменения, способные приводить к невозможности зачатия и вынашивания беременности, бывают разными:
Хромосомные аномалии
Хромосомные нарушения представляют большой интерес в аспекте вопросов бесплодия, так как они ответственны более чем за половину всех выкидышей в первом триместре беременности. В большинстве случаев хромосомные аномалии не наследуются – они возникают случайно в половых клетках или клетках эмбриона. При этом происходят выкидыш, мертворождение, либо ребенок рождается с серьезными пороками развития.
В каждой клетке человеческого тела содержится 46 хромосом. В яйцеклетке и сперматозоиде их по 23 – соответственно, ребенок получает половину набора от матери и половину от отца. Состояние, при котором меняется количество хромосом, называется анеуплоидией. Некоторые примеры, связанные с бесплодием:
Помимо изменений количества хромосом, встречаются нарушения их структуры – аберрации.
Их основные разновидности:
Моногенные заболевания
Моногенные заболевания характеризуются возникновением мутации в одном гене, отвечающем за синтез определенного белка. Эти патологии передаются от родителей детям, причем типы наследования бывают разными.
В настоящее время известно много моногенных мутаций, связанных с бесплодием. Их список постоянно пополняется.
Мультифакториальные заболевания
Мультифакториальные, или полигенные заболевания имеют сложный патогенез. В их развитии принимают участие генетические нарушения (как наследственные, так и приобретенные), образ жизни, воздействия внешней среды. На «неправильные» гены накладываются такие факторы, как особенности питания, уровень физической активности, экологическая обстановка, вредные привычки, стрессы, прием различных лекарственных препаратов и пр.
Типичные примеры мультифакториальных заболеваний – сахарный диабет и сердечно-сосудистые патологии. Среди причин женского бесплодия важное значение имеют следующие заболевания:
Эпигенетические изменения
Эпигенетические изменения возникают в результате различных процессов, когда последовательность ДНК остается нормальной, но меняется активность генов. Например, это происходит в результате метилирования – прикрепления особых метильных групп к определенным участкам ДНК. Некоторые научные исследования показали, что эпигенетические механизмы играют роль в развитии бесплодия.
В каких случаях рекомендуется пройти генетическое тестирование?
Обычно врачи направляют пациентов на консультации к клиническим генетикам в следующих случаях:
Генетик собирает семейный анамнез, анализирует родословную и при необходимости назначает анализы. Для диагностики причин генетического бесплодия применяют разные методы: цитогенетический анализ, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), микрочипирование, секвенирование нового поколения.
Чтобы выявить распространенные аномалии у плода, на 16–20-й неделях беременности проводят тройной тест. По показаниям выполняют различные инвазивные исследования. Более современный и точный метод диагностики – неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ), во время которого изучают ДНК плода в крови матери.
Если у одного или обоих партнеров из пары, страдающей бесплодием, выявляют генетические нарушения, в ряде случаев могут помочь различные методы лечения или вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО, ИКСИ). Но иногда проблему не удается решить. В таких ситуациях врач предложит рассмотреть возможность использования донорских яйцеклеток или сперматозоидов.
С возрастом репродуктивные возможности уменьшаются, а в клетках накапливаются мутации, которые могут помешать наступлению и вынашиванию беременности, вызвать тяжелые патологии у ребенка. Поэтому женщинам, которые планируют забеременеть после 35 лет, стоит подумать о возможности сохранить свои яйцеклетки в криобанке. В дальнейшем ими можно воспользоваться в любое время – это будет своего рода «страховка» репродуктивной функции.
Если вы решили сохранить собственные половые клетки или воспользоваться донорскими, важно подобрать надежный банк половых клеток. На данный момент Репробанк является одним из крупнейших на территории России и СНГ. Наше криохранилище оснащено новейшим оборудованием, а в каталоге представлено большое количество доноров, среди которых любая пара наверняка сможет подобрать подходящего.
Зиновьева Юлия Михайловна
Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.
Публикации в СМИ
Синдром Дауна
Синдром (трисомия 21, трисомия G) Дауна — хромосомная болезнь, обусловленная трисомией по хр. 21, как правило, вследствие нарушения расхождения хромосом во время мейоза яйцеклетки.
Частота — 1 на 650 живорождённых (общая частота в популяции выше, учитывая, что свыше 2/3 поражённых плодов погибают внутриутробно). Частота увеличивается с материнским возрастом, что подтверждено данными амниоцентеза (особенно резко после 30 лет).
Генетические аспекты • Трисомия 21: у 90–95% пациентов во всех клетках обнаруживают лишнюю хр. 21 • Несбалансированная транслокация 21: у 5% пациентов длинное плечо хр. 21 транслоцировано на другую хромосому, как правило, на 14. Среди транслокационных трисомий 1/2 — вновь возникшие, 1/2 — следствие сбалансированной транслокации у одного из родителей • Мозаичная трисомия 21: у 1–5% пациентов обнаруживают 2 и более популяции клеток: как правило, нормальную и трисомию 21 (клинические проявления обычно менее выражены).
Патоморфология. После 20 лет у 100% пациентов в головном мозге обнаруживают бляшки, характерные для болезни Альцхаймера.
Клиническая картина • Новорождённые и дети •• Брахицефалия (100%) •• Монголоидный разрез глаз (90%) •• Эпикантус (90%) •• Мышечная гипотония (80%) •• Макроглоссия (75%) •• Пятна Брашфилда (светлые пятна [«соль с перцем»] радужной оболочки) на радужке (50%) •• Аномалии ушей •• Сходящееся косоглазие •• Широкая переносица •• Маленький подбородок •• Короткая шея •• ВПС (до 30% детей) •• Дерматоглифика ••• Четырёхпальцевая ладонная складка ••• Отсутствие подошвенных завитков (подушечек пальцев стопы) ••• Сближение (вплоть до слияния) 2–3 сгибательных складок мизинца •• Стеноз или атрезия двенадцатиперстной кишки •• Отсутствие заднепроходного отверстия •• Болезнь Хиршспрунга у 2–3% детей •• Задержка психомоторного развития (может не проявляться до 1 года) •• Повышенная восприимчивость к инфекциям • Взрослые. Большинство проявлений мягче, сохраняется брахицефалия. У пациентов отмечают задержку познавательной функции (IQ — 40–45), хотя индивидуальность и коммуникабельность сохранены. После 35 лет развивается деменция, подобная болезни Альцхаймера. Большинство пациентов способны к самообслуживанию. Некоторые имеют работу, хотя требуют опеки. У отдельных пациентов наблюдают аутические наклонности, небольшой процент пациентов невербален. Мужчины всегда бесплодны (отсутствует сперматогенез).
Диагностика • Исследование хромосомного набора (кариотипа) всегда необходимо для исключения транслокаций • Учитывая частое сочетание с лейкозом — гематологические исследования ежегодно • Показано определение уровня тиреоидных гормонов (гипо-, гипертиреоз) • У детей с пиурией и лихорадкой неясной этиологии — УЗИ брюшной полости для выявления аномалий мочевых путей • У всех детей — ЭхоКГ (ДМЖП может не проявляться при рождении).
Пренатальная диагностика • УЗИ: •• Брахицефалия •• Гипотелоризм •• Избыточная шейная складка (16–29 нед гестации) •• Увеличение переднезаднего размера воротникового пространства (10–14 нед гестации) •• Умеренная вентрикуломегалия •• ВПС •• Гиперэхогенный кишечник •• Атрезия двенадцатиперстной кишки •• Неиммунная водянка плода •• Умеренный гидронефроз •• Укорочение конечностей •• Гипоплазия средней фаланги мизинца • Биохимические показатели сыворотки матери •• Снижение уровня сывороточного АФП менее 50% •• Повышение уровня ХГТ и неконъюгированного эстриола.
Дифференциальная диагностика. Трисомия 22 и делеция короткого плеча хр. 9 могут клинически напоминать синдром Дауна, что требует обязательного исследования кариотипа.
Тактика ведения • Генетическое исследование и консультация • Исследование ССС.
Хирургическое лечение. Коррекция ВПС.
Осложнения • Обструкция кишечника (свищи, аномалии кишечной трубки в 10% случаев) • Заболевания щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз в 5–8%) • Лейкоз (0,5%) • Болезнь Альцхаймера в старшем возрасте.
Течение и прогноз. Исход и продолжительность заболевания во многом зависят от наличия ВПС. Ожидаемая продолжительность жизни уменьшена: 30% умирают на первом году жизни, 50% не доживают до возраста 5 лет, и только 8% выживают более 40 лет. У 1/3 пациентов в первый год жизни развитие в пределах нормы, в последующем — лёгкие отклонения (замедление развития после первого года жизни, умеренные отклонения речевой и познавательной функций). Желудочно-кишечные осложнения и сердечная недостаточность при ВПС могут начинаться внезапно. Гипотиреоз проявляется, как правило, через 6 мес после рождения, типичный симптом — задержка роста.
Возрастные особенности. У 1/3 пациентов старше 35 лет наблюдают клинические проявления болезни Альцхаймера.
Профилактика • Пренатальное кариотипирование у женщин из группы риска • Низкое содержание АФП в сыворотке матери на 14–16 нед беременности (помогает выявить 1/3 случаев).
МКБ-10 • Q90 Синдром Дауна
Примечание. Для обозначения заболевания ранее использовали термины «монголизм», «монголоидная идиотия».
Код вставки на сайт
Синдром Дауна
Синдром (трисомия 21, трисомия G) Дауна — хромосомная болезнь, обусловленная трисомией по хр. 21, как правило, вследствие нарушения расхождения хромосом во время мейоза яйцеклетки.
Частота — 1 на 650 живорождённых (общая частота в популяции выше, учитывая, что свыше 2/3 поражённых плодов погибают внутриутробно). Частота увеличивается с материнским возрастом, что подтверждено данными амниоцентеза (особенно резко после 30 лет).
Генетические аспекты • Трисомия 21: у 90–95% пациентов во всех клетках обнаруживают лишнюю хр. 21 • Несбалансированная транслокация 21: у 5% пациентов длинное плечо хр. 21 транслоцировано на другую хромосому, как правило, на 14. Среди транслокационных трисомий 1/2 — вновь возникшие, 1/2 — следствие сбалансированной транслокации у одного из родителей • Мозаичная трисомия 21: у 1–5% пациентов обнаруживают 2 и более популяции клеток: как правило, нормальную и трисомию 21 (клинические проявления обычно менее выражены).
Патоморфология. После 20 лет у 100% пациентов в головном мозге обнаруживают бляшки, характерные для болезни Альцхаймера.
Клиническая картина • Новорождённые и дети •• Брахицефалия (100%) •• Монголоидный разрез глаз (90%) •• Эпикантус (90%) •• Мышечная гипотония (80%) •• Макроглоссия (75%) •• Пятна Брашфилда (светлые пятна [«соль с перцем»] радужной оболочки) на радужке (50%) •• Аномалии ушей •• Сходящееся косоглазие •• Широкая переносица •• Маленький подбородок •• Короткая шея •• ВПС (до 30% детей) •• Дерматоглифика ••• Четырёхпальцевая ладонная складка ••• Отсутствие подошвенных завитков (подушечек пальцев стопы) ••• Сближение (вплоть до слияния) 2–3 сгибательных складок мизинца •• Стеноз или атрезия двенадцатиперстной кишки •• Отсутствие заднепроходного отверстия •• Болезнь Хиршспрунга у 2–3% детей •• Задержка психомоторного развития (может не проявляться до 1 года) •• Повышенная восприимчивость к инфекциям • Взрослые. Большинство проявлений мягче, сохраняется брахицефалия. У пациентов отмечают задержку познавательной функции (IQ — 40–45), хотя индивидуальность и коммуникабельность сохранены. После 35 лет развивается деменция, подобная болезни Альцхаймера. Большинство пациентов способны к самообслуживанию. Некоторые имеют работу, хотя требуют опеки. У отдельных пациентов наблюдают аутические наклонности, небольшой процент пациентов невербален. Мужчины всегда бесплодны (отсутствует сперматогенез).
Диагностика • Исследование хромосомного набора (кариотипа) всегда необходимо для исключения транслокаций • Учитывая частое сочетание с лейкозом — гематологические исследования ежегодно • Показано определение уровня тиреоидных гормонов (гипо-, гипертиреоз) • У детей с пиурией и лихорадкой неясной этиологии — УЗИ брюшной полости для выявления аномалий мочевых путей • У всех детей — ЭхоКГ (ДМЖП может не проявляться при рождении).
Пренатальная диагностика • УЗИ: •• Брахицефалия •• Гипотелоризм •• Избыточная шейная складка (16–29 нед гестации) •• Увеличение переднезаднего размера воротникового пространства (10–14 нед гестации) •• Умеренная вентрикуломегалия •• ВПС •• Гиперэхогенный кишечник •• Атрезия двенадцатиперстной кишки •• Неиммунная водянка плода •• Умеренный гидронефроз •• Укорочение конечностей •• Гипоплазия средней фаланги мизинца • Биохимические показатели сыворотки матери •• Снижение уровня сывороточного АФП менее 50% •• Повышение уровня ХГТ и неконъюгированного эстриола.
Дифференциальная диагностика. Трисомия 22 и делеция короткого плеча хр. 9 могут клинически напоминать синдром Дауна, что требует обязательного исследования кариотипа.
Тактика ведения • Генетическое исследование и консультация • Исследование ССС.
Хирургическое лечение. Коррекция ВПС.
Осложнения • Обструкция кишечника (свищи, аномалии кишечной трубки в 10% случаев) • Заболевания щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз в 5–8%) • Лейкоз (0,5%) • Болезнь Альцхаймера в старшем возрасте.
Течение и прогноз. Исход и продолжительность заболевания во многом зависят от наличия ВПС. Ожидаемая продолжительность жизни уменьшена: 30% умирают на первом году жизни, 50% не доживают до возраста 5 лет, и только 8% выживают более 40 лет. У 1/3 пациентов в первый год жизни развитие в пределах нормы, в последующем — лёгкие отклонения (замедление развития после первого года жизни, умеренные отклонения речевой и познавательной функций). Желудочно-кишечные осложнения и сердечная недостаточность при ВПС могут начинаться внезапно. Гипотиреоз проявляется, как правило, через 6 мес после рождения, типичный симптом — задержка роста.
Возрастные особенности. У 1/3 пациентов старше 35 лет наблюдают клинические проявления болезни Альцхаймера.
Профилактика • Пренатальное кариотипирование у женщин из группы риска • Низкое содержание АФП в сыворотке матери на 14–16 нед беременности (помогает выявить 1/3 случаев).
МКБ-10 • Q90 Синдром Дауна
Примечание. Для обозначения заболевания ранее использовали термины «монголизм», «монголоидная идиотия».
Причины, формы и диагностика анеуплоидии
Анеуплоидией называют изменение кариотипа, когда число хромосом некратно гаплоидному набору. Это приводит к нарушению эмбрионального развития, является частой причиной самопроизвольных выкидышей, может вызывать некоторые наследственные синдромы.
Причины анеуплоидии
Изменение кариотипа вызывают нарушения сегрегации хромосом в митозе или мейозе. В случае если гомологичные хромосомы одной или нескольких пар в анафазе I мейоза не расходятся, то развивается врожденная анеуплоидия.
Если половая клетка с лишней или недостающей хромосомой сливается с нормальной гаплоидной гаметой, то образовавшаяся зигота несет клетки с нечетным количеством хромосом. Зигота, имеющая число хромосом, меньше нормального диплоидного набора, обычно не развивается. Плодное яйцо с лишними хромосомами способно к развитию, но в большинстве случаев развитие сопровождается серьезными аномалиями.
По типу вовлеченных хромосом различают анеуплоидию половых хромосом и аутосомную. Первая характеризуется более мягкими фенотипическими проявлениями.
Выделяют также такие формы, как моносомия — отсутствие в диплоидном организме одной хромосомы, нуллисомия — отсутствие двух гомологичных хромосом, трисомия — наличие дополнительной хромосомы. Нарушения в сфере половых хромосом могут иметь формы тетрасомии и пентасомии (встречаются крайне редко).
Синдромы, связанные с анеуплоидией
Моносомия по Х-хромосоме является причиной синдрома Шерешевского-Тернера. Таким нарушением страдают исключительно женщины. Они имеют нормальное интеллектуальное развитие и ведут полноценный образ жизни, однако для больных характерны бесплодие, пороки развития внутренних органов и другие внешние признаки хромосомной патологии.
Жизнеспособная форма трисомии возможна только по хромосоме 21, однако она приводит к развитию синдрома Дауна. Трисомия по хромосоме 13 является причиной синдрома Патау, по хромосоме 18 — синдрома Эдвардса. Они характеризуются ранней постнатальной смертностью.
Трисомии половых хромосом встречаются чаще. Одной из форм подобного типа анеуплоидии является синдром Клайнфельтера. Для него характерно наличие мужской Y-хромосомы при одной или двух лишних Х-хромосомах. Страдающие синдромом Клайнфельтера вследствие анеуплоидии — мужчины, имеющие некоторые женские вторичные половые признаки. Обычно они бесплодны и имеют низкий уровень интеллектуального развития.
Синдром трипло-X является такой формой анеуплоидии, при которой у женщины присутствует лишняя Х-хромосома. В основном больные имеют нормальное физическое и психическое развитие, хромосомные аномалии у них выявляются, как правило, случайно. При синдроме трипло-X анеуплоидия не приводит к аномалиям полового развития, однако повышен риск спонтанных выкидышей и хромосомных патологий у потомства. Лишь у некоторых женщин присутствуют нарушения репродуктивной функции.
Лишняя Y-хромосома у мужчин является синдромом, при котором анеуплоидия развивается вследствие слияния нормальной яйцеклетки со сперматозоидом, являющимся носителем второй Y-хромосомы. Патология выявляется случайно, обычно носители не знают о ее наличии. Для таких мужчин характерен более высокий рост, небольшие нарушения координации движений, у половины из них имеются трудности с обучением, нарушения речи и письма.
Диагностика анеуплоидий
Риск рождения ребенка с хромосомной аномалией даже у полностью здоровых родителей составляет 5 %. Поэтому так важно выявить возможные аномалии, в т. ч. анеуплоидии, вызывающие наследственные синдромы, на раннем сроке беременности.
Заранее оценить риски помогают скрининговые тесты и УЗИ. Они не дают точной информации о наличии хромосомной патологии, но позволяют выявить беременных группы риска. Наиболее точный диагноз помогает установить неинвазивный пренатальный тест (НИПТ).
В медико-генетическом центре «Геномед» вы можете пройти такое исследование. НИПТ позволяет диагностировать анеуплоидии, в т. ч. трисомии, моносомии, численные аномалии половых хромосом. Точность исследования достигает 99 %. Благодаря тесту можно исключить наличие у будущего ребенка таких заболеваний, как синдромы Дауна, Эдвардса, Патау, Тернера и т. д.
Для того чтобы провести НИПТ и обнаружить/исключить анеуплоидии, достаточно 15 мл венозной крови будущей матери. Это позволяет избежать инвазивных методов пренатальной диагностики, которые грозят осложнениями.
НИПТ в медико-генетическом центре «Геномед» с высокой достоверностью определяет анеуплоидии, поскольку основан на особом алгоритме обработки сигналов. Он позволяет сравнивать и обнаруживать отличия материнской ДНК, присутствующие в плазме/лейкомассе, с ДНК плода, находящейся только в плазме.
Наследственные болезни. Хромосомные патологии.
Все наследственные заболевания можно сгруппировать следующим образом: 1) хромосомные патологии; 2) моногенные заболевания, связанные с аутосомами; 3) моногенные заболевания, связанные с Х-хромосомой; 4) полигенные заболевания; 5) наследственные заболевания с неустановленным типом наследования.
Следует отметить, что многие патологии в генетическом плане гетерогенны, они могут передаваться как доминантным, так и рецессивным путем, быть моно- и полигенными, сцепленными с Х-хромосомой или не связанными с ней. Так, ряд дегенеративных заболеваний центральной нервной системы передается аутосомно-рецессивным, аутосомно-доминантным и сцепленным с Х-хромосомой путями. Неоднородной в генетическом плане является эпилепсия и ряд других патологий.
Хромосомные патологии
Достаточно распространенная группа заболеваний с частотой до 1–2 пациентов на 300–400 человек.
1) Синдром Дауна. Типичным и общеизвестным примером хромосомной патологии является синдром Дауна, или монголоидная идиотия (как она называлась ранее исследователями с расистских позиций). Заболевание описано Дж. Дауном в 1866 году, его наследственная природа установлена Ж. Леженом в 1959 году. Сам Дж. Даун установил, что эта патология является причиной 10% случаев умственной отсталости.
В 92% случаев заболевания имеет место трисомия (три + греч. soma – тело) хромосомы 21 – в соматических клетках организма вместо двух содержится по три такие хромосомы.
Реже встречается мозаичная форма болезни (3% среди пациентов с синдромом Дауна). Хромосомная аберрация возникает при первых делениях зиготы (трисомия 21 встречается лишь в части клеток организма и обязательно в нейронах головного мозга, в остальных клетках имеет место нормальный кариотип или моносомия 21 (греч. monos – один, единственный), то есть содержится одна такая хромосома вместо двух).
У 5% пациентов с синдромом Дауна выявляется третий вариант болезни, при котором имеет место иная хромосомная патология – транслокация (лат. trans – сквозь, через; locus – место), то есть сцепление хромосомы 21 либо ее части с другой, чаще 15-й хромосомой, реже – с 13-й, 14-й, 21-й или 22-й. Случаи с транслокационным синдромом Дауна протекают более мягко, с меньшим интеллектуальным дефицитом. Транслокация может касаться даже одного-двух генов, которые в результате оказываются не на своем месте и в окружении чуждых генов. Вероятно, в развитии патологии или каких-то ее особенностей имеет значение и то, в окружении каких генов оказывается транслоцированный участок 21-й хромосомы. Вариантов транслокации может быть достаточно много, как и соответствующих клинических синдромов, различить которые клинически пока что не представляется возможным. При транслокации риск рождения другого ребенка с синдромом Дауна возрастает в среднем в три раза.
Фенотипически (греч. phaino – являю; typos – отпечаток, форма, образец), т. е. по своим клиническим проявлениям, указанные три формы болезни существенно могут не отличаться одна от другой. Одно из серьезных отличий состоит в том, что транслокационная форма болезни не всегда приводит к бесплодию и в части случаев существует возможность передачи заболевания нисходящему поколению.
У 1/3 родителей с транслокационным синдромом Дауна выявляется транслокация хромосомы 21 у одного из родителей. При этом вероятность рождения больного ребенка не зависит от возраста матери так, как это свойственно классической форме болезни. Этот риск в значительной степени зависит не только от характера транслокации, но и от того, у матери или отца имеется транслокация (величина риска составляет соответственно 16% и 5%). Если же транслокация произошла на парную 21-ю хромосому, синдром Дауна развивается всегда, как по линии матери, так и по линии отца.
В недавних исследованиях показано, что утроение даже ограниченного числа генов в хромосоме 21 приводит к развитию синдрома Дауна. Некоторые продукты этих генов в настоящее время идентифицированы. Выяснилось, в частности, что утроение определенных генов, обеспечивающих синтез некоторых ферментов, приводит к увеличению их содержания в организме до 150% от нормы (каждый ген продуцирует по 50% такого фермента).
Поскольку развитие синдрома Дауна не связано с половыми хромосомами, у девочек и мальчиков он встречается одинаково часто и клинически значимых половых различий не определяется.
Заболевание встречается в среднем у одного из 700 новорожденных (без учета плодов, погибающих до рождения), но у матерей моложе 30 и старше 16 лет рождается 1 пациент на 1000 младенцев. В возрасте матерей старше 30 и моложе 16 лет риск рождения больного ребенка возрастает и составляет до 1 на 100 (по другим данным, до 1 на 40), у матерей 45 лет и старше – 1 на 30. У матерей в возрасте 20 лет риск рождения больного ребенка минимален и составляет 1:1500. Отцы, хотя о них обычно не упоминается, также вносят свой, по-видимому, сопоставимый с матерями вклад в рождение пациентов с наследственными заболеваниями: возраст является одинаково важным фактором мутагенеза независимо от половой принадлежности индивида.
Последствия хромосомной патологии в случае синдрома Дауна – это всегда трагедия для пациента, которую он не осознает, и его родителей (достаточно серьезны или даже более тяжелы они и при других хромосомных аберрациях). 95% пациентов с синдромом Дауна обнаруживают тяжелую и глубокую умственную отсталость (соответственно идиотию и имбецильность), и только у 5% пациентов обнаруживаются умеренная и легкая формы интеллектуального недоразвития с относительно неплохими перспективами социализации.
В официальных средствах массовой информации РФ, в том числе в популярных передачах по ТВ, преобладают сообщения, явно преуменьшающие серьезность синдрома Дауна и тем самым внушающие настоящим и будущим родителям пациентов утешительные иллюзии относительно интеллектуального потенциала и вообще здоровья пациентов. Действительность, увы, такие иллюзии опровергает. Помимо психического и личностного недоразвития у большинства пациентов имеется ряд серьезных физических пороков (описано до сотни разного рода дисгенезий, включая мальформации головного и спинного мозга, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, печени, желез внутренней секреции). Аномалии развития головного мозга представлены такими, как микроцефалия, макроцефалия (реже), порэнцефалия, агенезия различных областей мозга, шизэнцефалия и мн. др.
После 20 лет у пациентов с синдромом Дауна обнаруживаются универсальные признаки старения, а после 30 лет у большинства из них появляются симптомы болезни Альцгеймера. 95–97% пациентов в силу врожденного иммунодефицита, дисфункций различных внутренних органов и эндокринной системы погибает от инфекционных и иных привходящих заболеваний до 40-летнего возраста. Лишь немногие из них доживают до 50 лет и более. Тот факт, что некоторые пациенты становятся известными актерами, лыжниками, биатлонистами или призерами паралимпийских игр, увы, слабое утешение, особенно если учесть, что усилия, которые при этом прилагаются для воспитания и обучения пациентов, могли принести куда более значительные результаты, если бы прикладывались к здоровым детям.
В настоящее время возможна пренатальная диагностика синдрома Дауна. Во-первых, используется три биохимических теста: а) определение уровня хорионического гонадотропина; б) свободного эстриола и в) альфа—фетопротеина в сыворотке крови матери в первые 2–3 недели беременности. В 1–2% случаев возможна ошибка диагноза. Во-вторых, диагноз практически безошибочно может быть установлен посредством амниоцентеза и цитодиагностики – исследования хромосом в клетках зародыша, попавших в околоплодную жидкость.
Эффективного лечения синдрома Дауна не существует, основное внимание уделяется проведению реабилитационных мероприятий (обучение, воспитание, лечебная физкультура, физиопроцедуры и т. п.). В 2013 году появились сообщения о возможности блокировать активность третьей хромосомы 21 и тем самым предотвратить развитие заболевания. Профилактика синдрома Дауна (как и других хромосомных патологий) сводится к предупреждению рождения пациентов.
Используется и такой способ профилактики наследственной патологии: из тела зародыша изымается клетка для хромосомной диагностики. При обнаружении серьезного повреждения хромосом беременность прерывается. Как будет развиваться нормальный зародыш после такой травмы, неизвестно, не исключено, что это не пойдет ему на пользу. Теоретически существует также возможность блокировать оплодотворение сперматозоидом и/или яйцеклеткой с поврежденными хромосомами и генами, но этот проект представляется пока утопичным.
По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время до 1% плодов с хромосомными аберрациями погибает до рождения, в родах или вскоре после них. Выживает лишь малая их часть. Помимо упомянутых хромосомных аберраций типа транслокации, трисомии и моносомии это следующие повреждения хромосом:
1. делеция (лат. deletio – уничтожение) – утрата участка хромосомы. У Y-хромосомы в длинном плече могут отсутствовать большие участки хромосомы, но это не приводит обычно к развитию патологии, так как гены, определяющие пол, находятся в коротком плече хромосомы;
2. инверсия (лат. inversio – переворачивание, перестановка) – обратная последовательность генов на участке хромосомы. В большинстве случаев патологии как будто не развивается, но могут быть побочные структурные изменения с дефицитом или профицитом генетического материала в ходе продуцирования половых клеток, а это в некоторых случаях приводит к развитию патологии;
3. кольцевая хромосома – соединение концов хромосомы с образованием кольцевой структуры. Вся хромосома либо отдельные ее фрагменты при этом инактивируются;
4. редупликация (лат. reduplicatio – удвоение) – удвоение участка хромосомы. Если удвоение касается генетически значимых участков хромосомы, это приводит к развитию патологии;
5. полиплоидия (греч. polyploos – многопутный; здесь – многократный + eidos – вид) – кратное увеличение числа наборов хромосом. Чаще всего полиплоидия несовместима с жизнью;
6. анеуплоидия (а-, ан- – приставка отрицания; греч. eu – хорошо, вполне; ploos – кратный; eidos – вид) – изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному их набору. Вместо 46 хромосом их может быть 45, 43, 47, 48 и т. д.;
7. различные комбинации хромосомных повреждений, у новорожденных практически не встречающиеся, так как являются несовместимыми с жизнью.
Хромосомные патологии, исключая малые делеции и инверсии, могут быть выявлены в первые недели беременности, в таких случаях предпочтительным является своевременное прерывание беременности.
С 1950-х годов описано около 20 000 различных хромосомных аномалий, и это, по-видимому, не предел. По другим сведениями, уже к 1977 году было зарегистрировано 161 836 только хромосомных повреждений. В 50% случаев выкидышей и спонтанных абортов выявляются хромосомные аномалии, преобладающая часть зародышей погибает в первые дни и недели после оплодотворения. Выживает до и после родов ничтожное число пациентов. К настоящему времени известно всего 13 хромосомных заболеваний, при которых пациенты могут жить достаточно долго после рождения, при этом в сравнительно небольшой части случаев выявляется относительно мягкая соматическая патология и близкие к нормальным показателям психические отклонения (на самом деле таких заболеваний, по-видимому, значительно больше, но существующие классификации психиатрических и неврологических расстройств не способны их учесть, поэтому объединяют их под одним названием до известной степени условно).
Из хромосомных патологий, помимо синдрома Дауна, встречается еще несколько.
2) Синдром Эдвардса – трисомия аутосомы 18 (47, 18). Одна из немногих хромосомных патологий, лишь в небольшой части случаев совместимая с жизнью. Это редко встречающаяся патология, при которой выраженная умственная отсталость, уменьшенный рост сочетаются с рядом дисгенетических признаков (микростомия, короткие глазные щели, оттопыренные ушные раковины, короткая грудная клетка, нарушения строения мозгового черепа, врожденные пороки сердца и др.).
3) Синдром Патау – трисомия аутосомы 15. Также редко встречающаяся у новорожденных патология. Синдром Патау характеризуют выраженная умственная отсталость, низкий рост, различные дисгенетические признаки (дефекты глаз, носа, ушей, губ, мозгового черепа, кожи, полидактилия, долихоцефалия и др.). Большинство пациентов погибает до родов или в первые годы жизни после родов.
4) Синдром Клайнфельтера – трисомия с удвоением хромосомы X (47, XXY). Число хромосом X может быть увеличенным и более: XXXY, XXXXY. Заболевание встречается у 1,5 из 1000 мальчиков, клинически оно проявляется с наступлением пубертатного возраста. У пациентов наблюдаются недоразвитие яичек (гипогонадизм), вторичных половых признаков, бесплодие, вызванное азооспермией (отсутствием жизнеспособных сперматозоидов), олигоспермией (дефицитом сперматозоидов). Характерны длинные конечности и высокий рост, астенический тип телосложения или евнухоидный внешний вид (гинекомастия, ожирение и пропорции тела по женскому типу), нарушения речевого развития, легкая умственная отсталость (особенно заметная у пациентов, родители которых отличаются развитым интеллектом), реже – имбецильность, в отдельных случаях показатели интеллекта находятся в границах нижней трети нормы. Нередко развиваются аутизм или подобное аутизму расстройство, апатия, аспонтанность. У взрослых пациентов велик риск развития психозов.
5) Синдром Шерешевского—Тернера – синдром моносомии Х (45, Х) (Шерешевский, 1925; Terner, 1938). Реже наблюдаются формы болезни, вызванные перестройкой хромосомы Х. Заболевание встречается примерно у одной из 2000–3000 новорожденных девочек. По определенной форме ног и рук диагноз может быть установлен уже в раннем детстве. Основные признаки болезни: 1) лимфатические отеки кожи; 2) низкий рост (менее 135 см); 3) отсутствие яичников и бесплодие; 4) отсутствие вторичных половых признаков; 5) широкие крыловидные складки, идущие от затылка в сторону наружных отделов лопаток; 6) короткая шея; 7) пигментные пятна на коже; 8) другие дисгенетические признаки. Легкое интеллектуальное недоразвитие объясняется относительно низкими вербальными способностями. У пациенток, получивших Х-хромосому от матери, выявляется также снижение визуально-пространственной функции. Предполагается, что Х-хромосома, полученная от отца, «дает позитивный результат», особенно у мальчиков. Считается ошибочным представление, согласно которому мальчики чаще получают Х-хромосому от матери, чем от отца.
6) Синдром удвоения Y-хромосомы (47, YY). Встречается у мужчин высокого роста с относительно нормальным мужским фенотипом. Проявляется у 1 из 1000 мужчин. Патология впервые выявлена в 1960 году у рецидивных преступников высокого роста (выше 186 см), склонных к агрессии и насилию, но, как стало известно позднее, эта хромосомная патология изредка встречается и у лиц среднего роста. Ранее предполагалось, что «врожденным преступникам» от рождения свойственна утрата способности усваивать нормы социального поведения, но гипотеза о ведущей роли наследственности в генезисе криминального поведения, как утверждал итальянский криминолог Ломброзо, подтверждения не получила. Многое говорит о том, что значительная часть мальчиков с XYY вполне адекватна в плане социализации (нормы социализации оцениваются не абстрактно, а с учетом реальных культуральных стандартов, по мере усложнения последних вероятность оценки состояния пациента как патологического возрастает) и, вероятно, многим из них, если основываться на их достаточно адаптивном поведении, даже при высоких требованиях психиатрический диагноз не угрожает. В интеллектуальном плане у части пациентов выявляется легкая дебильность, у другой части – задержка психического развития, в ряде случаев умственное развитие не выходит за пределы нормы, хотя лиц с выдающимися способностями среди них, по-видимому, не встречается.
У пациентов с синдромом XYY описаны, кроме того, признаки шизоидии (аутизма), синдром гиперактивности, аффективная патология в виде эмоциональной лабильности, аффективной возбудимости и импульсивности поведения. В то же время многие пациенты зависимы, внушаемы, склонны подражать делинквентному и асоциальному поведению окружающих. Нравственное развитие в значительной части случаев не выходит за границы способности руководствоваться в своем поведении непосредственными поощрениями и наказаниями. У многих пациентов отмечаются дисгенетические признаки: евнухоидное телосложение, неправильное строение зубов, увеличение размеров нижней челюсти, анормальный прикус, нарушения структуры коленных и локтевых суставов, радиоульнарный синостоз, несращение дужек позвонков и др. Иногда выявляется гиперсекреция андрогенов и лютеинизирующего гормона. Половая функция как будто не нарушена, но существует риск развития сексуальных девиаций.
7) Синдром трисомии хромосомы Х (47, ХХХ) (Джекобс, 1959). Встречается у 0,59% умственно отсталых лиц женского пола. Каких-либо серьезных отклонений в развитии у значительной части таких лиц не наблюдается. Тем не менее у 75% пациентов выявляется легкая и умеренная умственная отсталость, у многих из них обнаруживаются также задержка физического развития (реже бывает высокий рост), дисгенетические стигмы, такие как эпикант, высокое твердое небо, клинодактилия мизинцев. Некоторые пациенты бесплодны из-за недоразвития яичников. Характерно, что часто у пациентов возникают психозы с шизофреноподобной симптоматикой. Нередко наблюдается полисомия Х (ХХХХ, ХХХХХ), при этом по мере возрастания числа хромосом Х увеличиваются степень психического недоразвития и частота других психических расстройств.
8) Синдром Вильямса (синдром лица эльфа, идиопатическая инфантильная гиперкальциемия) вызван микроделецией в длинном плече хромосомы 7 (7 q11). Характерны умственная отсталость (от имбецильности до пограничной умственной отсталости), множество аномалий физического развития (опущенные плечи, впалая грудь, Х-образные ноги, врожденные пороки сердца, стеноз аорты и других крупных сосудов, уменьшенные размеры и масса тела и др.). Выявляется мышечная гипотония, другие неврологические симптомы. Типичным является лицо пациентов: полные отвислые щеки, плоская переносица, закругленная форма носа, большой рот с полными губами (особенно нижней), сходящееся косоглазие, эпикант, низко посаженные уши, выступающий затылок. Верхние и нижние веки отечны, глаза голубые с искрящейся радужкой, синеватого цвета склеры.
У пациентов с надклапанным стенозом аорты описан особый вариант расстройства – собственно синдром Вильямса, наследуемый по доминантному типу. Установлено, что делеция при этом может касаться всего одного гена. У индивидов с типичным синдромом Вильямса делеция затрагивает один небольшой и несколько примыкающих к нему участков хромосомы 7. При этом теряется несколько генов. В частности, один из них (ген Lim-kinas) экспрессируется в центральной нервной системе, дефицит соответствующего фермента и лежит в основе развития типичного синдрома Вильямса. Установлено, что упомянутый ген принимает участие в формировании визуально-пространственной функции у человека. Считается, что синдром Вильямса в большинстве случаев возникает в результате новой мутации (у кого-то из родителей пациента).
9) Синдром Прадера—Вилли вызван микроделецией в хромосоме 15, это считается «очень важной», но не единственной причиной развития болезни. Делеция обнаруживается или в отцовской хромосоме 15, или в обеих материнских хромосомах 15. В последнем случае микроделеция при цитодиагностике по неизвестным причинам не обнаруживается. Типичной для болезни является триада признаков: 1) умственная отсталость разной степени; 2) эмоциональные нарушения: аспонтанность со вспышками агрессии и 3) церебральное ожирение. Кроме того, очень часто выявляются гипогенитализм, анорексия, сменяющаяся позднее булимией; маленькие руки и ноги, мышечная гипотония, особенно заметная в раннем детстве.
Из аномалий развития отмечаются долихоцефалия, деформированные и низко расположенные ушные раковины, круглое лицо и высокий лоб, мягкий ушной хрящ, миндалевидные глазные щели с их скошенностью по направлению вверх или вертикально, эпикант, гипертелоризм, страбизм, высокое небо, подковообразная форма рта с короткой верхней губой и др. У мальчиков наблюдается крипторхизм, у девочек – недоразвитие больших и малых половых губ. В пубертатном возрасте нередко развивается сахарный диабет. В патогенезе заболевания большое значение придают недоразвитию гипоталамуса.
10) Синдром Ангельмана также связан с делецией в хромосоме 15 (q 11–13), но на этот раз, в сравнении с синдромом Прадера-Вилли, обнаруживается обратная картина: делеция в одной материнской хромосоме 15 либо дисомия-15 или делеция в обеих отцовских хромосомах 15. У пациентов отмечаются весьма серьезные расстройства развития, включая выраженную умственную отсталость и нарушения моторного развития. Обнаруживаются, кроме того, своеобразная, «прыгающая» походка, гиперактивность, приступы насильственного смеха.
11) Синдром CATCH 22 (синдром Ди Джорджа) относится к доминантным наследственным заболеваниям и вызван делецией в длинном плече хромосомы 22 (22q11). Установлено, что у разных пациентов делеция в хромосоме 22 может затрагивать разные гены, отчего расстройство называют «смежным генным синдромом», а вариации его клинических проявлений связывают с различием в том, какие гены оказались утраченными (такая «смежность» вовсе не является прерогативой данной патологии).
В названии CATCH указаны основные проявления расстройства:
— сердечные аномалии: врожденный порок сердца, прежде всего незаращение межжелудочковой и межпредсердной перегородок (cardiac anomaly);
— «неправильное» лицо: вытянутое лицо с длинным прямым носом (anomalous face);
— аномалия тимуса с дефектом функций Т-лимфоцитов, иммунодефицитом и склонностью к инфекционным заболеваниям, особенно в первые годы жизни (thymus hypoplasia, собственно синдром Ди Джорджа);
— волчья пасть (cleft palate);
— снижение функции паращитовидных желез с гипокальциемией (hypocalciemia).
Как правило, выявляются когнитивные проблемы: малая одаренность, умственная отсталость (умеренная или выраженная). Пациентам свойственно также снижение концентрации внимания, часто – аутизм или похожие на аутизм нарушения. У взрослых пациентов повышен риск развития шизофрении и монополярной депрессии.
12) Синдром ХХ у мужчин. Встречается с частотой 1 на 20 000 мужчин. Вызван транслокацией Y-специфического материала на Х-хромосому. По клиническим проявлениям напоминает синдром Клайнфельтера, отличие состоит в основном в нормальном росте и адекватных пропорциях телосложения.
13) Синдром ломкой Х-хромосомы (Fragile X syndrome, FraХ). При изучении хромосом в клетках, помещенных в специальную питательную среду, обнаруживаются как бы разрывы хромосом. Такие хромосомы называют ломкими. Обнаружено большое число таких ломких мест в разных хромосомах, но для клиники особенно большое значение, начиная с 1980 года, придают синдрому ломкой Х-хромосомы (Хq27.3) – именно с ней связывают развитие более чем 50 наследственных расстройств, включая ранний детский аутизм и 30% случаев умственной отсталости у мальчиков. Хрупкий участок Х-хромосомы впервые обнаружил Labs (1969).
При этом установлена экспансия тринуклеотидов в длинном плече Х-хромосомы – многократные повторы кодонов, которые сами по себе бессмысленны, так как лишены генетической информации. Однако при полной мутации, когда число повторов превышает 250 раз, гены, находящиеся рядом с цепочкой сверхнормативных нуклеотидов, блокируются или происходит их метилирование. Число генов, которые могут стать дисфункциональными в связи с экспансией тринуклеотидов в длинном плече Х-хромосомы, по-видимому, достаточно велико, поэтому речь идет, скорее всего, о большой группе разных патологий, имеющих некоторые общие признаки (намного больше инактивированных генов может быть, гипотетически, в ломких аутосомах, но конкретных сведений об этом в психиатрии как будто нет).
Полная мутация в Х-хромосоме возникает только у женщин, и происходит это в процессе гаметогенеза, поэтому почти всегда страдают мальчики, получившие единственную Х-хромосому от матери. У девочек, получивших вторую Х-хромосому от отца, также могут быть нарушения развития, но они менее выражены, а тяжелые патологии встречаются много реже, чем у мальчиков. В отдельных случаях девочки могут получить обе ломкие хромосомы от матери, в этом случае частота и тяжесть патологии будет одинаковой с мальчиками.
У мужчин дело ограничивается обычно премутацией (число повторов кодонов колеблется от 50 до 230), при этом у детей, получивших ломкую Х-хромосому от отца, патологии, как правило, не развивается. Однако у девочек, получивших ломкую Х-хромосому от отца, может возникать полная мутация, от которой серьезно пострадают ее сыновья и в меньшей степени дочери.
Клиническую триаду синдрома ломкой Х-хромосомы образуют:
1) умеренная до степени тяжелой умственная отсталость. Лишь 30% лиц мужского пола имеют интеллект, стремящийся к нижней границе нормы, а среди женщин – носительниц такой хромосомной патологии примерно у 30% обнаруживаются признаки умственного недоразвития;
2) характерные особенности строения лица и мозгового черепа: выдающийся вперед высокий лоб, прогнатизм и удлиненные уши;
3) мальчики имеют увеличенные в размерах тестикулы (макроорхидизм).
Наблюдаются, кроме того, эпилептические припадки, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, у более чем половины мальчиков аутизм и подобные аутизму расстройства, различные нарушения развития речи, персеверации, эхолалия, другие отклонения.
Женщины, унаследовавшие ломкую Х-хромосому с полной мутацией от своих матерей, могут быть склонны к развитию атипической депрессии, а также шизофреноподобного заболевания.